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1、1,主讲人：王亚敏药品审评中心2014年4月 成都,制剂处方工艺案例分析及技术要求,2,前言 案例分析与技术要求 注射用埃索美拉唑钠 结语,目 录,3,检验控制质量生产控制质量设计控制质量Quality by Design,QbD,强调对质量标准的审评,重视质量标准，同时也重视工艺,对产品和生产工艺有更全面的了解,ICH Q6、Q8、Q9、Q10,前 言,4,4,“CTD格式申报资料撰写要求”确立和固化了系统的药品质量控制理念,前 言,5,通过处方开发和生产工艺开发，对药品关键质量特性进行研究与确认，对关键工艺环节进行研究，建立关键工艺参数控制 在大生产条件下，保证工艺能够稳定、持续生产出质量
2、符合要求的药品,证明建立系统、有效的药品生产质量控制体系,前 言,6,3.2.P.1 剂型及产品组成 说明具体剂型，以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成（含处方中用到但最终需去除的溶剂）如有过量加入的情况需给予合理说明 附带专用溶剂处方参照以上表格方式列出。说明产品所使用的包装材料及容器。,案例分析与技术要求 3.2.P.1,7,标明辅料种类、作用、执行标准灌装时增加4%装量以抵消复溶时的损失说明包装材料及容器 不足 建议列出辅料百分比 有些情况下，列出辅料型号！,（P3）,8,8,案例分析与技术要求 3.2.P.2,9,9,3.2.P.2 产品开发 简要说明产品开发目标，包括剂型/规格选择
3、依据。3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 说明原料药和辅料的相容性 分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性等）3.2.P.2.1.2 辅料 说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用给药途径 结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性,10,溶解性 水中极易溶解 稳定性 固态 遇光易变色，高湿、光照、氧化等条件下不稳定 药物水溶液 稳定性&pH相关，随pH下降降解增加 列出FDA公布的耐信处方 依地酸二钠1.5mg，0.075%w/v 进行了原辅料相容性试验 20mg及40mg规格中间体溶液25
4、/8h，考察：性状、pH、有关物质 不足 产品开发目标缺失 不足 埃索美拉唑钠的吸湿性？不足 埃索美拉唑钠溶液稳定性温度？,（P4）,11,产品开发目标 或 目标产品质量概况(Quality Target Product Profile,QTTP)QTPP是关于药品质量特性的预先确定的一系列目标，基于对原研产品的分析认识，预期的临床用途，给药途径，剂型，给药系统；剂量规格；容器密闭系统；影响药代动力学和质量的关键属性（如：释放度）；适合于拟定上市产品的药品质量标准（如：有关物质，含量和稳定性）；ICH Q8 保证：质量等同+生物等效 保证：药品质量、安全性和有效性,技术要求,12,12,13,
5、13,产品开发目标 或 目标产品质量概况(QTTP)QTPP 基于对原研产品的分析认识，保证药品质量、安全性和有效性 药品质量（有关物质，含量和稳定性等）等同,技术要求,布洛芬注射液布洛芬/精氨酸摩尔比 原研1:0.92，输液稀释精氨酸的作用 助溶精氨酸的用量 同原研+NaOH 调整，保证稀释配伍稳定性,14,3.2.P.2.1.1 原料药 与生产及制剂性能相关的关键理化特性 溶解性与pKa 溶解度 溶解温度及溶解速度 稳定性固态 温度、光照水溶液 温度、光照、不同pH 埃索美拉唑钠水溶液稳定性随温度降低？粒度 PK 晶型 稳定性？生物利用度？吸湿性,技术要求,15,分析可能影响药品质量属性和
