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1、1,非口服给药的吸收,药剂教研室,2,Main contents,第一节 注射给药第二节 皮肤给药第三节黏膜给药的药物吸收1.口腔粘膜给药2.鼻粘膜给药3.肺部给药4.直肠与阴道给药第四节 眼部给药,3,第一节 注射给药,注射剂除有时注入关节腔内或神经丛产生局部作用外，通常多用于发挥全身作用，是重要的临床应用剂型。一般注射给药吸收速度快，生物利用度高。可避开胃肠道的影响。一些口服不吸收或在胃肠道降解的药物，常以注射方式给药一些不能口服的患者，如昏迷或者不能吞咽的患者，也常采用注射给药。,4,一、注射给药的途径与药物吸收,药物以注射的形式几乎可以对任意器官给药,但最常见的注射给药途径有:静脉注射
2、、动脉注射、皮内注射、皮下注射、肌肉注射、关节腔内注射和脊髓腔注射等1.静脉注射静脉注射其生物利用度可看作为100%，实际上在注射结束的同时，血药浓度已达最高,但是存在“肺首过效应”,5,是将药物注射到骨骼肌中。肌内注射存在吸收过程，药物先经注射部位的结缔组织扩散，再经毛细血管吸收进入血液循环，所以药物的起效比静脉注射稍慢。,2.肌内注射,6,3.皮下与皮内注射（1）皮下注射 将药物注射到疏松的皮下组织中。由于皮下组织血管少，血流速度低，药物吸收较肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延长药物作用时间时可采用皮下注射。（2）皮内注射 将药物注入真皮下。吸收差，只适用于诊断与过敏试验。4.动脉内给药 将药
3、物直接注入动脉血管内，不存在吸收过程和肺首过效应。可使药物靶向特殊组织或器官。较少使用。,7,5.腹腔注射 药物经门静脉进入肝脏，可能影响药物的生物利用度。6.鞘内注射 将药物直接注射到椎管内，可克服血脑屏障，使药物向脑内分布。由此可知，药物以静脉注射于血管中吸收最快，从肌肉注射部位的吸收次之，而以血管少的皮下注射部位的吸收最慢。,8,二、影响药物吸收的因素,血管外注射的药物吸收受药物的理化性质、制剂处方组成及机体的生理因素影响。,9,1.生理因素,(1)注射部位的血流状态是主要影响因素。注射部位血流状态影响药物的吸收速度，如血流量三角肌大腿外侧肌臀大肌，吸收速度也是三角肌大腿外侧肌臀大肌。淋
4、巴流速则影响水溶性大分子药物或油性注射液的吸收。局部热敷、运动等可使血流加快，能促进药物的吸收。,10,(2).注射给药的首过效应在注射部位或其附近，能受非特异性水解酶等影响而分解的药物，即产生首过效应的药物，即使不通过肝脏，其吸收速度以及吸收以后组织内的药物分布，亦可受到严重的影响。如海他西林(Hetacillin)肌注后30min内，只存有少量原形药物，大部分变成了氨苄青霉素，其血药浓度高峰比直接注射氨苄青霉素延迟12h出现。,11,二、影响药物吸收的因素,2.理化性质影响无论肌注或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循环。注射的药物一旦分布到结缔组织后，即向循环系统运行。,12
5、,采用何种途径吸收，取决于药物理化性质如分子量。分子量小的药物既能进入毛细管，也能进入毛细淋巴管，由于血流量大大超过淋巴流量，药物几乎全部由血管转运。分子量大的药物难以通过毛细血管的内皮细胞和毛细血管壁上的微孔，主要通过淋巴吸收。但对于混悬型注射剂，药物的溶解速度受油水分配系数和解离度影响。体液中含有蛋白质等大分子，它们可能与药物结合，使扩散通过生物膜的游离药物浓度降低。,13,3.剂型因素溶液型注射剂：有些难溶性药物，加入乙醇、丙二醇、甘油等非水溶剂。一些药物的pH常被调节而偏离生理条件渗透压也会影响血管外注射溶剂影响 油为溶媒、高分子附加剂混悬型注射剂乳剂型注射剂微粒型注射剂,14,第二节
