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1、下肢深静脉血栓形成的诊断治疗,Morgagni（莫尔加尼）,被誉为“病理学之父”1761 年发表他一生中最重要的著作疾病的位置与病因，该书收载了几百个病例对临床症状、死前情况到尸解发现，都作了详细记录,Giovanni Batttista Morgagni(1682-1771)1761，首次发现，意大利,Virchow（鲁道夫魏尔啸）,细胞病理学创始人，主要贡献是使用显微镜著名发现肺动脉血栓栓塞及形成机制，提出栓塞这一术语，还提出“血栓形成三要素”：静脉血液瘀滞、静脉系统内皮损伤、血液高凝状态,Dudolf Virchow(1821-1902)1859，德国,首次报道抗凝治疗,1959年 Se
2、vitt Lancet:1959;2:981The first proof that pulmonary embolism can be preventedOral anticoagulant,深静脉解剖概要,下肢静脉系统浅静脉系统深静脉系统髂静脉及下腔静脉腰升静脉生殖静脉肾静脉上腔静脉及头臂静脉,下肢静脉系统模式图,髂静脉及下腔静脉,肾静脉及生殖静脉,上腔静脉,静脉血栓栓塞症(VTE),深静脉血栓形成（DVT）:临床症状与受累静脉密切相关，如发生于肢体则表现为血栓阻塞远端的肢体红肿和疼痛肺血栓栓塞（PE）:栓子主要来源于下肢深静脉，也可来源于盆腔静脉和上肢静脉，是VTE最严重临床表现形式由于
3、PE与DVT在发病机制上存在相互关联，是同一种疾病病程中两个不同阶段的临床表现，因此统称为静脉血栓栓塞症(venous thromboembolism，VTE)VTE是继急性心肌梗死和卒中之后位列第三位的最常见的致死性心血管疾病,VTE流行病学,准确流行病学数据难以获得，相当比例PE患者无临床症状美国白人和黑人中VTE年发病率分别为108/10万和78/10万，每年新发VTE超过90万例，其中约30万例死亡，非致死性VTE包括37.64万例DVT和23.71万例PTE，每年治疗非致命性VTE的直接花费高达58-78亿美元欧洲VTE的年发病率高达243/10万（DVT和PTE分别为148/10万
4、和95/10万），预计每年新发生68万例DVT，43万例PTE和61万例PTS，死亡约54万例2015年中国心血管病报告：1997年2008年全国60多家三甲医院肺栓塞的发生率为0.1%,Naess,J Thromb Haemase,2007,5:692-699Heit,ATVB,2008,28:370-372,VTE的形成机制,外科术后VTE,“经济舱综合症”,最早出现在2000年一位28岁的英国妇女乘坐飞机从澳大利亚返回英国，飞行时间长达20多个小时到达伦敦机场便昏倒在地，抢救2个小时后仍不治死亡经济舱综合征：由于经济舱的座位非常狭小，乘客长时间久坐不动容易导致下肢深静脉血液回流不畅，容易
5、形成下肢深静脉血栓，下飞机站立时血栓脱落，随血流进入肺动脉及其分支，阻断肺动脉血流引起呼吸困难甚至猝死,e栓塞,2003年ERJ报道：一位32岁的网民经常使用电脑，每天连续使用12至18小时起初小腿部肿胀和疼痛，逐渐出现胸闷且不断加重，后来突然出现晕厥而被送进医院长期静坐于电脑前，患者下肢静脉中形成大量血栓，血栓脱落后游走至肺动脉，导致致命的肺栓塞此病与过度使用电脑有直接关系，故被命名为“e栓塞”但e栓塞并未引起上网一族广泛关注，每年仍有不少网民尤其是少年网民由于长时间留恋于网吧而猝死的惨痛事件发生,危险因素,VTE危险因素包括遗传因素（Leiden因子V、凝血酶原基因突变20210GA、抗凝
