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1、免疫缺陷病及检验,.,免疫缺陷病Immunodificiency Disease（IDD）,是指由遗传或其他原因造成的免疫系统中任何一个成分的缺失或功能不全，而导致免疫应答障碍所引起的疾病。临床上以易发生反复感染为特征的一组免疫缺陷综合征。,一、免疫缺陷病分类,原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease,PIDD）继发性免疫缺陷病（secondary immunodeficiency disease,SIDD）,两大类：,二、免疫缺陷病的主要临床特点,反复感染 反复、难以控制、死因易发肿瘤 高倍 高度伴发自身免疫病的倾向 高达14%遗传倾向 显性、隐性临
2、床表现和病理损伤复杂多样,原发性免疫缺陷病,又称先天性免疫缺陷病（CIDD）,是由于免疫系统遗传基因异常或先天性免疫系统发育障碍而致免疫功能不全引起的疾病。,原发性B细胞缺陷病 50%原发性T细胞缺陷病 18%原发性联合免疫缺陷病 20%原发性吞噬细胞缺陷病 10%原发性补体系统缺陷病 2%,原发性B细胞缺陷病（50%）,由于B细胞先天性发育不全，或由于B细胞不能接受T细胞传递的信号，而导致抗体产生减少的一类疾病。主要临床表现：反复化脓性感染实验室指标特征：体内Ig水平降低或缺陷外周血B细胞可减少或缺陷T细胞数量正常,发病机制:B细胞的信号转导分子酪氨酸激酶（Brutons tyrosine
3、kinase，Btk）基因缺陷，使得B细胞发育过程中信号转导障碍，导致B细胞发育停滞于前B细胞阶段，成熟B细胞数量减少或缺失。,（一）X性连锁无丙种球蛋白血症（X-linked agamaglobulinemia，XLA）,为X连锁隐性遗传，多见于男性婴幼儿。故又称Bruton病。,临床表现：患儿多在出生6月后反复发生化脓性细菌感染,接种疫苗无抗体应答,血清中各类Ig含量明显降低，外周血成熟B细胞和浆细胞数量几乎为零。治疗：肌注丙种球蛋白,临床表现：男孩多发，患儿易反复感染，尤其是呼吸道感染，比低水平免疫球蛋白缺陷病表现更为严重。,（二）X性联高IgM综合征（X-linked high IgM
4、 syndrome，XLHM）,发病机制：X-染色体上CD40L基因突变，使T细胞表达CD40L缺陷，其与B细胞CD40的相互作用受阻，导致B细胞活化增殖和Ig类别转换障碍，不能产生除IgM以外的其它类型免疫球蛋白。,实验室指标：血清IgM升高而IgG、IgA、IgE水平低下，外周血成熟B细胞（表达mIgM和mIgD）数量正常，但几乎没有表达mIgA或mIgG的B细胞。,B,BCR,TCR,外来抗原,MHCII,Th,细胞因子(IL-4,5 等),CD40L,CD40,B细胞活化的双信号模型,实验室指标：血清IgA水平异常低下（50mg/L），sIgA缺乏，其它各类Ig水平正常。治疗：母乳喂养
5、，少数可自行恢复合成IgA的能力,（三）选择性IgA缺陷（selective IgA deficiency）,最常见的选择性Ig缺陷，为常染色体显性或隐性遗传,发病机制：具有IgA受体的B细胞发育停滞，不能分化成为分泌IgA的浆细胞。,临床表现：患者多无明显症状，或仅表现为呼吸道、消化道和泌尿道反复感染，少数患者可出现严重感染，常伴有自身免疫病和超敏反应性疾病。,原发性T细胞缺陷病（18%）,T细胞的发生、分化和功能障碍的遗传性缺陷,其中包括T细胞及其前体。多伴有体液免疫功能缺陷T细胞缺陷不仅影响T效应细胞，也会间接影响单核-吞噬细胞和B细胞。Ig可正常，但机体不能针对抗原刺激产生特异性抗体,