6、 皮肤给药的药物吸收,特点：皮肤外用制剂如软膏剂、硬膏剂等主要用于皮肤表面，起保护皮肤与局部治疗作用。经皮吸收作为全身给药途径也有很多研究一、皮肤的结构与药物的转运皮肤是人体最大、最重要的器官之一。成人皮肤总面积为1.82.0 m2，占体重的14%16%。皮肤主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下组织（subcutaneous tissue）组成，还有附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮肤表面有一层脂质称表面类脂（skin surface lipids），主要来源于皮脂腺的分泌和皮肤脱落的表皮细胞。除此外皮肤表面还有成纤维细胞分泌的糖蛋白及微生物。,15,皮肤的基本结构,16
7、,1表皮,角质层和活性表皮层合称表皮，角质层与体外环境直接接触，厚度依身体不同部位而异，是药物渗透的主要屏障。角质层中的亲脂区几乎全部由饱和脂质组成，水和多数化合物难以透过。活性表皮处于角质层和真皮之间，由活细胞组成，细胞膜具脂质双分子层结构，细胞内主要是水性蛋白质溶液，某些情况下，这种水性环境可能成为脂溶性药物的渗透屏障动脉、静脉、淋巴管分支分布于从真皮-皮下组织的接合处至表皮与真皮间基底膜之间.,17,2真皮真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附属器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰富的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。此外，真皮内尚含有大量电解质和水分，并有丰富
8、神经末梢。,18,3皮肤附属器 皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透皮吸收次要途径。但一些离子型药物和水溶性药物，难于通过富含类脂的角质层，皮肤附属器是该类型药物通过皮肤的主要通道。4皮下组织皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为六种脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。,19,2.药物在皮肤内的转运,药物应用到皮肤上后，首先从制剂中释放到皮肤表面，溶解的药物分配进入角质层，扩散通过角质层到达活性表皮的界面，再分配进入水性的活性表皮，继续扩散到达真皮，被毛细血管吸收进入血液循环。,20,2.药物在皮肤内的转运,药物经皮吸收的机制主要是通过皮肤表面
9、的药物浓度与皮肤深层的药物浓度之差为动力,以扩散方式进行转运药物渗透通过皮肤吸收进入体循环的途径有两条,21,药物通过皮肤吸收途径,22,表皮途径即透过角质层和表皮进入真皮被毛细血管吸收进入体循环，这是药物经皮吸收的主要途径。在这条途径中，药物有两种途径扩散通过角质层(1)穿过角质层细胞到达活性表皮(2)也可以通过角质层细胞间到达活性表皮。由于角质层细胞扩散阻力大，所以，药物分子主要由细胞间扩散通过角质层。,23,药物通过皮肤的另一条途径是通过皮肤附属器吸收，即通过毛囊、皮脂腺和汗腺。药物通过皮肤附属器的穿透速度要比表皮途径快，但皮肤附属器在皮肤表面所占的面积只有 0.1%左右，因此，通过皮肤
10、附属器不是药物经皮吸收的主要途径。,24,影响药物经皮吸收的因素,1.生理因素的影响,不同性别、不同年龄、不同部位的皮肤透皮吸收性能不同，正常皮肤与病变皮肤亦有较大差异。药物的经皮吸收存在着个体差异，不同个体相同解剖部位的皮肤渗透性可能相差很大。,25,人种之间皮肤渗透性的差异可能存在。白人皮肤对刺激物的反应较黑人强，在白人和黑人的前臂皮肤上使用组胺，白人的皮肤较快地出现荨麻疹反应，这可解释为白人皮肤渗透性大；同样，14C 氟轻松在黑人皮肤中的渗透性小于在白人皮肤中的渗透性。婴儿没有发达的角质层，皮肤的渗透性比较大。,26,皮肤水化能改变皮肤渗透性。水化的角质层密度降低，渗透性变大。,角质层中