6、血酶缺乏、蛋白c缺乏、蛋白s缺乏、血型非O型）和环境因素（往往是暂时性的）按照诊断VTE前6周至3月内有无暂时性或可逆性的危险因素（如手术、创伤、制动、妊娠、口服避孕药、激素替代治疗等）可将VTE分为“有诱因”和“无诱因”两类仍有1/3 1/2的VTE患者不能明确病因,VTE常见危险因素及分类,强危险因素（OR 10）髋部及腿部骨折髋关节和膝关节置换术大的普外科手术重大创伤脊髓损伤中等危险因素（OR 29）膝关节镜手术中心静脉置管化疗慢性心衰或呼吸衰竭激素替代治疗恶性肿瘤,口服避孕药瘫痪性中风怀孕/产后既往VTE病史易栓症弱危险因素（OR 2）卧床长时间/长距离旅行高龄腔镜手术肥胖怀孕/产前静
7、脉曲张,DVT症状,DVT约占VTE的2/3，好发于下肢深静脉症状差异大：可以无症状，或患肢突然肿胀、疼痛、软组织张力增强，活动后加重，抬高患肢可减轻，静脉血栓部位常有压痛DVT如未及时诊断和处理，可能导致患肢症状逐渐加重，严重者可诱发休克甚至导致静脉性坏疽静脉血栓一旦脱落，可引起PTE，下肢近端（腘静脉或髂股静脉部位）DVT是PTE血栓栓子的主要来源,DVT体征,下肢深静脉血栓形成三联征：腓肠肌压痛阳性、股三角压痛阳性、肢体肿胀查体两下肢周径相差1厘米以上、皮温升高、浅静脉扩张或显露、严重梗阻会出现紫绀血栓位于小腿肌肉静脉丛时，Homans 征（患肢伸直，足突然背屈时，引起小腿深部肌肉疼痛，
8、为Homans 征阳性）和Neuhof 征呈阳性（压迫小腿后方，引起局部疼痛，为Neuhof征阳性）注意:Homans 既不敏感，也不特异。50%无DVT的患者也存在同时触摸远端脉搏，评价毛细血管灌注,血栓后综合征,导致腿部静脉瓣功能障碍，细胞间隙会充满细胞外液DVT 慢性期可发生PTS，主要症状是下肢肿胀、疼痛（严重程度随时间的延长而变化），体征包括下肢水肿、色素沉着、湿疹、静脉曲张，严重者出现足靴区的脂性硬皮病和溃疡。PTS 发生率为20%50%,诊断,临床可能性评估 依据患者的病史和临床表现D-二聚体检查 影像学检查（常用静脉超声，其次选CT、MRI或静脉造影）,Wells DVT评分,
9、原临床可能性评价：0为低度；12分为中度；3分为高度临床可能性简化评价：1为不可能DVT；2为可能DVT注：总分为各项之和。为若双侧下肢均有症状，以症状严重的一侧为准,Wells PS et al.N Engl J Med 349:122735,D-二聚体(D-dimer),D-二聚体：交联纤维蛋白在纤溶作用下产生的可溶性降解产物，为特异性的纤溶过程标记物，血栓栓塞时因纤维蛋白溶解使其血中浓度升高适合于低度、中度可能患者排除急性VTE敏感性约95%不应用于临床高度可能、住院患者怀疑PE、年龄65岁、妊娠期间D-二聚体增高时要考虑到血栓以外因素：如肿瘤、炎症、感染、出血、创伤、手术和组织坏死等。
10、VTE患者停用抗凝药物一个月后D-二聚体升高患者较D-二聚体正常患者，血栓复发风险增加5倍 正常值：50岁以下 ELISA法：500ng/ml 50岁以上，年龄10,D-二聚体(D-dimer),临床低度或中度DVT可能患者，如使用酶联免疫荧光或ELISA法检测D-二聚体为阴性可基本除外DVT在肿瘤患者中，D-二聚体阴性不能安全有效地排除DVT，因此在该类患者中可直接行影像学检查有VTE病史如果D-二聚体阴性能可靠地排除VTE复发D-二聚体 对DVT(包括孤立腓肠肌 DVT)敏感性 80%，对肺栓塞敏感性 95%,影像学检查,无创 深静脉超声核医学CT 静脉显像MRI 静脉显像 有创静脉造影,
11、加压静脉超声（CUS）,加压血管超声+彩色多普勒已经取代了静脉造影检查，成为诊断DVT的首选检查，静脉不能被压陷或静脉腔内无血流信号为DVT的特定征象症状性DVT采用CUS敏感性90%，特异性95%PE患者中使用CUS可发现其中30-50%合并DVT腘静脉以下远端DVT相比近端DVT更为常见，而近端DVT合并急性PE的可能性相对更大便宜、无创、普遍开展能鉴别其他腿部肿胀的原因，如肿瘤、囊肿、腘窝囊肿、脓肿、动脉瘤或血肿,深静脉血栓形成的超声诊断标准,主要诊断标准1、管腔不能被压瘪2、管腔内实性回声3、管腔内血流信号充盈缺损4、血流频谱失去期相性改变，乏氏反应消失或减弱，挤压远端肢体血流增强消失