6、生产工艺的原料药属性,技术要求,16,16,3.2.P.2.1.1 原料药 供注射用原料药的质量要求 非创新性药物 购买已批准上市的注射用原料药，提供合法来源及质量控制的详细资料 采用新研制的原料药申报注射剂 与制剂同时申报 按照注射用原料药的要求提供规范完整的申报资料 原料药经技术审评符合要求是其注射制剂批准临床（免临床制剂批准生产）的必要条件。,技术要求,17,17,17,3.2.P.2.1.1 原料药 供注射用原料药的质量要求 非创新性药物 购买采用已批准上市的非注射途径原料药，如已有注射用原料药上市，应改用有合法来源的注射用原料药。如注射用原料药尚无上市，需对原料药进行精制并制定内控标
7、准，使其达到注射用的质量要求。重点关注：精制工艺选择依据，详细精制工艺及其验证资料 精制前后的质量对比研究资料 杂质研究 化学药品杂质研究技术指导原则 内控标准 重点是在原质量标准基础上加强对影响药品安全性指标的控制。必要时需进行相关的安全性研究验证质量标准控制是否合理。,技术要求,18,18,辅料种类和用量选择的依据，是否适合所用给药途径 选用辅料的基本原则 获得批准文号，符合注射用要求 在可满足需要的前提下，注射剂所用辅料种类及用量应尽可能少。关键特性的控制，如PLGA/PLA的分子量及分布等 采用已批准上市的注射用辅料，需提供来源及质量控制的详细资料 采用SFDA尚未批准供注射途径使用的
8、辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况：使用国外公司生产，并且已经在国外上市注射剂中使用，但尚未正式批准进口的辅料,技术要求,19,19,19,申请临床 暂不要求提供进口药品注册证 须提供该辅料的国外药用依据、执行 的质量标准及检验报告 制剂批准生产前所用辅料应获得进口注册。关注：该辅料的用量？国外注射剂中使用情况？采用SFDA尚未批准供注射途径使用的辅料 按新辅料与制剂一并申报注册，除以下情况：对于注射剂中有使用依据，但尚无符合注射用标准产品生产或进口的辅料 慎重！对非注射途经辅料进行精制使其符合注射用要求，并制定内控标准。提供详细精制工艺及其选择依据、内控标准制定依据。必要时还应进行
9、相关的安全性试验研究。,技术要求,20,20,3.2.P.2.2 制剂研究 3.2.P.2.2.1 处方开发过程 参照相关技术指导原则，提供处方研究开发过程和确定依据文献信息（如对照药品的处方信息）研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）与对照药品的质量特性对比研究结果重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究分析过量投料的必要性和合理性（如存在）,21,21,21,处方开发 考察甘露醇用量、依地酸二钠/依地酸钠钙、依地酸二钠用量(0.10mg、0.15mg)，pH11.0 指标：性状、有关物质、水分、复溶后性状 对照药品：两个批次本品小试、注册
10、批的处方一致，不存在过量投料本品与耐信质量对比等同,（P5-11）,不足 在P.2.1.1中说明埃索美拉唑钠遇光易变色，试验发现本品光照10天后性状变为淡绿色，原研产品光照10天后是否与本品发生相同变化？数据？原研产品两批生产日期仅相差3个月,22,22,22,22,不足 不同用量依地酸二钠处方各项指标没有差异 为什么加依地酸二钠？输液中金属离子药物产生不溶性微粒沉淀！依地酸二钠 金属离子水平 输液（多种）考虑管线金属离子？检查项目：应当测定不溶性微粒水平 潜在的降解产物 配伍后室温下放置形成的杂质？,23,23,3.2.P.2.2.1 处方开发过程 文献信息（如对照药品的处方信息）原研产品研