11、角蛋白与水有一定结合能力，角质层吸收水分后使皮肤水化，引起角质层细胞膨胀，使结构变得疏松，皮肤渗透性变大。,27,此外皮肤表面寄生许多微生物，对药物有降解作用。皮肤对药物有代谢作用，药物在酶的作用下发生氧化、水解、结合和还原等。药物在经皮吸收过程中可能会在皮肤内产生积蓄,28,环境相对湿度亦可能影响角质层含水量。在非常低的相对湿度下，皮肤变得干燥、无弹性，当环境相对湿度高时皮肤变软。皮肤的屏障作用在皮肤病变时发生破坏溃疡、破损或烧伤等创面上的渗透性可能增加数倍至数十倍,29,2.剂型因素,(1)药物理化性质的影响1分子量的影响 低分子量的小分子药物容易透皮吸收，即小分子渗透比大分子快，相对分子
12、质量在600以上时不渗入，故以皮肤吸收适于分子量小的物质。2熔点的影响 由于药物经皮的给药动力学过程主要是被动扩散过程，低熔点的药物浓度高，因此，低熔点的药物容易透过皮肤。,30,3药物分子形式的影响分子型的药物较易透皮吸收，离子型的药物不易透皮吸收。4油/水分配系数的影响用于透皮吸收的药物在水中及在油中的溶解度最好比较接近。一般来说，透皮系数开始随油/水分配系数的增大而增大，但油/水分配系数大到一定程度时，透皮系数反而下降。,31,5药物浓度的影响皮肤吸收药物的量，一般受药物在赋形剂中浓度变化的影响，浓度越高，单位体积药物分子密度越大，相对渗透压越大，吸收通透越好。,32,(2)给药系统的性
13、质,剂型能很大程度上影响药物释放性能，药物从给药系统中越容易释放，越有利于药物吸收。一般凝胶剂、乳剂型软膏中药物释放较快,骨架型经皮贴片中药物释放较慢。利用脂质体作为经皮给药制剂的载体可能起到某些特殊效果各种透皮制剂系统都设计有一定释药速率。,33,两种丁丙诺啡透皮给药系统所产生的血药浓度曲线图 贮库为水凝胶介质；贮库为含醇凝胶介质,34,3.吸收促进剂的影响,由于大部分药物透皮速率不能满足治疗要求，因此，许多经皮给药系统使用了吸收促进剂。吸收促进剂种类繁多，促吸收能力各有不同，因此，处方中选用何种吸收促进剂以及吸收促进剂的量是影响经皮给药系统中药物透皮速率的主要因素。褪黑激素贴片研究过程中发
14、现，以Eudragit E100为粘附聚合物材料时，使用不同种类的透皮吸收促进剂的贴片，其体外释药速率相差不大，但对皮肤的渗透性不同。,35,4.离子导入法,离子导入法是通过在皮肤上应用适当的直流电而增加药物分子透过皮肤进入机体的过程。药物分子在水溶液中其大分子往往呈胶体微粒状态，或因分子结构中所带基团或电负性不同而带电荷。在电场作用下，带电荷的药物微粒就向异性化方向移动。经皮离子导入就是利用这个原理使药物离子或微粒进入体内。离子导入既可以发挥局部治疗作用，也可以发挥全身治疗作用。既可以用于小分子离子型药物，也可以用于大分子药物，如胰岛素、血压加压素等。,36,特点,离子导入途径：皮肤附属器(
15、毛囊、汗腺、皮脂腺)离子导入促进非离子型药物的吸收：电场增加了水对皮肤的渗透性，增强了皮肤水化程度影响因素：药物解离性质、药物浓度、介质pH值；电流强度、通电时间、脉冲电流、离子电极。,37,离子导入示意图,38,超声导入法即超声波法,是用超声波促进药物经皮穿透(或吸收)的方法。超声促进药物吸收的作用机制主要有两方面：（1）超声波可能改变皮肤角质层的结构；（2）将皮肤附属器作为药物的传递透过通道。,5.超声导入技术的应用,39,第三节 黏膜给药的药物吸收一、口腔粘膜给药,口腔黏膜给药是指药物经口腔黏膜吸收后直接进入循环系统的给药方法可发挥局部或全身治疗作用自1847年发现硝酸甘油可经口腔粘膜吸
16、收进入人体血液循环系统，激发了人们开发研究口腔用制剂的热情。,40,（一）口腔黏膜的结构与生理及给药特征人口腔黏膜主要可分为四层结构：上皮层、基底层、固有层和黏膜层。口腔黏膜表面有一种胶状的黏液，覆盖于整个口腔内，与黏膜细胞表面相连。流经口腔黏膜的血液经舌静脉、面静脉和后腭静脉进入颈内静脉，可绕过肝脏首过作用。同时可避开胃肠道的降解作用另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pH和渗透压也会影响药物吸收口腔黏膜有诸多渗透屏障，主要分为上皮屏障和酶降屏障。,41,(二)影响口腔黏膜吸收的因素（一）生理因素角质化上皮构成口腔保护屏障，外来物质很难透过。颊粘膜和舌下粘膜的上皮均未角质化，有利
