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1、慢性乙型肝炎诊断和治疗,慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎的诊断慢性乙型肝炎的治疗,全球HBV感染流行情况,20亿人曾感染HBV,占全球人口1/3,慢性HBV感染者约3.54亿，其中亚洲占2/3,中国占1/3,全球60亿人口,15%25%最终将死于与HBV有关肝病,每年全球死亡75100万例，占死因第7位,Lavanchy D.J Viral Hepatitis.2004;11:97-107,中国乙肝病毒感染现状,9.74%in 1992,7.18%in 2006,2008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例,乙肝病毒的病原学,乙型肝炎病毒
2、(HBV)属嗜肝 DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约 3.2kb，为部分双链环状 DNA,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,部分双链的DNA,胞浆膜,乙肝病毒的复制过程,细胞核,细胞浆,内质网,A(n),有感染性的HBV毒粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的HBV毒粒,有包膜的前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HBsAg的囊膜抗原成分,翻译,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,mRNA,HBV感染的转归,“持续病毒复制”是慢性乙肝病情进展的主要病因,肝细胞癌,失代偿肝硬化,慢性乙肝概述慢性乙型肝炎的诊断慢性乙肝的治疗,抗-HBc,抗-
3、HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝脏功能的指标胆红素白蛋白凝血时间,病毒学和血清学物指标HBV DNAHBeAgHBsAg肝细胞损害的指标ALTAST胆红素,乙肝的实验室诊断,HBV感染,携带者,慢性乙肝,HBeAg-慢乙肝,乙肝肝硬化,乙肝相关肝癌,隐匿性慢性乙肝,HBV携带者,非活动性HBsAg携带者,轻、中、重,活动期和静止期,代偿期,失代偿期,HBeAg+慢乙肝,急性乙肝,HBeAg+(wild),HBeAg-/抗-HBe+,ALT,HBV-DNA,正常或轻CHB,中重度CHB,中重度CHB,正常或轻度CHB,肝硬化,非活动性携带状态,HBeAg 慢乙肝,HBeAg+慢乙肝,免疫耐受
4、期,免疫清除期,免疫控制期,再活动期,肝硬化,109-1010 cp/ml,104-108 cp/ml,103 cp/ml,103 cp/ml,非活动肝硬化,慢性HBV感染自然史,慢性HBV携带者,小结：慢性乙型肝炎诊断指标的意义及应用,一、明确诊断、判断病情和预后；二、评价抗病毒治疗的应答，应答的指标：1.ALT正常化；2.HBeAg的消失或血清学转换；3.HBV DNA病毒载量的变化；4.肝脏组织学炎症、坏死程度、纤维化程度；5.肝组织中cccDNA水平检测；6.HBsAg的消失或血清学转换,慢性乙肝概述 二.慢性乙型肝炎的诊断 三.慢性乙型肝炎的治疗,最大限度地长期抑制或消除HBV减轻肝
5、细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒免疫调节抗炎保肝抗纤维化对症治疗,抗病毒治疗是关键只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,持续病毒复制是慢性乙肝病情进展的主要病因,N=3,774;log-rank 检验,p 0.001,HBV DNA高负荷促进了肝硬化的发生,肝硬化累计发生率,随访时间（年）,基线处HBV DNA水平，拷贝/mL,Iloeje
6、UH,et al Gastroenterology.2006;130(3):678-86,HBV DNA水平与肝细胞癌密切相关,肝癌累计发生率,台湾队列研究，N=3653,基线处HBV DNA水平，拷贝/mL,随访时间（年）,Chen CJ,et al.JAMA.2006,295(1):65-73,Chen G,et al.Am J Gastroenterol 2006;101:17971803,HBV DNA载量与慢性肝病病死率密切相关,生存分布函数,生存时间(年),月,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,17.7%,7.8%,Liaw YF,et al,N Engl J Med.2004,3
7、51:1521-1531,抗病毒治疗可以有效延缓疾病进展,疾病进展患者的比例（%）,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,不包括第一年的5个病例:HR:0.47（P=0.052）0.49(P=0.047),抗病毒治疗可以显著降低肝癌发生率,诊断HCC的比例（%）,Liaw YF,et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531,7.4%,3.9%,选择什么患者进行治疗？,抗病毒治疗的一般适应证,HBV DNA105(104)拷贝/ml(HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血总胆红素水平应2ULN；如ALT 2 UL