12、或减弱次要诊断标准1、乏氏动作时静脉内径增加小于10%2、静脉内径增宽或缩小3、瓣膜改变（增厚、活动僵硬或固定）4、静脉周围侧支循环形成,核医学,在放射性核素肺通气/灌注扫描（V/Q）时同时行下肢静脉显像因为放射性同位素与成长的血栓结合，因此能够识别新鲜和陈旧血栓,CT 静脉成像,上肢静脉注入造影剂，通过计算时间恰好在下肢深静脉显影时，CT采集图像CT静脉造影可与CT肺动脉造影同时完成，仅需注射一次造影剂,MRI静脉成像,MRI直接检查下肢静脉血栓较准确直接血栓显像：血栓内红细胞的高铁血红蛋白的高信号对腿、骨盆、肺部血栓的敏感性97%，特异性95%也能区分新鲜和陈旧血栓可用于妊娠期 对怀疑首次
13、下肢DVT，不推荐常规行CT 或MRI成像,静脉造影,诊断 DVT的金标准。通过足背静脉注射含碘造影剂，显示整个下肢的深静脉系统。如果多个体位，持续存在腔内充盈缺损，可诊断DVT。如果反复注射造影剂，均某一段管腔完全未充盈，则可疑DVT但还不能诊断DVT 现在临床极少应用，主要在高度临床可能，但下肢血管超声阴性时使用另外在有既往血栓病史，症状复发但下肢血管超声无法确诊时也可检查,易栓因素筛查,欧美人种易栓症的最常见因素（14-26%）：因子V Leiden和凝血酶原G20210A这两个基因多态性位点在我国患者中鲜有报道我国最常见的易栓因素是蛋白S和蛋白C缺乏，分别可占我国VTE 人群的13.9
14、%和10.3%血栓中心目前常规开展抗凝血酶III、蛋白S、蛋白C、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体和全套凝血因子检测,DVT诊断流程,DVT治疗,早期治疗抗凝治疗溶栓治疗手术取栓下腔静脉滤器长期治疗,抗凝治疗,抗凝是DVT的基本治疗，可抑制血栓蔓延、减轻症状、降低PTE发生率和病死率并不能有效消除血栓、降低PTS发生率高度怀疑DVT时，如无抗凝治疗的禁忌症，在等待检查结果期间可行抗凝治疗，根据确诊结果决定是否继续抗凝,抗凝药物,普通肝素：起始剂量为80-100U/kg静脉推注，之后以10-20U/kg/h静脉泵入，以后每4-6小时根据APTT调整，APTT维持在正常上限1.5-2.5倍低分子肝素：按体质
15、量给药，每次100 U/kg，每12小时1次，皮下注射维生素K拮抗剂（如华法林）:根据INR调整剂量间接Xa因子抑制剂（如磺达肝癸钠）口服直接Xa因子抑制剂:EINSTEIN DVT研究（利伐沙班）、AMPLIFY研究（阿哌沙班）,抗凝治疗安全性,所有抗凝药物均有增加出血风险，尤其是治疗初期年龄是华法林引起大出血的主要危险因素预防：增加患者依从性、避免应用与华法林相互作用药物、限制酒精摄入等 避免给予负荷剂量，以避免因蛋白C下降导致高凝状态快速基因检测仍存在争议HIT是一少见而严重的并发症，可导致严重的动静脉血栓栓塞事件,ATIII+Xa+IIa(1:1 ratio),普通肝素,1930s,A
16、TIII+Xa,静脉间接Xa抑制剂,2002,IIa,口服直接凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940s,Xa,口服直接IIa因子抑制剂达比加群酯；口服直接Xa抑制剂利伐沙班,2008,抗凝药物：从多靶点向单靶点转化,IIa,静脉直接凝血酶抑制剂,1990s,2011,口服直接Xa抑制剂阿哌沙班,Xa,APTT调整剂量，HIT等,起效失效慢、个体变异、治疗窗窄,HIT，非口服,静脉用药,抑制游离Xa，HIT,肝毒性,抗凝药物的趋势：单靶点，有效，简便，安全,Furie B,Fu