17、于药物全身吸收。其它可能作为口腔给药的粘膜为齿龈和硬腭粘膜，上皮为角质化组织。,42,药物渗透性能顺序为舌下粘膜颊粘膜牙龈、硬腭粘膜。另外，唾液的冲洗作用可能影响药物吸收，口腔中酶、pH和渗透压也会影响药物吸收。口腔粘膜作为全身用药途径主要指颊粘膜吸收和舌下粘膜吸收。一般认为口腔粘膜渗透性能界于皮肤和小肠粘膜之间。,43,口腔黏膜吸收以被动扩散为主,低分子量的水溶性药物主要通过细胞间通道穿过口腔黏膜;由于口腔黏膜细胞间存在类脂质成分,一些脂溶性药物也能经过细胞间通过黏膜吸收.低分子量的脂溶性药物可经过细胞内通道被动扩散通过黏膜,但药物必须透过上皮细胞的多层结构才能到达毛细血管.,44,（二）剂
18、型因素舌下给药吸收,舌下粘膜渗透能力强，药物吸收迅速，给药方便，许多口服首过作用强或在胃肠道中易降解的药物，如甾体激素、硝酸甘油、二硝酸异山梨酯舌下给药生物利用度显著提高。易受唾液冲洗作用影响，保留时间短是舌下给药的主要缺点。因而舌下片剂要求药物溶出速度快，剂量小，作用强。,45,颊粘膜给药吸收,颊黏膜表面积较大，但药物渗透能力比舌下黏膜差，一般药物吸收和生物利用度不如舌下粘膜。药物通过口腔黏膜吸收大多属于被动扩散大多数弱酸和弱碱类药物的口腔粘膜吸收与其分配系数成正比，遵循pH-分配假说。,46,吸收促进剂,由于颊黏膜渗透性能相对较差，制剂处方中常加入吸收促进剂。口腔黏膜吸收促进剂与透皮吸收促
19、进剂以及其它一些粘膜吸收促进剂相似，最常应用的吸收促进剂有：金属离子螯合剂、脂肪酸、胆酸盐、表面活性剂、羧链孢酸、羧酸等。,47,三、口腔黏膜给药的研究方法,体外法：采用动物如狗、猪、家兔、恒河猴等动物的口腔黏膜进行。其中猪的较为常用体内法口腔灌流给药装置在体扩散池,48,二、鼻腔给药,鼻黏膜给药（intranasal administration）系指将药物制成供鼻腔内使用，产生局部作用或经鼻粘膜吸收发挥全身作用的制剂。近年来，在药物制剂领域内，人们致力于通过鼻黏膜给药而使药物发挥全身治疗作用。,49,鼻用制剂,在人们以往的印象中，似乎鼻腔给药只能用来治疗鼻炎等局部疾病，而实际上鼻腔作为全身
20、治疗的给药途径，在祖国医学中已具有悠久历史，汉代伤寒杂病论即开鼻药治疗急症之先河，其治卒死系以韭捣汁，灌鼻中，开窍回苏，本草纲目中用巴豆油纸拈，燃烟熏鼻，治疗中风痰厥、气厥、中毒等病症。,50,鼻粘膜给药的特点,鼻粘膜给药制剂具有以下的优点：1.渗透性高：鼻上皮细胞下有丰富的毛细血管和丰富的毛细淋巴网。鼻腔黏膜上并有众多的细微绒毛，可以大大增加药物的有效面积，因此药物吸收迅速，渗透性高，有利于全身吸收。,51,2可避免肝首过效应：药物经鼻腔毛细血管进入体循环，不经门静脉进入肝脏，可避免肝首过效应。胃肠道中容易破坏的药物，极性大而胃肠道难于吸收的药物，鼻粘膜都能很好的吸收，分子量大的多肽类、蛋白
21、类药物，也能在吸收促进剂的存在下较好地吸收；3.吸收程度和速度有时可与静脉注射相当4用药方便，易于被患者接受，便于自己用药。故该给药系统引起人们的极大关注。,52,一、鼻腔结构特点,人鼻腔粘膜表面积为150cm2，在呼吸区内粘膜表层上皮细胞皆有许多微纤毛，与小肠绒毛相似，可增加药物吸收的有效面积，鼻粘膜上皮下层有丰富的毛细血管及淋巴毛细管，能使药物迅速吸收进入循环。鼻粘膜被认为是防止抗原侵袭的第一道防线，因此鼻腔给药对通过呼吸道感染的疾病发挥着优势。,53,成人鼻腔分泌物的正常pH值为5.56.5，含有多种酶类，但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。鼻粘膜极薄，粘膜内毛细血管丰富