6、实验室指标：患儿T细胞功能缺陷、外周血T细胞数减少或正常，B细胞和抗体功能正常或偏低。治疗：胚胎胸腺移植,（一）先天性胸腺发育不全综合症,又称DiGeorge综合征，为典型的T细胞缺陷性疾病，并伴甲状腺功能低下。,发病机制：由于妊娠早期胚胎第三、四咽囊分化发育障碍。,临床特征：有心脏和大血管畸形，反复感染和新生儿24小时内出现手足抽搐（低血钙）。易发生胞内寄生菌、病毒、真菌感染；接种减毒活疫苗可致全身反应甚至死亡。,先天性胸腺发育不全（DiGeorge 综合症）,面部长、球形鼻尖、鼻唇沟短、鱼样嘴、小下颌、耳位低，耳廓发育不全,目前已知80%90%的Digeorge综合征存在着染色体22q11
7、的微基因缺失染色体22q11的微基因缺失可包括一组疾病，目前称之为CATCH22综合征,CATCH 22（取共同的病损首位字母）,Cardiac defectsAbnormal faciesThymus hypoplasiaCleft palateHypocalcemia,心脏缺陷面容异常胸腺发育不良腭裂低血钙,例如：CD3复合分子（-、-、-、-链）基因变异引起TCR-CD3复合物表达或功能受损。,（二）TCR信号转导缺陷,发病机制：T细胞膜分子表达异常或缺失可导致T细胞活化和功能缺陷,T、B细胞联合缺陷病（20%）,一组胸腺、淋巴组织发育不全及Ig缺乏的遗传性疾病，机体不能产生细胞免疫和体
8、液免疫应答。患者出生后6个月即出现发育障碍，易发严重感染而死亡。,（一）性联重症联合免疫缺陷病（X-SCID）,X连锁隐性遗传，男孩易得发病机制：IL-2受体链基因突变，使多种细胞因子受体的表达异常，T、B细胞成熟受阻和功能障碍,（二）腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症,常染色体隐性遗传 发病机制：ADA基因突变导致ADA缺失，使腺苷和脱氧腺苷分解障碍，造成核苷酸代谢产物dATP和dGTP在细胞内大量蓄积，对早期T、B细胞发育有毒性作用，使之停滞于pro-T/pro-B阶段，引起SCID.,FDA批准的人类历史上的首次基因治疗：在ADA缺失患者身上进行,吞噬细胞缺陷病（10%）,主要表现：吞噬细胞的数
9、量、移动和（或）黏附功能、杀菌活性等异常,临床表现：化脓性细菌或真菌反复感染,常见疾病：粒细胞减少症、粒细胞缺乏症（G-CSF）白细胞黏附缺陷（CD18）慢性肉芽肿（NADPH 氧化酶）,补体系统缺陷病（2%）,补体系统中几乎所有的补体固有成分、补体调控蛋白及补体受体均可以发生缺陷。多数为常染色体隐性遗传。临床表现为：反复化脓性细菌感染及自身免疫病。常见疾病：遗传性血管神经性水肿（C1抑制分子）阵发性夜间血红蛋白尿（DAF、CD59）,继发性免疫缺陷病,是后天因素造成的，继发于某些疾病或使用药物后所致的免疫系统暂时或持久损害的一类免疫缺陷性疾病。,肿瘤：恶性肿瘤，加之放疗、化疗、营养不良、消耗
10、 等因素可导致免疫缺陷。感染性疾病：以HIV感染所致的艾滋病最为严重。遗传性疾病：染色体异常、酶缺乏、血红蛋白病等。营养不良 免疫抑制疗法 其它：如电离辐射、手术、创伤、脾切除等均可引起 免疫功能低下。,继发性免疫缺陷的常见原因,获得性免疫缺陷性综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS),又称艾滋病，是由人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染引起的一组综合征。病人以CD4+T细胞减少为主要特征，同时伴反复机会感染、恶性肿瘤及中枢神经系统退行性病变。,流行情况1981年发现首例（美国）至06年底，已有