17、rie BC.N Engl J Med.2008;359:938-949,日益增多的新型抗凝药物家族成员,Tahir et al.Thrombosis Journal 2013,11:18,新型抗凝药物特点,有效性与安全性方面至少与华法林相当每日一次或两次给药，较高的生物利用度起效快，无需桥接治疗针对特定靶点（如因子Xa或凝血酶）与其它药物或食物相互作用少安全范围宽：出血风险与血栓复发风险低抗凝效果可预知或与剂量有关：无需监测毒副作用少费用经济,单一作用靶点：Xa无需抗凝血酶，直接作用口服，固定剂量，生物利用度高（80%-100%），起效迅速（2-4h）半衰期中青年7-11小时，老年12小时经
18、CYP3A4代谢，药物间相互作用少，不受食物影响药代学和药效学可预测，无需频繁监测1/3原形从尿液排泄、2/3经肝脏代谢对QTc间期无影响,利伐沙班,利伐沙班直接与 Xa因子的活性位点结合,Rivaroxaban,Roehrig et al.J Med Chem 2005;Perzborn et al.J Thromb Haemost 2005;Kubitza et al.Eur J Clin Pharmacol 2005;J Clin Pharmacol 2006a,b;Blood 2006;Br J Clin Pharmacol 2007;J Clin Pharmacol 2007,用法用
19、量,起始治疗剂量为15mg bid 3周，后改为20mg qd预防剂量为20mg qd轻度肝损或肾损（CrCL 50-79ml/min）无需调量；CrCL 30-49ml/min前3周剂量不变，如出血风险高可3周后减至15mg qd；CrCL 15-29ml/min慎用CrCL15ml/min和中重度肝损禁忌使用体重50Kg推荐给药剂量15mg qdaPTT和INR不能预测利伐沙班抗凝效果，常有假阳性结果，故无需常规监测凝血功能,阿哌沙班的药理学特点,43,阿哌沙班,Pinto DJ et al.J Med Chem.2007;50:5339-5356.He K et al.Poster pr
20、esented at:48th Annual Meeting of the American Society of Hematology;December 2006;Orlando,FL.Poster 38-I.Frost C et al.Poster presented at:21st Congress of the International Society of Thrombosis and Haemostasis;July 2007;Geneva,Switzerland.Lassen MR et al.J Thromb Haem.2007;5:2368-2375.EMEA Apixab
21、an SPC.Jun.2011,达比加群酯,血浆和肝脏经由酯酶催化水解转化为达比加群强效、竞争性、可逆性直接凝血酶抑制剂口服达峰时间为0.5-2小时，80%经肾脏代谢，半衰期9-13小时VTE治疗剂量为150mg bid，预防剂量为150mg bid（美国）或110mg bid（欧洲）年龄超过75岁或CrCL 30-50ml/min或有胃炎、食管炎或胃食管反流或具有其他出血危险增加的VTE患者中推荐减量至110mg bid治疗,有效性：新型抗凝药物优于华法林,大出血：NOA优于华法林,华法林与新型抗凝药物比较,华法林,疗效确切、安全性数据可靠、费用低起效慢、恢复慢、治疗窗窄、个体化差异大、食物
22、药物间相互作用、必须定期监测INR,新型抗凝药物,起效快、抗凝确切、无需反复检测、食物药物相互作用少费用高、长期安全性缺乏（如希美加群）、瓣膜置换疗效差或缺乏、剂量增加与出血关联、急性VTE联合抗凝经验、不良反应、依从性差,溶栓治疗,可显著降低PTS发生率但对死亡和VTE复发无显著影响溶栓药物：尿激酶、rt-PA、瑞通立溶栓方法：导管接触性溶栓和系统溶栓溶栓治疗适应症：对于急性期中央型或混合型DVT，在全身情况好、预期生存期1年、出血风险较小的前提下，首选导管接触性溶栓。如不具备导管溶栓的条件，可行系统溶栓,溶栓治疗,溶栓治疗能更快地溶解血栓常用溶栓药物有：链激酶、尿激酶、rt-PA和tPA(