22、，药物吸收后直接进入大循环，可避免肝脏的首过作用及药物在胃肠道中的降解。有些药物如孕酮经鼻粘膜给药生物利用度与静脉给药相当。,54,鼻腔给药的药物不经胃肠道而直达作用部位，很少量的药物即可达较高的血药浓度。一般仅需口服药物剂量的1/10或1/15左右。因而使药物的毒副作用下降。如当支气管痉挛时吸入沙丁胺醇能直接迅速解除呼吸困难，口服一般为24mg而吸入仅需100g。,55,缺点,药物在鼻腔粘膜内的滞留时间短。鼻腔纤毛具有较快的清除功能，可大大缩短药物在鼻粘膜的滞留时间。如何增加药物在鼻腔粘膜内的滞留时间是鼻腔制剂研究的关键。研究发现，使用具有生物粘附性的亲水凝胶或微球制剂可以有效增加药物的滞留
23、时间。,56,另外，感冒、过敏性及慢性鼻炎改变药物在鼻腔清除速度，用等剂量药物鼻腔喷雾，生物活性高于滴鼻，原因是喷雾药物分布在整个鼻腔，滴鼻多数停留在非纤毛区，这都是鼻腔给药应该考虑的问题。,57,影响鼻粘膜吸收的因素（一）生理因素,（1）吸收途径 鼻黏膜吸收存在经细胞的脂质通道和细胞间的水性孔道两种吸收途径。其中以脂质途径为主，脂溶性药物易吸收，生物利用度一般可接近静脉注射。但是许多亲水性药物或离子型药物从鼻黏膜吸收也比其他部位黏膜好，表明鼻黏膜上水性孔道分布比较丰富,58,（2）鼻腔pH 成人鼻腔分泌物的正常pH值为5.56.5，但黏液少，缓冲能力差。（3）鼻腔血液循环 鼻黏膜极薄，黏膜内
24、毛细血管丰富，药物吸收后直接进入体循环，可避免肝脏的首过效应及药物在胃肠道中的降解（4）鼻腔分泌物鼻腔分泌物含有多种酶类，活性最高的为氨基肽酶。但与消化道比较，鼻腔中药物代谢酶种类较少，活性较低。（5）鼻腔纤毛具有较快的清除功能，可大大缩短药物在鼻粘膜的滞留时间。,59,影响鼻粘膜吸收的因素（二）剂型因素,1药物的脂溶性与解离度 药物从鼻粘的吸收符合一级速度过程，且属被动扩散转运机制，遵循pH分配假说。亲脂性药物吸收较好，未解离药物易透过鼻粘膜，而离子型药物则不易透过。,60,2药物的分子量和粒子大小,水溶性药物能通过微孔途径而吸收，分子量大于1000，吸收明显降低，应用吸收促进剂后，分子量6
25、000的药物也能获得较好吸收。不溶性药物粒子的大小影响其在鼻腔的分布位置，从而影响吸收。粒径大于50m的粒子一进入鼻腔即沉积，不能达到鼻粘膜的主要吸收部位；小于2m的粒子则有可能被气流带入肺中；粒径在220m的粒子能到达吸收主要部位，吸收较好。,61,3吸收促进剂 吸收促进剂能增加药物在鼻粘膜的吸收大多数多肽蛋白质类药物鼻黏膜吸收生物利用度较差，可通过一些吸收促进剂来增加其对鼻黏膜的穿透作用。另一重要影响因素是药物在鼻粘膜的滞留时间。,62,三、肺部给药,局部作用和全身作用剂型有气雾剂、雾化剂和粉末吸入剂,63,近年来，随着对肺功能以及哮喘、肺气肿、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化等疾病的深入了解，
26、人们已认识到肺吸入给药是治疗上述疾病较为简单有效的给药途径。目前，肺部吸入给药系统已越来越多的应用于蛋白质和多肽类药物的全身或局部给药。,64,呼吸器官由口、鼻、咽喉、气管、支气管、肺组成,呼吸器官的生理特征,65,吸入气雾剂通过肺部吸收，吸收速度是很快的，不亚于静脉注射。如异丙肾上腺素气雾剂每次喷射一个剂量，吸入后1-2分钟即起平喘作用。肺部吸收迅速的原因是由于1肺部具有巨大的可供吸收的表面积肺泡是人体进行气血交换的场所。人的肺泡总量有3-4亿个，肺泡总面积达100m2。,66,肺泡由单层扁平上皮细胞构成，厚度仅0.10.5m,细胞间隙存在致密的毛细血管。,67,2具有十分丰富的毛细血管和肺
27、泡接触的毛细血管总面积达100m2，肺泡表面到毛细血管的距离1m。3血液通过肺循环的量很大自心脏输出的血液几乎全部通过肺。,4.能避免肝脏的首过效应，酶活性较低，尤其适用于蛋白质和多肽药物的给药,68,生理因素药物的理化性质制剂因素,影响肺部药物吸收的因素,69,1.药物粒子在气道中的沉积 肺部给药的药物首先要在肺部沉积，然后溶出发挥局部治疗作用或吸收进入体循环。吸入粒子在气道中的沉淀主要受三方面因素的影响：气溶胶剂的特性、肺通气参数和呼吸道生理构造。沉积效率是上述影响因素的函数.药物粒子在气道内的沉积过程,机理(1)惯性碰撞(2)沉降(3)扩散,70,粒子沉降效率受呼吸道局部几何形状、粒子特
