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1、孕激素在不孕症中的临床应用,摘要,不孕症的定义和主要原因孕激素在不孕症中的临床应用地屈孕酮在DUB的临床应用病例分享,不孕症的定义,不孕症(infertility)指性生活正常未避孕1年以上而不能使女方妊娠或维持妊娠者。不孕症包含了妊娠和生育的含义，即包括不能妊娠、不能妊娠至足月和（或）不能活产的情况。未避孕而从未妊娠者称为原发性不孕。曾有过妊娠而后未避孕连续1年不孕者称为继发性不孕。,不孕症的原因,排卵障碍：占25%35%。WHO I型（中枢衰竭型）排卵障碍；WHO II型（下丘脑-垂 体-卵巢轴功能障碍）排卵障碍；此类中多囊卵巢综合征最常见。WHO III型（卵巢早衰）排卵障碍；高泌乳素（
2、PRL)血症致排卵障碍；,不孕症的原因,子宫输卵管运输配子或胚胎着床的功能异常输卵管因素：炎症、堵塞等；子宫因素：子宫畸形，子宫黏膜下肌瘤，子宫内膜炎，子宫内膜结核，子宫内膜息肉，宫腔粘连、子宫内膜异常增生、子宫内膜癌等均能影响受精卵着床，导致不育；,不孕症的原因,男性不孕因素：生精功能障碍等原因不明性不孕 是指通过标准而系统的不孕症检查未发现异常的不孕，其不孕夫妇中的发生率为10%-30%。原因不明性不孕妇女的生育力或许处于正常生育功能的低限，或存在精子和卵母细胞功能异常，如受精、植入和早期胚胎发育异常等。对于以上异常，目前标准的不孕检查方法难以发现。,孕激素在不孕症中的临床应用,孕激素在排
3、卵障碍中的临床应用,WHO I型（中枢衰竭型）排卵障碍,Kallmann 综合征：下丘脑的单一性GnRH 缺乏而继发的性腺功能减退，同时伴有嗅觉丧失或减退的一种疾病。患者常常表现为原发闭经和不孕。性激素六项检测：FSH LH E2 治疗：雌激素+孕激素替代治疗，当子宫发育到正常大小，且撤药有阴道流血，再给予HMG+HCG促排卵治疗怀孕。,WHO II型（下丘脑-垂 体-卵巢轴功能障碍）排卵障碍,此类中多囊卵巢综合征(Polycystic ovary syndrome,PCOS)最常见功能失调性子宫出血(Dysfunctional Uterine Bleeding,DUB)未破裂卵泡黄素化综合征
4、（Luteinized unruptured follical syndrome,LUFS),PCOS的治疗目标,缓解临床症状满足生育要求维护身体健康提高生活质量,PCOS的治疗原则,PCOS 病因未明，难根治，应采取规范化和个体化的对症治疗向患者介绍远期并发症，需长期治疗PCOS患者不同年龄和治疗需求不同，临床处理依据：患者主诉治疗需求代谢改变,PCOS治疗的目标人群,调整月经周期,促进生育,青春期女孩无生育要求的育龄期妇女生育后保健,有生育要求的育龄期妇女,保护子宫内膜预防子宫内膜癌,预防心血管疾病,改善胰岛素抵抗和代谢异常,预防围生期并发症和胎源性疾病,调整月经周期，预防子宫内膜增生,周
5、期性孕激素治疗低剂量短效口服避孕药雌孕激素周期序贯治疗,周期性孕激素治疗,PCOS患者体内长期存在无对抗的雌激素的影响，周期性应用孕激素可对抗雌激素的作用，诱导人工月经，预防内膜增生孕激素治疗的优点：对卵巢轴功能不抑制或抑制较轻，更适合于青春期患者，对代谢影响小孕激素治疗的不足：无降低雄激素、治疗多毛及避孕的作用,周期性孕激素治疗,用药的时间和剂量应根据患者月经紊乱的类型、体内雌激素水平的高低、子宫内膜的厚度决定若为长期用药，每周期应至少用药10天具体制剂：地屈孕酮10-20mg/天，10天；微粒化黄体酮200mg/天，10天；醋酸甲羟孕酮 6-10mg/天。,低剂量短效口服避孕药,适用于有避