11、究 说明书（处方信息/临床配制方法/贮藏条件）EMA、FDA公开审评信息 日本医药品IF（pH溶解度关系/稳定性信息/降解途径/杂质/）与对照药品的质量特性对比 临床用法配制后稳定性（配伍稳定性）有关物质 稳定性,技术要求,项目全面,24,技术要求,3.2.P.2.2.1 处方开发过程 结合产品开发目标QTTP，确定制剂关键质量特性，通过研究（实验设计），确定那些对药物制剂质量起到关键作用的，以及彼此有关联的变量(物料特性）重点阐述从处方设计到最终设计的演变过程，通过研究确定制剂中原料药、辅料、包装容器的选择 提供生物等效性研究批次/临床试验批次的处方 vs 3.2.P.1 处方 vs 稳定性
12、研究批处方的比较研究，进行支持变化的验证研究。批生产记录（批量，工艺参数、过程控制）和检验报告书 详述并论证批处方（3.2.P.3.2）中的任何辅料范围 制剂的特殊设计，提供必要的研究 ICH Q8,25,25,25,ICH Q8 药品研发至少包含以下内容 定义QTTP 明确制剂关键质量属性CQA（Critical Quality Attribute）：指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之内，以确保预期的产品质量。注射用埃索美拉唑CQA 无菌、pH、有关物质、含量 不溶性微粒 通过研究确定达到药品预期质量的辅料种类/用量，原料药、辅料等的关键理化特性 确定原
13、料药、辅料特性与CQA之间的关系 控制措施,26,处方研究关注的问题 化学理化性质稳定性 原料药处方前稳定性研究：合适pH范围,稳定温度,避光 制剂稳定性 合适pH范围,温度,光照 与包材和注射装置的相容性 偏碱性药物 vs 西林瓶的质量 输液管,注射器等 与临床拟配伍注射液的相容性和使用中的稳定性 0.9%氯化钠注射液盐水、葡萄糖注射液（塑料袋/输液瓶）配伍后pH、不溶性微粒、药物稳定时间/温度/光照等条件以及刺激性 与生产设备、管道接触表面，滤器的相容性,27,3.2.P.2.2.2 制剂相关特性 与制剂性能相关的理化性质，如溶出度/释放度，有关物质，粒径分布、晶型等 提供与对照药品质量特
14、性对比研究结果 有关物质 溶出行为 样品？临床试验样品 工艺验证样品？,28,28,碱度（5.2ml 0.9%氯化钠注射液复溶）、临床使用时的渗透压 复溶（澄清度、复溶时间）有关物质、对映异构体 耐信 MF2144、MF2223,（P11-13）,29,29,3.2.P.2.3 生产工艺的开发 生产工艺的选择和优化 工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途、分析结果 该部分研究工作应支持 3.2.P.3生产,30
15、,选择常规冻干工艺，进行工艺研究 药液配制 药液pH值控制、药液的温度、是否需要氮气保护、活性炭用量、原辅料的加入顺序 除菌过滤 滤材选择 冷冻干燥 预冻方式和温度、升华升温速率和温度、真空度、解析干燥的温度上限等 包装提供了小试工艺和放大生产工艺，总结了生产工艺和生产设备的变化，随批量规模增加，生产地点、生产设备随之改变,（P13-24）,31,不足 灭菌方法的选择 不足 无菌保证/质量方面 过滤前中间体溶液微生物负荷控制 配制后过滤前药物溶液放置时间、温度及空气的影响 溶液的过滤时间 滤材的相容性研究（药物吸附，滤膜浸出物）无菌过滤器的完整性测试 溶液过滤后冻干前放置时间、温度及空气的影响
16、,（P13-24）,32,产品是否可以过度杀灭（Fo12分钟）,产品是否可以湿热灭菌 Fo8分钟,采用过度杀灭法,处方是否可通过微生物滞留过滤器过滤,采用湿热灭菌Fo8 分钟,是,无菌配药和灌封,除菌过滤和无菌工艺相结合,是,否,是,否,否,溶液剂型产品灭菌方法选择的决策树,33,技术要求,33,注射剂灭菌工艺选择的原则 大容量注射剂应采取终端灭菌工艺，建议首选过度杀灭法（F012），保证产品灭菌后的SAL不大于10-6 如不能耐受过度杀灭的条件，可考虑采用残存概率法(8F012)，但需保证SAL106采用其它F0值小于8的终端灭菌条件的工艺，原则上不予认可 如产品不能耐受终端灭菌工艺条件，应