28、性参数及气流特征的影响.当某一特定患者使用某一特定吸入剂时,肺部形态及药物的性质均已决定,只有呼吸参数可调节.呼吸的气流 粒子的沉积率与呼吸量成正比与频率成反比。,71,2微粒大小微粒大小是主要影响因素。粒子（或雾滴）太大容易沉积在呼吸道粘膜上，吸收少而慢；太小则随呼气排出，在肺部的沉积率很低。,72,10m，沉积在上呼吸道中并很快被清除 210m，支气管与细支气管 其中：8m，50喉部；35m，下呼吸道 23m，肺泡 0.5m，易通过呼吸排出 一般，吸入气雾剂的微粒大小在0.57.0m最适宜吸入的药物应能溶解在黏液中,73,3生理因素,呼吸道气官壁上的纤毛运动可使停留在该部位的异物在几小时内
29、被排出。呼吸道越往下，纤毛运动越弱。药物到达肺深部的比例越高，被纤毛运动清除的量越小。不同治疗目的的药物，要求达到不同部位。如：支气管扩张剂（沙丁胺醇，茶碱）和治疗哮喘药（色苷酸钠、皮质激素），要求达到下呼吸道；抗生素类药物（青霉素等）和抗病毒药物，要求停留在呼吸道感染处，如肺泡需要发挥全身治疗作用的药物，如胰岛素，药物应该到达肺泡，并在吸收局部停留足够长的时间，使药物能够吸收入血，产生治疗作用。,74,呼吸道的直径对药物粒子到达的部位有影响随着支气管分支增加和气道方向改变，药物粒子向肺深部运动中，易因碰撞等原因而被截留装置也有影响患者使用方法也有影响,75,4药物的性质,药物在肺部的吸收属于
30、被动扩散，药物分子的脂溶性在其中起着重要作用，油/水分配系数大的脂溶性药物吸收迅速。肺部的吸收还与分子量有关，一般分子量小的药物吸收较快。若药物吸湿性大，微粒通过湿度很高的呼吸道时会聚结，妨碍药物的吸收。,76,5制剂因素,制剂的处方组成、吸入装置的结构等影响药物雾粒或粒子大小和性质、粒子的喷出速度等，因而影响药物吸收。通过制剂新技术，如制备脂质体或微球吸入给药，可增加药物在肺部的停留时间或延缓药物的释放。通过吸入装置的改善，可增加药物的吸收。,77,2006年1月27日美国FDA首次批准了辉瑞、安万特公司联合开发的胰岛素吸入剂Exubera上市，这是糖尿病治疗史上的里程碑EXUBERA in
31、sulin human rDNA origin)Inhalation Powder is approved in both the U.S.and the EU for adults with type 1 and type 2 diabetes on Jan.27,2006.,78,第六节 直肠与阴道给药,一、直肠的解剖与生理直肠位于消化道的末端,长12-20cm,直肠液体量为2-3ml,ph7.3无缓冲能力.直肠给药的主要剂型为栓剂或灌肠剂。用于局部或全身作用.栓剂为古老剂型之一，在公元前1550年的埃及伊伯氏纸草本中即有记载。中国使用栓剂也有悠久的历史，史记仓公列传有类似栓剂的早期记载，
32、后汉张仲景的伤寒论、晋葛洪的肘后备急方、千金方、证治准绳等亦载有类似栓剂的制备与应用。,79,79,起全身作用栓剂特点,药物不受胃肠pH或酶的破坏而失去活性；对胃粘膜有刺激性的药物可用直肠给药，可免受刺激；药物直肠吸收，不象口服药物受肝脏首过作用破坏；,与口服比较,80,80,直肠吸收比口服干扰因素少；对不能或者不愿吞服片、丸及胶囊的病人，尤其是婴儿和儿童可用此法给药；对伴有呕吐的患者的治疗为一有效途径。,与口服比较,81,81,栓剂给药的缺点：,使用不如口服方便；栓剂生产成本比片剂、胶囊剂高；生产效率低。,82,82,1、吸收途径：栓剂给药时，药物在直肠吸收主要有两条途径：通过直肠上静脉，经