6、孕要求的患者，短效口服避孕药不仅可调整月经周期，预防子宫内膜增生，还可使高雄激素症状减轻用药方法为在用孕激素撤退出血第5天起服用，每天1片，共服21天，停药撤血的第五天起重复使用,低剂量短效口服避孕药,应用前须对PCOS患者的代谢情况进行评估有重度肥胖，糖耐量受损的患者长期服用口服避孕药可能加重糖耐量损害程度。必要时可与胰岛素增敏剂联合使用。排除使用OC的禁忌证。,雌孕激素周期性序贯治疗,极个别PCOS患者总睾酮水平长期升高，往往伴有严重的胰岛素抵抗，且雌激素水平较低，使子宫内膜对单一孕激素无撤药出血反应，对此类患者为诱导人工月经，可在治疗初期应用雌孕激素周期性序贯治疗。具体制剂：芬吗通 一天
7、一片，或补佳乐+地屈孕酮。,PCOS的保胎治疗,PCOS不孕患者一旦成功妊娠，孕期往往会被忽视，根据本院临床经验，建议自妊娠早期开始对PCOS孕妇进行严密的监测管理。孕早期合理适度地给予安胎治疗避免早期胚胎丢失。对于曾经不良孕史的孕妇常规在孕早期保胎，预防再次流产的发生。具体制剂：地屈孕酮 10mg bid 或安琪坦 200mg q.d 塞阴道，黄体酮针 20-40mg q.d。,WHO III型（卵巢早衰）排卵障碍,POF指40岁以前自然绝经者。雌激素+孕激素药物替代疗法以维持月经来潮及延缓性征衰退具体制剂：芬吗通 一天一片，或克龄蒙。或补佳乐+地屈孕酮。,WHO III型（卵巢早衰）排卵障
8、碍,POF指40岁以前自然绝经者。雌激素+孕激素药物替代疗法以维持月经来潮及延缓性征衰退具体制剂：芬吗通 一天一片，或克龄蒙。或补佳乐+地屈孕酮。,子宫内膜的异常增生,子宫内膜增生症是临床常见的一组病变，为子宫内膜癌的前期病变。病理分为：单纯性增生，复杂性增生，不典型性增生。研究表明，子宫内膜单纯性增生癌变率1-3%，子宫内膜不典型增生的癌变率高达17-52%。目前对子宫内膜增生主要有孕激素类药物治疗和手术治疗。,北京大学深圳医院子宫内膜增生病变孕激素治疗同意书,子宫内膜增生症是临床常见的一组病变，为子宫内膜癌的前期病变。病理分为四种类型：单纯性增生，复杂性增生，单纯性不典型性增生，复杂性不典
9、型性增生。研究表明，子宫内膜单纯性增生癌变率1-3%，子宫内膜不典型增生的癌变率高达17-52%。目前对子宫内膜增生主要有孕激素类药物治疗和手术治疗。决定治疗方案要依据病理分级、生育要求及患者自身条件。如果您选择孕激素治疗，我们需要告知您注意以下事项：一、治疗期间需要您密切配合医嘱，严密随访，定期行诊刮术。二、治疗无效:研究表明7.5%病例对孕激素治疗无反应或反应差，会继续进展为癌，需改用手术治疗。三、孕激素治疗期间，可能出现肝肾功能损害、乳腺病变、血栓性疾病、血脂改变、不规则出血、肥胖、易激惹、抑郁、头痛等；个别患者需要中止治疗。患者签名 联系电话：日期：医生签名：日期：,子宫内膜单纯性增生
10、的孕激素治疗,MPA 10mg/天，连续7-10天/周期地屈孕酮 10mg BID,连续10天/周黄体酮软胶囊 100-200mg 经阴道，连续7-10天/周期黄体酮胶囊 200mg qd，连续10天/周期,子宫内膜复杂性增生的孕激素治疗,MPA 10mg/天，连续3-6个周期 或者 21天/周期，3-6个周期其他可选择方案：地屈孕酮：10mg bid，黄体酮软胶囊，200mg q.d 经阴道，月经周期第10-25天给药，3-6个周期，,子宫内膜不典型增生的孕激素治疗,治疗方案:无生育要求：轻度不典型增生，知情同意选择药物或者手术治疗；中、重度不典型增生的建议手术治疗。药物治疗适于有生育要求或
11、者不能耐受手术者。药物治疗患者必须签知情同意书,严格遵守药物治疗及定期的诊刮。,子宫内膜不典型增生的孕激素治疗,治疗方案:无生育要求：轻度不典型增生，知情同意选择药物或者手术治疗；中、重度不典型增生的建议手术治疗。药物治疗适于有生育要求或者不能耐受手术者。药物治疗患者必须签知情同意书,严格遵守药物治疗及定期的诊刮。,子宫内膜不典型增生的孕激素治疗,1、最有力方案：甲地孕酮 160mg，qd，连续3个月；药物治疗结束直接宫腔镜下诊刮，如病变提示仍有内膜增生现象，增加至160mg，bid，连续3个月；治疗后再次诊刮评估2、其他可选择方案：MPA 200-400mg/天，连续3个月再宫腔镜下诊刮,子