23、瑞通立)最佳时间窗为发病48小时内，但6-14天内仍有效可降低血液动力学不稳定肺栓塞患者的死亡率和复发率，对致命性高危肺栓塞而言绝大多数溶栓禁忌症均是相对的溶栓治疗对血液动力学稳定的急性肺栓塞仍存在争议应用链激酶或尿激酶溶栓时应停用普通肝素，应用rt-PA可继续使用普通肝素,下腔静脉造影,置入可转换滤器,手术取栓适应症,股青肿时，应立即手术取栓对于发病7d以内的中央型或混合型DVT患者，全身情况良好，无重要脏器功能障碍也可行手术取栓,下腔静脉滤器,适应症：有抗凝治疗禁忌证或有并发症，或在充分抗凝治疗的情况下仍发生PTE者植入滤器后仍需长期抗凝治疗植入永久型滤器后能减少PTE发生，但并发症（如滤
24、器植入部位血栓形成或PTS）发生率较高建议在条件允许下尽量早期取出可回收滤器,下腔静脉滤器应用概述,肺栓塞致残率和致死率非常高，1月内死亡率约12%下腔静脉滤器出现于上世纪60年代，是抗凝禁忌或抗凝治疗失败患者重要治疗手段，可使PE高风险患者获益由于缺乏强力RCT研究支持，各国指南及临床实践对下腔静脉滤器的使用存在明显争议American College of Chest Physicians(ACCP)：急性DVT有抗凝禁忌如活动性出血或出血高风险 Society of Interventional Radiology(SIR)：VTE有抗凝禁忌或抗凝失败、严重创伤、制动或ICU住院等高危患
25、者,2005-2012年间全美IVCF使用情况,总计811,487,103,843,131,843,63,445,Medicine(Baltimore).2017 Mar;96(12):e6449,日本京都医学中心IVFC数据,Heart Vessels(2016)31:10841090,阜外医院血栓中心滤器置入指征,VTE患者如果有抗凝药物绝对禁忌证及接受足够强度抗凝治疗后仍复发时可选择静脉滤器植入急性PE合并肺动脉高压且影像学检查提示腘静脉、股静脉、下腔静脉血栓形成急性PE合并下腔静脉漂浮血栓CTEPH拟接受PEA术前、PTPA介入治疗后易栓症且反复发生PE恶性肿瘤合并近端DVT且无法抗凝
26、或抗凝期间复发,滤器植入并发症,操作相关并发症,穿刺相关：4-15%滤器倾斜：15度，发生率5%，PE复发率增加，加放一个滤器滤器移位：过小或设计缺陷，1%滤器不张：滤器缺陷、操作错误或进入血栓，0.7-13.9%植入位置错误滤器植入方向错误,植入后并发症,下腔静脉血栓形成：2-10%滤器断裂：严密观察，必要时可介入或外科取出穿孔：0.3%，多数不需处理，少数需要外科手术滤器回收并发症,Cardiovasc Diagn Ther.2016 Dec;6(6):632641介入放射学杂志，2011 20（5）：340-344,滤器不张 位置错误 腔静脉血栓形成 滤器内血栓形成,FDA警示：2010
27、.8.9,建议置入滤器的医生以及负责这些患者继续治疗的医护人员，一旦PE保护不再需要时及时取出滤器！,US Food and Drug Administration(2010)Medical devices.,滤器小结,IVCF是临床医生治疗和预防PE不可或缺的重要手段临床实践应根据患者具体情况制定，不要拘泥于指南由于永久滤器的局限性，应尽量选择临时、可回收或可转换滤器提高IVCF取出率或转换率十分重要,抗凝治疗时间,Kearon C,Chest 2008;133(6 suppl):454S545S.,长期治疗,继发于一过性危险因素（如外科手术）的初发DVT，建议抗凝3个月危险因素不明的初发DVT，建议抗凝6-12个月或更长伴有癌症的首次发生DVT，建议长期抗凝具有血栓形成原发性危险因素的初发DVT患者或反复发病的DVT患者，建议长期抗凝，但需定期进行风险效益评估,小 结,静脉血栓栓塞症是常见心血管疾病，急性肺栓塞致死率排在急性心肌梗死、脑卒中之后位列第三加压静脉超声在DVT诊断流程中占具重要地位抗凝治疗是VTE治疗基石新型抗凝药物希望与挑战并存,