8、N，但肝组织学显示Knodell HAI 4，或G2炎症坏死，或 S2 具有(1)并有(2)或(3)的患者应进行抗病毒治疗,对达不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗(III)应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。,抗病毒治疗的一般适应证,乙肝抗病毒药物发展情况,聚乙二醇干扰素-2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙
9、二醇干扰素-2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-2b,USFDASFDA,替诺福韦克立夫定恩曲他滨帕拉德福韦,干扰素的免疫增强作用机制,Ganem,D et al.NEJM 2004;350:1118-1129,增强抗原提呈细胞识别功能(APC),TNF,IFN,抑制病毒复制,增强MHC I 类分子表达,增强MHC II类分子表达,HBV,感染的肝细胞,促进淋巴细胞增生增强CD8+T细胞活性,HBsAg 衣壳,部分双链 DNA,拉米夫定阿德福韦恩替卡韦替比夫定,A(n),有感染性的 乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的 乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA多聚酶,RT,被包裹的前基
10、因组 mRNA,核苷(酸)类似物的作用机制,影响疗效的因素,抗病毒治疗药物的选用原则,应综合考虑所选药物/药物组合在 有效抑制HBV病毒复制 血清转换 延缓疾病进展 耐药发生率等,抗病毒治疗是一个长期的过程，应尽量选用安全性相对最佳的药物,长期的抗病毒治疗应尽量减轻患者负担，以提高患者的的依从性,-综合考量药物/药物组合的有效性、安全性和经济性制订对于不同患者的个体化的最佳治疗方案,慢乙肝治疗的终点和疗程选择,理想的终点 对于HBeAg阳性和HBeAg阴性患者，最理想的治疗终点是持续的HBsAg消失，伴或不伴抗HBs抗体出现满意的终点 在HBeAg阳性患者中，持久的HBeAg血清转换是满意的终
11、点下一个最想要的终点（next most desirable)-基本的终点 未达到HBeAg血清转换的HBeAg阳性患者以及HBeAg阴性患者，经核苷类似物治疗后，维持HBV-DNA在检测不到水平或经干扰素治疗后，HBV-DNA持续检测不到。,治疗终点,EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.,EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.,患者比例（%）,治疗1年时,不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阳性患者的HBV
12、DNA转阴率（非头对头研究数据）,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,EASL Clinical Practice Guidelines.J Hepatol 2009;50:227-242.,上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较；因此该数据仅有提示作用，应慎重对待,患者比例（%）,治疗1年时,不同药物治疗1年HBV DNA检测不到的比例 HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率（非头对头研究数据）,HBeAg血清转换,HBeAg状态和HCC发生的危险性,Yang et al.,N Engl J Med 200
13、2;347:168,121086420,累积累生率(%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,年,HBsAg+,HBeAg+,HBsAg+,HBeAg-,HBsAg-,HBeAg-,11,893 台湾男性 年龄:30-65岁,平均随访:8.5年,0,5,10,15,20,25,30,35,30,30-39,40-49,=50,进展至肝硬化的患者比例（%）,出现HBeAg血清学转换的年龄(岁),Chu 14:147,HBeAg状态和肝硬化进展的关系,不同药物治疗1年HBeAg血清学转换发生率,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,30%,22%,12%,21%,23%
14、,21%,EASL CPGs:Management of chronic hepatitis B;J Hepatol 2009;50:227-42,100%,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,HBeAg血清学转换发生率,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,50%,48%,41%,30%,26%,5 年,2 年,Dienstag,N Engl J Med 2008;359:1486;Heathcote et al.,Hepatology 2008