33、门静脉进入肝脏，进行代谢后再由肝脏进入大循环；通过直肠中、下静脉和肛管静脉，进入下腔大静脉绕过肝脏而进入大循环。,直肠给药吸收,83,83,因此，栓剂插入肛门的深度愈靠近直肠下部，栓剂所含药物在吸收时不经肝脏的量亦愈多，其部位应在距肛门2cm处。据报道，一般由直肠给药约有50-70%不经肝脏而直接进入大循环；也有研究指出，淋巴系统对直肠药物的吸收几乎与血液处于相同的地位，所以，直肠淋巴系统也是栓剂药物吸收的一条途径。,84,84,二、影响直肠吸收的因素：,影响栓剂中药物直肠吸收的主要因素有:(1)生理因素 结肠内容物 在无粪便存在的情况下，药物有较大的机会接触直肠和结肠的吸收表面 其他情况，如
34、腹泻、肠梗塞以及组织脱水等均能影响药物从直肠部位吸收的速率和程度。,85,85,pH及直肠液缓冲能力 直肠液基本上是中性而无缓冲能力，给药的形式一般不受直肠环境的影响。而溶解的药物却能决定直肠的pH，弱酸、弱碱比强酸、强碱、强电离药物更易吸收，分子型药物易透过肠粘膜，而离子型药物则不易透过。,pH分配假说,86,86,(2)药物的理化性质因素,脂溶性 直肠内脂溶性药物容易吸收。而水溶性药物同样能通过微孔途径而吸收。溶解度 由于直肠液体容量小，不足以使药物很快溶解，因而药物的溶解度对直肠吸收有较大影响。对难溶性药物可采用溶解度大的盐类或衍生物制备栓剂利于吸收不同溶解度的药物选择适宜类型的基质，可
35、获得理想的吸收效果,87,87,(2)药物的理化性质因素,Noyes-Whitney 方程,粒度 以未溶解状态存在于栓剂中的药物，其粒度大小能影响释放、溶解及吸收。粒径愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。,88,88,解离度,药物的吸收与其解离常数有关。,水杨酸的吸收率随pH上升而下降；季铵盐等完全电离的药物则不吸收。,pH分配假说,未解离的分子愈多，吸收愈快。未解离药物易透过肠粘膜，而离子型药物则不易透过。,89,89,药物的吸收与其解离常数有关。在酸性药物中，Pka4.3的弱酸性药物能迅速地吸收、PKa在3以下的吸收速度则较慢；在碱性药物中，pKa8.5的弱碱性药物吸收速度较快PKa在912之间的
36、吸收速度很慢。,90,90,药物从直肠的吸收符合一级速度过程,2.303,K t,Log v,Log A,+,属被动扩散转运机制。,顺浓度梯度无载体，不耗能无竞争抑制无部位差异,91,91,(3)基质对药物作用的影响,栓剂纳入腔道后，首先必须使药物从基质释放出来，然后分散或溶解于分泌液中才能在使用部位产生吸收或疗效；一般说栓剂中药物吸收的限速过程是基质中的药物释放到体液的速度，而不是药物在体液中溶解的速度药物从基质释放得快，则局部浓度大作用强；反之则作用持久而缓慢。由于基质性质的不同，释放药物的速度也不同。,92,92,在油脂性基质中,油脂性基质的栓剂中所含的药物系水溶性并分散在基质中时，则药
37、物能很快释放于分泌液中，出现的局部作用或吸收作用也较快。若油脂性基质所含的药物系脂溶性的，则药物须先从油相转入分泌液中方能起作用，这种转相与药物在油和水两相中的分配系数有关。,基质影响,93,93,在油脂性基质中,在油脂性基质中若药物的浓度低而且在油脂中的溶解度较大时则难以进入分泌液中，药物的释放受到一定的阻碍，作用亦比较迟缓。因此，油脂性基质宜采用油/水分配系数适当小的药物，既易转移入分秘液中又易透过脂性膜。,基质影响,94,94,在水溶性基质中,水溶性基质中的药物，主要借其亲水性易溶解在分泌液中来释放药物。若药物溶于水溶性基质中，因油/水分配系数小，故不易透过脂性膜，小分子药物(410A)
38、可透过膜上微孔。,基质影响,95,95,(4)吸收促进剂的作用,实验证明表面活性剂能增加药物的亲水性，能加速药物向分泌液中的转入，因而有助于药物的释放。表面活性剂的浓度不宜过高，否则能在分泌液中形成胶团等因素而使其吸收率下降，所以表面活性剂的用量必须适当，以免得到相反的效果。,96,三、阴道中药物的吸收及影响因素,栓剂按其应用部位可分肛门栓与阴道栓两种，肛门栓的形状有圆锥形、圆柱形、鱼雷形等，阴道栓以鸭嘴形较好，因相同重量的栓剂，鸭嘴形的表面积较大。阴道血供丰富,表面积大,可作为全身给药的应用部位.药物通过阴道粘膜以被动扩散透过细胞膜的脂质通道为主，同时阴道吸收也可通过含水的微孔通道。阴道的吸