11、2500万人死亡，8000万人感染HIV目前，世界上每8秒就有1个人感染HIV；全球每天有1.1万人感染HIV。与此同时，每天有8000名感染者丧命。非洲最严重，南亚东南亚次之我国亦非净土：已报告85万（首例1985年）,病因 人类免疫缺陷性病毒（HIV）,属于逆转录病毒，可分为HIV-1和HIV-2两型。,传播方式传染源：HIV无症状携带者和AIDS病人病毒存在于血液、精液、阴道分泌液、乳汁、唾液、脑脊液等体液中传播途径：性接触、血液途径、母婴垂直传播,致病机制 侵入的靶细胞：主要CD4T细胞，表达CD4分子的单核-吞噬细胞、树突状细胞、神经胶质细胞 CD4分子是HIV的受体，HIV的gp1
12、20与CD4分子高亲和性结合。CD4+的T细胞是HIV攻击的主要靶细胞。在gp41穿孔蛋白作用下，使病毒得以进入细胞，并在细胞内大量复制，最终导致细胞死亡。,免疫学特征,CD4T细胞数量显著减少、功能严重障碍，CD4/CD8比例倒置，低于0.5以下（正常1.7）Th1细胞与Th2细胞平衡失调 抗原提呈细胞功能降低 B细胞功能异常，表现为多克隆激活、高Ig血症和产生多种自身抗体。,初期无症状或仅表现为流感样症状,潜伏期（可达2-10年）,AIDS相关综合征,典型的AIDS,机会性感染：AIDS病人死亡的主要原因。卡氏肺囊虫、白色念珠菌、巨细胞病毒、带状疱疹等恶性肿瘤：AIDS患者易伴发Kapos
13、io肉瘤 和恶性淋巴瘤 神经系统损害：60%的AIDS病人出现AIDS痴呆症,临床特点,AIDS早期症状：不明原因的长期低热；不明原因的慢性腹泻；不明原因的进行性体重下降；全身淋巴结肿大。,爱滋病（卡波氏肉瘤）,PID和SID的区别,PID因特定的基因缺失，导致相应的免疫细胞或免疫分子受损，常表现为相应功能完全缺失。SID常为广泛的免疫系统受损，但损伤程度不如PID，仅是部分功能下降，故又称为免疫功能低下(immunocompromise)。PID因是基因缺失，除非免疫重建，否则其免疫缺陷呈终身性。SID为后天环境因素对免疫系统的不良影响所致，当去除这些不利因素后，免疫功能即可恢复正常。由此表
14、明早期诊断和治疗对SID极为重要。,免疫缺陷病检验,B细胞缺陷病的检测血清Ig的测定单扩和免疫比浊法：常用于IgG、IgM、IgAELISA法和RIA法：常用于IgD 和IgE同种血型凝集素的测定即ABO血型抗体。通常，除婴儿和AB血型外，其他所有人均有1：8（抗A）或1：4（抗B）或更高的天然抗体。,特异性抗体产生能力测定人接种疫苗后5-7天可产生特异性抗体(IgM)，再次免疫会使抗体滴度更高(IgG)。因此，接种疫苗后检测抗体产生情况可判断机体有无体液免疫缺陷。B细胞表面膜免疫球蛋白的测定SmIg是具特征性的表面标志。检测SmIg不但可以测算B细胞的数量，还可以根据其类别判断B细胞的成熟情
15、况。CD抗原检测B细胞表面存在着CD10、CD19、CD20、CD22等抗原。检测这些表面标志可了解B细胞的数量、亚型和分化情况。,CD10前B细胞阶段CD22成熟B细胞表达,T细胞缺陷病的检测T细胞功能检测通常使用PHA刺激淋巴细胞的增殖、转化试验来判断T细胞的功能。T细胞数量检测T细胞及其亚群检测最常检测的CD抗原为：CD3、CD4和 CD8,补体系统缺陷病的检测常检测总补体和单个补体成分的检测基因诊断采用分子生物学手段，对一些原发性免疫缺陷病的染色体DNA进行序列分析，可知基因突变或缺损的部位，从而为各种原发性免疫缺陷病的诊断、治疗提供了新的途径。病原体检测不同类型的IDD有相对稳定的病原谱，检出病原体可帮助推测IDD类型。,复习题,名词解释：IDD、PIDD、SIDD问答题：1、免疫缺陷病的特征有哪些？2、原发性免疫缺陷病的分类，各类疾病的基本特征及代表性的疾病种类3什么是获得性免疫缺陷综合征？其免疫学特点及临床特征有哪些？4各种免疫缺陷病的主要免疫学检测方法有哪些？,