15、;48:376A;Han et al.,Hepatology 2008;48:705A,不同药物治疗1年以上HBeAg血清学转换发生率,HBeAg血清学转换发生率,持续非活动HBsAg携带状态随访25年存活率明显高于HBeAg阳性者,0,100,80,60,40,20,0,5,10,15,20,25,存活概率（%）,非活动状态,HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆转,HBeAg+持续,Fattovich et al.Gut 2008,时间(年),HBsAg消失,Fattovich G et al.Am J Gastroenterol 1998,309例肝硬化患者平均随访5.7年（回顾性
16、研究）,生存概率(%),有HBsAg 血清转换的患者,无HBsAg 血清转换的患者,患者生存率,月,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,P0.001,HBsAg血清转换生存率明显提高,不同药物治疗1年HBsAg消失率,3%,0,2%,3%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,%HBsAg Loss,4%,0,0,1%,1%,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,%HBsAg Loss,Dienstag J,N Eng
17、l J Med 2008;359:1486,HBeAg(+),HBeAg(-),不同药物治疗2-5年HBsAg消失率,1,1,3,2,5,1,.,3,4,0,2,4,6,8,1,0,1,2,%HBsAg Loss,1,1,5,0,.,5,0,0,2,4,6,8,1,0,1,2,%HBsAg Loss,Dienstag J,N Engl J Med 2008;359:1486,HBeAg(+),HBeAg(-),目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情
18、恶化,干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久耐药变异较少需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者,两种策略:短期,还是长期治疗?,PEG IFN为基础的短期治疗以免疫调节作用为主高HBeAg,HBsAg消失/血清转换率没有病毒变异和耐药停药后疗效持久核苷类似物为基础的短期治疗直接抑制HBV DNA,不通过免疫起作用易出现病毒变异和耐药停药后易反弹核苷类似物长期治疗直接抑制HBV DNA,不通过免疫起作用易出现病毒变异和耐药停药后易反弹,何时停止IFN治疗?,何时停止NA治疗?,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本疗程1年,评价疗效（至完全应
19、答）,巩固阶段,HBeAg阳性慢性乙肝,HBeAg阴性慢性乙肝,HBeAg阳性者至少12月HBeAg阴性者至少18月,如何确定停止治疗时间？,完全应答者最短疗程：HBeAg阳性CHB者24月 HBeAg阴性CHB者30月,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,及时、有效、完善的监测是实现慢性乙肝规范治疗的关键,治疗中监测疗效抗病毒药物相关的不良反应停药后监测,应用干扰素治疗时的监测和随访,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,应用核苷(酸)类似物治疗时的监测和随访,无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV DNA仍未转阴者可停药观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠
20、用药13个月)。肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,治疗过程监测：抗病毒治疗相关的不良反应,干扰素流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等一过性骨髓抑制：主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状,核苷（酸）类似物血清肌酸激酶升高（以替比夫定更为多见）血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韦更为多见）乳酸酸中毒（少见）,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,患者的长期随访,治疗结束后，不论有无治疗应答，建议停药后半年内至少每2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)、HBV血清学标志和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。随访中如有病情变化，应缩短随访间隔对于持续ALT正常且HBV DNA阴性者，建议每6个月进行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白及B超检查病情复发患者需要重新开始抗病毒治疗,中华医学会慢性乙型肝炎防治指南2005.12,总结,慢乙肝抗病毒治疗是慢乙肝治疗的关键可以延缓疾病进展降低肝癌发生率凡是有治疗指征、并且有条件的患者即可开始 抗病毒治疗抗病毒药物的选择需要个体化抗病毒治疗后需要监测和随访,谢 谢！,