12、宫内膜不典型增生的孕激素治疗,1、最有力方案：甲地孕酮 160mg，qd，连续3个月；药物治疗结束直接宫腔镜下诊刮，如病变提示仍有内膜增生现象，增加至160mg，bid，连续3个月；治疗后再次诊刮评估2、其他可选择方案：MPA 200-400mg/天，连续3个月再宫腔镜下诊刮,地屈孕酮在育龄期DUB治疗中的作用,从孕酮到地屈孕酮，一大里程碑式的突破,从山药或大豆中提取薯蓣皂甙元,黄体酮,地屈孕酮,紫外光照射技术,口服黄体酮须微粒化后才可被生物利用甾体负荷大非-孕激素样代谢产物嗜睡,地屈孕酮口服低剂量生效甾体负荷小单一的孕激素效应,专利技术九个步骤九个月时间花费昂贵,天然孕激素（黄体酮）和达芙通
13、化学结构比较,天然孕激素黄体酮,地屈孕酮逆转甾体,达芙通“逆转”结构使它对孕激素受体具有高度选择性 全部作用均由孕酮受体介导 与其他受体结合少：不良反应小,O,CH3,H,CH3,CH3,C,O,O,H,CH3,CH3,CH3,C,O,Sasagawa S,Shimizu Y,Kami H,et al.Dienogest is a selective progesterone receptor agonist in transactivation analysis with potent oral endometrial activity due to its efficient pharma
14、cokinetic profile.Steroids.2008 Feb;73(2):222-31.,达芙通治疗育龄期DUB患者：,-恢复正常月经规律-充分转化子宫内膜-推荐剂量下不抑制排卵,不抑制HPO轴-无雄激素活性，无多毛，痤疮，皮脂溢等副作用,Anklesaria B.et.al.Obs Vol IV,9:559-564,一项纳入352名月经失调患者的开放、前瞻性、多中心研究中，患者接受地屈孕酮每天10mg，月经第11-25天，连用3个周期，随访3个周期。研究显示：3个月的地屈孕酮治疗显著改善月经周期（p0.05），停药后3个周期不复发。,1.达芙通恢复正常月经周期长度,*,*,*,1.
15、达芙通改善经期出血天数,同一项研究,Anklesaria B.et.al.Obs Vol IV,9:559-564,1.达芙通改善经期出血量,同一项研究,Anklesaria B.et.al.Obs Vol IV,9:559-564,King RJB,Whitehead M.Fertility and Sterility.1986;46:1062-1066,2.达芙通充分转化子宫内膜,分析了5种口服孕激素至少3种剂量下对用雌激素预处理过的子宫内膜的形态特征转化的作用评价诱导出类似于生育期分泌期子宫内膜所需要的剂量，并计算相对效力,不同剂量的孕激素诱导子宫内膜形态转化的效果，总体形态学评分是多个
16、组织学指标所得分数的总和。以生育期分泌相的值为100分。,3.达芙通推荐剂量下不抑制排卵，不抑制HPO轴,Shindler A.Maturitas 2003.46S:11-14,达芙通服药过程中出现排卵特征的两个证据：,月经正常女性，在周期D5-25天服用达芙通10-20mg/d，可测到双相基础体温,月经正常女性，服用达芙通10或20mg/d，手术中可见新鲜黄体,BISHOP PM,BORELL U,DICZFALUSY E,et al.Acta Endocrinol(Copenh).1962 Jun;40:203-16.,4.达芙通无雄激素作用,无多毛,痤疮,皮脂溢等副作用,Schindler AE,Campagnoli C,Druckmann R,et al.Maturitas.2003Dec 10;46(Suppl 1):S7-S16.,达芙通在DUB中的使用方法,10mg，bid，月经周期第11-25天使用指南建议调整周期治疗应用3-6个周期,郁琦.异常子宫出血的规范化诊治.中华医学信息导报 2011;26(1):17-19.,总结：孕激素（地屈孕酮）临床应用适应症：内源性孕激素分泌不足引起的疾病,Thank You,