17、尽量优化处方工艺，以改善制剂的耐热性。如确实无法耐受，则应考虑选择其他剂型，而非大容量注射剂。,34,34,注射剂灭菌工艺选择的原则 小容量注射剂应首选终端灭菌工艺，相关技术要求同大容量注射剂。如有充分的依据证明不能采用终端灭菌工艺，且为临床必需注射给药的品种，可考虑采用无菌生产工艺，相关技术要求同冻干粉针剂。对于过滤除菌工艺同时采用了流通蒸汽辅助灭菌的品种，建议修改为终端灭菌工艺；对确实无法采用终端灭菌工艺的品种，应修改为无菌生产工艺。,技术要求,35,35,注射剂灭菌工艺选择的原则 粉针剂 分为冻干粉针剂及无菌原料药分装的粉针剂 一般通过无菌系统环境下的过滤除菌、或直接分装工艺，来保证粉针
18、剂的无菌保证水平。采用无菌生产工艺的粉针剂，应能保证SAL不大于10-3。这主要依赖于无菌生产工艺是否严格按照药品生产质量管理规范（GMP）的要求进行生产与验证。,技术要求,36,3.2.P.2.3 生产工艺的开发 生产工艺的选择和设计 考虑剂型特点、药物及辅料的理化性质 充分考虑放大生产可行性和预期生产设备的适合性 生产工艺研究为工艺改进、工艺验证和工艺控制提供依据；工艺研究中获得的知识可用于论证制剂标准 通过研究，找到CQA和工艺参数的关系 确定关键生产工艺及参数 确定过程控制措施 工艺的稳健性 评估工艺能力，是否能可靠生产出符合预期质量要求的产品,技术要求,对工艺的深入理解,37,37,
19、3.2.P.2.3 生产工艺的开发 对于3.2.P.3.3中所描述的生产工艺和临床试验/生物等效性批次 vs 稳定性研究批次的生产工艺之间的显著差异予以分析，评估该差异对药品性能、可生产性和质量的影响。包括 生产批号和研究用途（如临床试验）生产地点（车间）批量 主要设备差异（设计、操作原理/容量）,技术要求,38,38,注射用TS关键工艺环节及过程控制,39,39,注射用TS关键工艺环节及过程控制,40,40,40,生产工艺的开发的主要内容,ICH Q8 药品研发至少包含以下内容 定义QTTP 明确制剂关键质量属性CQA：指药品的物理、化学、生物或微生物性质或特征，应在适当的限度、范围或分布之
20、内，以确保预期的产品质量。注射用埃索美拉唑CQA 无菌、pH、有关物质、含量 不溶性微粒 研究选择适合的生产工艺 确定工艺参数与CQA之间的相互关系 控制措施,技术要求,41,3.2.P.2.4 包装材料/容器 包材类型、来源及相关证明文件，提供包材的检验报告（包材生产商或供应商）【包材类型】需写明结构材料、规格等【配件】所有使用的直接接触药品的包材配件,42,3.2.P.2.4 包装材料/容器 阐述包材的选择依据 所选用包材进行的支持性研究必要的相容性研究，特别是含有机溶剂的液体制剂或半固体制剂 迁移 考察包材中成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中 吸附 考察是否会由于包材的吸附
21、/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等,技术要求,直接接触塑料包装材料的指导原则.EMEA/CVMP/205/04(2005)行业指南：人用药物和生物制剂的包装容器系统.FDA(1999)化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则 SFDA 2012-09,43,选择中性硼硅玻璃管制注射剂瓶+注射用冷冻干燥用溴化丁基橡胶塞+抗生素瓶用铝塑组合盖加速试验（40/75%）6个月和长期留样（30/65%）12个月，本品质量稳定 不足 药品与包材相容性试验,（P25）,44,44,药品生产质量体系商业化生产中可以持续、稳定生产出质量符合要求的药品,案例分析与技术要求 3.2.P.3,45,3.