39、收作用,决定于被吸收物质分子大小、物理化学性质和阴道壁的厚度以及细胞的特异受体。,97,三、阴道中药物的吸收及影响因素,子宫首过效应 指药物经阴道黏膜吸收后，直接转运至子宫的现象转运机制可能是通过阴道黏膜直接吸收，并随之扩散转运至盲管和骨盆组织。转运机制：一是通过组织直接从阴道向子宫被动扩散。二是通过静脉或淋巴系统运送。,98,第七节 眼部给药,人的眼睛是局部用药效果最好的部位。若滴入的药物必须渗透到眼中，则首先进到角膜内，因为它是比结膜和巩膜进入眼中更加有效的一个途径。有人认为角膜与结膜究竟何者为主要吸收途径，要视药物及剂量而定，通过结膜可达更深部位。,99,现临床应用的剂型中以滴眼液为主,
40、上市产品中62.4%为溶液型,8.7%为混悬型；还有少量的软膏剂,占17.4%。,100,滴眼液用药后经泪液冲刷或从鼻泪管流失,药效维持短,生物利用度低(1%10%左右),给药频繁；一般药典规定给药34 次/d,但实际临床应用时可多达1020 次/d,从而造成诸多的副作用。且由于夜间给药不便,使得药理峰谷现象突出。软膏剂中的基质因其透明度和折光率的因素还可造成视野模糊。,101,为改善常规剂型的这些缺陷而发展起来的眼部给药系统(Ocular delivery system),其研究主要集中在如何改善眼部的生物利用度和更好的持续、控释给药方面。目前的研究大多集中于在位形成凝胶,胶粒系统等新型给药
41、系统等方面。,102,与其它给药途径相比,眼部给药系统的研究进展十分缓慢,主要原因在于眼部高度的敏感性和独特的生理功能,限制了很多眼部给药剂型的临床应用。,近年来在胶粒系统、微粒系统、凝胶系统、眼部插入剂和植入剂、给药装置等领域的研究有较大进展,但亦存在很多问题。,103,一、眼粘膜给药的特点（一）眼粘膜给药的目的1局部治疗作用：杀菌、消炎、收敛、缩瞳、麻醉或诊断。2全身治疗作用：通过眼粘膜吸收发挥全身治疗作用，如治疗糖尿病、降血压。,104,（二）药物在眼部的吸收途径,1角膜吸收途径大多数药物眼部用药的吸收途径为角膜吸收水溶性大的药物不易透过角膜，脂溶性大的药物比较容易透过角膜，但却不易从角
42、膜向眼的深层组织透过，所以在水和脂溶性介质中均有一定溶解度的药物，有利于药物的角膜吸收。角膜吸收是眼局部用药的主要吸收途径。,105,2非角膜吸收,非角膜吸收的部位在角膜结膜处被局部毛细血管吸收进入体循环，非角膜吸收是眼用制剂发挥全身作用的主要吸收途径,106,（三）眼粘膜吸收的特点,1与注射给药相比，通过眼部给药发挥全身作用同样有效。如胰岛素眼粘膜给药，具有明显的降血糖作用。2眼部给药可避免肝脏的首过作用。3可用于蛋白质的多肽类药物给药。4眼部敏感性较强，不适于某些有刺激性的药物。,107,5眼部药物容存量较小，一般仅有7l的容量，因此药物损失较大。6药物在眼部的停留时间短，生物利用度较低。
43、7病人顺应性差，一般病人难以接受把眼部作为输送药物的器官。,108,影响眼部吸收的因素,（一）角膜的通透性大多数需要发挥局部作用的眼用药物，需要通过角膜进入房水，然后分布于周边组织。角膜由脂质结构的上皮、内皮及两层之间的亲水基质层组成，具有脂水 脂结构。要求药物具有一定的油水分配吸收才能较好的穿过角膜；解离型药物要求其在分子型和离子型之间快速转换；,109,生物碱透过无损角膜原理示意图,110,（二）角膜前影响因素,眼部药物容存量较小，一般仅有7l的容量，因此药物损失较大。药物在眼部的停留时间短，生物利用度较低。,111,改进方法,1。增加制剂粘度2。减少给药体积3。pH值、渗透压和表面张力4。应用软膏、膜剂及其它新剂型,112,（三）渗透促进剂的影响（四）给药方法的影响,113,用生物粘附性材料制备药物的纳米粒或纳米囊(101 000 nm)用于眼部后,其粒子滞留于眼穹窿处,被包封的药物可以合适的速度释放,极大地提高了药物在眼内的滞留时间。,114,THANKS,