22、2.P.3.1 生产商 生产商的名称（全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。符合要求 注意 生产地址（具体到生产线）注册地址 注意 因GMP认证等变更生产地址 按照相关技术要求开展研究,46,46,3.2.P.3.2 批处方 以表格方式列出生产规模产品批处方组成,生产现场检查批 vs 商业批(规模1，2）对应3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制模块（4）拟定的大生产规模 列出辅料比例，比较变化,案例点评,（P26）,灌装时增加4%装量,47,3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图 以单元操作为依据，应涵盖工艺步骤，各物料加入顺序，指出关键工艺步骤以及进行中
23、间体检测（过程控制及其可接受限度，如LOD,重量差异等）（2）工艺描述 以批处方按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。（3）主要的生产设备（4）拟定的大生产规模 口服制剂大生产规模不得超过注册批规模十倍,48,3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 列出所有关键步骤及其工艺参数控制范围 提供研究结果支持关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性 列出中间体质量控制标准，包括项目、方法和
24、限度，并提供必要的方法学验证资料,3.2.P.2.3 生产工艺的开发,49,以8000瓶批规模提供了生产工艺 工艺流程图（含过程控制项目及要求）工艺描述 按单元操作描述操作流程、工艺参数 主要生产设备 批规模 验证批8000瓶，生产批80008万瓶关键步骤 药液配制 过滤除菌 无菌灌装 冻干 提供关键工艺参数范围 中间体控制 性状、pH、含量,（P27-33）,50,50,不足 生产工艺中生产设备 vs 生产规模的适用性？验证批8000瓶，商业生产批最大8万瓶 配制罐 生产能力50L 真空冷冻干燥机 Lyopiot(si)7 11340瓶/每箱 滤器除菌能力？已验证的生产持续时间？参考变更技术
25、指导原则 变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平 变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。重新进行相关工艺研究，进行无菌工艺验证！,（P27-33）,51,生产工艺描述 生产过程应尽可能准确阐述，以使对终产品质量是否能够达到质量放行要求的评估成为可能 常规工艺参数最为GMP生产的一部分应被描述 影响关键质量特性（如含量均匀度、溶出度、无菌性能）的工艺参数，应比其他参数进行更详细描述。如：混合、过筛、乳化、制粒、干燥、灭菌工序 Note for Guidance on Manufac
26、ture of the Finished Dosage Form(CPMP/QWP/486/95),技术要求,52,52,拟定的大生产规模批量的误区！基于工艺开发、生产设备能力、工艺放大研究、工艺验证等研究，综合评估工艺商业化生产能力，确定生产规模 小于注册批规模10倍 可以放大10倍 特殊工艺、特殊剂型风险？,技术要求,53,关键步骤和中间体的控制 通过工艺参数与CQA之间的相互关系研究，明确影响药品特性的关键工艺，确定工艺参数范围 对工艺的深入研究和深入理解 影响药品特性的关键步骤/关键参数 每步操作都是关键步骤？对工艺研究和认识不充分!,技术要求,54,3.2.P.3.5 工艺验证和评价
27、 生产工艺验证 无菌制剂及特殊工艺的制剂需提供工艺验证方案和验证报告，工艺应在预定参数范围内进行。其他制剂 可提交工艺验证方案和验证报告 也可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，承诺上市后对前三批商业生产批进行验证 工艺验证报告内容 批号；批量；设备的选择和评估；工艺条件/工艺参数及工艺参数的可接受范围；分析方法；抽样方法及计划；工艺步骤的评估；可能影响产品质量的工艺步骤及可接受的操作范围等 验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。,55,55,55,生产工艺验证方案编号：YZ 0710061-01，版本号：01 YZ 071
28、0071-01，版本号：01批量8000瓶，各三批各工序的各项数据均符合工艺要求，生产过程中无偏差,（P32-33/附件二&三）,56,56,工艺验证和评价 生产工艺验证 收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出符合质量要求的药品 生产工艺验证不仅要关注生产工艺的确认，更要重视对生产工艺的深入理解 成功的验证工作取决于来自药品与工艺研发的信息与知识 建立生产工艺适当控制方法,技术要求,Guidance for Industry.Process Validation:General Principles and Practices.FDA,
29、57,FDA Guidance for Industry.Process Validation:General Principles and Practices 2011.1月 EMEA Guideline on Process Validation 2012.3月 CDE 工艺验证的一般原则和方法(翻译转化稿)2012年起草中,工艺验证和评价,技术要求,58,3.2.P.3.5 工艺验证和评价 无菌工艺验证 应在3.2.P.3.5 提供完整的带有签名和版本号的灭菌/除菌工艺验证方案和验证报告，包括验证的内容、详细的验证数据和结果、验证结论等。CDE 灭菌/无菌工艺验证指导原则上网征求意见 2
30、013年8月,59,59,59,3.2.P.3.5 工艺验证和评价 无菌工艺验证 培养基模拟灌装试验 内包装材料的清洗、灭菌，分装设备的清洗、消毒及与产品接触的分装设备部件的清洗、灭菌、安装过程均应遵循与实际生产相同的标准操作规程 尽可能模拟常规的无菌生产的操作过程，应当包括所有对无菌结果有影响的关键操作，包括生产中可能出现的各种干预和最差条件，各种干预和最差条件的考虑需要体现风险控制的理念 模拟生产时间最长的批量所需的时间 人员数量和他们的活动,60,60,60,60,3.2.P.3.5 工艺验证和评价 无菌工艺验证 除菌过滤系统的验证 微生物截留研究 析出物和释放物研究 化学相容性研究 评
31、估过滤装置与料液的化学相容性，以避免可能的过滤器受损或变形，并能防止料液受到释放物或微粒物质的污染 药液吸附研究 所过滤的料液中的某些成分粘附在滤膜上的过程，可能影响料液的构成和浓度,61,61,3.2.P.3.5 工艺验证和评价 无菌工艺验证 例2：除菌过滤工艺的无菌工艺验证总结。进行了X批培养基模拟灌装试验，批号分别为为XXXXX，批量为XXXXX支，采用XXX培养基，灌装规格为XX，总灌装时间XX，考虑的最差条件如XX、XX、XX，结果XXXX。本品的除菌过滤采用XXX滤器，材质为XXX，型号为XXX，实际生产XX更换一次。相容性试验已经由供应商XXX完成，详细内容/报告见附件X；微生物
32、截留试验采用XXX为挑战菌，试验条件是XXXXX，结果XXXXX；滤器的完整性测试采用XXXX法，控制限度为XXXX，日常生产中监测安排为XXXXX。,62,原辅料来源、相关证明文件和执行标准,3.2.P.4 原辅料的控制,3.2.P.2 产品开发,原料药供注射用内控质量标准 与生产及制剂性能相关的关键理化特性 细菌内毒素 粒度及分布 微生物限度,63,“The quality of drug substances and drug products is determined by their design,development,in-process controls,GMP controls,process validation,and by specifications applied to them throughout development and manufacture.”,Characteristics,Goal,Life-cycle,ICH Q6A,结 语,64,建立完整的生产过程质量控制体系-核心 在大生产条件下，工艺是否能够稳定、持续生产出质量符合要求的药品 药品研发的目的是设计一个高质量的产品和能持续生产出符合其质量水平的产品的生产工艺。,结 语,65,谢谢！,WWW.CDE.ORG.CN,
