化学药品研发思路课件.ppt

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1、药品立项开发流程及应重点注意的问题梳理,主讲：刘春平,以下内容仅代表个人意见,2,2010-6-18,目录,1.风险控制2.产品立项3.方案设计4.实验实施5.撰写材料6.注册申报,3,2010-6-18,1.研发风险控制,1.1 技术风险 现有技术条件、专利/行政保护1.2 市场风险 临床必需1.3 财务风险,4,2010-6-18,仿制药研究总体思路,已有国家标准的药品申请仿制药申请对象：已批准上市的非专利药品、监测期已过的药品（国产、进口）；范围：中药-9、化学药品-6、生物制品15；基本原则：等同性 可替代性-关键点:可规模化的生产工艺 严格的质控措施,5,2010-6-18,6,20

2、10-6-18,新药/改剂品种开发总体思路,总的目标：1、有效调控，鼓励创新；2、提高服务于临床的要求：可替代性；明显的临床优势。,基本原则：原剂型药品经过系统评价，具有较全面的安全有效性信息、存在不足或缺陷；更加强调-采用新技术（技术合理）临床应用优势（研究制的必要性）,7,2011-10-28,2.立项,重点关注：密切结合临床要求 把握选题、立项的合理性-仿制基础的可靠性,立项调研:技术调研 市场调研 法规符合性,有效性评价-适应证/功能主治支持力度不足安全性评价-难以保证临床用药人群安全性 潜在严重的、不可接受的后果综合评价-与已上市品种比较无明显优势（安全性、有效性、顺应性）,8,20

3、11-10-28,9,2011-10-28,10,2011-10-28,11,2011-10-28,12,2011-10-28,13,2011-10-28,14,2011-10-28,立项相关检索技巧,1.药监网站相关信息检索 批准情况、受理情况、保护情况、说明书、处方等2.专利信息检索3.专业文献信息检索,15,2010-6-18,3.实验设计,3.1 实验总体规划 研发团队组建 实验条件 采购管理 进度（/时间）管理3.2 各阶段实验设计 处方工艺研究阶段 尤其做好处方前分析 质量研究阶段 稳定性研究阶段,16,2010-6-18,处方前分析,BCS(biopharmaceutics cl

4、assification system):物药剂学分类系统1、药物的水溶解性2、药物渗透性测定法http:/,17,2010-6-18,4.实验实施,实施原则：真实、科学、可靠 技术要求：药品注册管理办法（圣经）CDE/FDA技术指导原则 可到http:/药典、其它法规等,18,2010-6-18,4.实验实施,其它相关技术要求（1）药品注册研制现场核查要点及判定原则(国食药监注2008255号文)（2）药品注册生产现场检查要点及判定原则(国食药监注2008255号文)（3）化学药品技术标准（国食药监注2008271号）（4）化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准（国食药监注2008271号

5、）,19,2010-6-18,4.实验实施,20,2010-6-18,21,2010-6-18,4.1工艺研究,22,2010-6-18,4.实验实施,4.1工艺研究 对于原料重点关注:对起始原料、试剂和溶剂的质量控制；对制备中间体的质量控制；对工艺条件和工艺参数的选择、优化和控制等；关键中间体的质量控制(包括中间体的纯化方法、内控质量标准、检验结果、对杂质谱的分析),23,2010-6-18,4.实验实施,4.3 工艺研究 对于制剂重点关注:关注之一:关注各种工艺的关键步骤,如：湿法制粒压片工艺-原辅料的处理、混合、制粒、干燥、压片 直接压片工艺-原辅料的处理、混合、压片,24,2010-6

6、-18,制剂工艺研究,25,2010-6-18,制剂工艺研究,26,2010-6-18,制剂工艺研究,27,2010-6-18,制剂工艺研究,28,2010-6-18,制剂工艺研究,29,2010-6-18,制剂工艺研究处方组成的考察,30,2010-6-18,制剂工艺研究处方组成的考察,31,2010-6-18,制剂工艺研究辅料相溶性考察,32,2010-6-18,4.实验实施,4.3 工艺研究 强化了工艺验证生产规模,33,2010-6-18,实例 1 固体口服制剂的全程控制与工艺验证,XXXX片剂 处方:主成分、乳糖、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁 制备工艺:干粉直接压片 原辅料过筛原辅料的混合

7、与润滑剂的混合直接压片包衣,34,2010-6-18,4.实验实施,4.3 工艺研究 强化了工艺验证生产规模,35,2010-6-18,重点:各单元操作的控制,1)原辅料过筛 控制指标:-过筛的开始时间-结束时间-筛网的目数-环境的温湿度-筛网的完整性(过筛前和过筛后)关键工艺参数:粒度,36,2010-6-18,2)混合 控制指标:-混合的开始时间-结束时间-环境的温湿度-含量均一性-含量-水分-密度-休止角-粒度 关键工艺参数:时间,37,2010-6-18,3)压片 压片前-压片后-硬度试验-压片速度试验 控制指标:-外观-硬度-脆碎度-平均片重-片重差异-含量均匀度-崩解时间-水分关键

8、工艺参数:压力、速度,38,2010-6-18,4)包衣 对包衣混悬液进行取样 控制指标:-环境温湿度-包衣处方-微生物限度对包衣样品进行取样 控制指标:-外观-厚度-长度-硬度-重量差异-平均重量-片重差异-崩解时间-水分关键工艺参数:进风温度、片床温度、转速,39,2010-6-18,研究思路保证同质性：全面掌握被仿制药品的安全有效性及质量控制信息；核心是保证同质性以同产品进行质量对比研究，并进行验证性临床试验。,4.4质量研究,重点问题：跟踪国际前沿质量控制的信息 致力于质量标准的提高,40,2010-6-18,质量对比研究的核心:,4.4质量研究,原因:,41,2010-6-18,4.

9、4质量研究,重点关注之一.聚集状态-“晶型”的一致性,药物的不同晶型，由于晶格能的不同，可具有不同的的化学和物理性质。如不同的熔点、密度、表观溶解度、溶出速率、光学和机械性质、蒸汽压等。,42,2010-6-18,重点关注:仿制药研发与评价中的晶型问题,仿制药研发者首先应详细调研拟仿药物是否存在多要多晶型现象,评估晶型问题的重要性,并采取相应对策。-对文献进行充分的调研，取得有关多晶型方面的信息;-通过比较自制品与原研产品的理化性质（熔点、IR、DSC、粉末X-射线衍射图谱），确保自制品晶型与原研产品晶型一致。,43,2010-6-18,4.4质量研究,重点关注之二.固体口服制剂体外释药度研究

10、,日本:采用4条曲线来评价美国:选取其中1条最能反映内在质量的曲线中国:?,44,2010-6-18,4.4.2 体外溶出问题,具体要求:,1）生产规模为不少于今后工业化最大生产规模的1/10或不少于10万个单位，个别昂贵品种可适当降低生产规模。2）在至少四种pH值溶出介质（分别为1.2、4.0、6.8和水）中与原研制剂的溶出曲线进行比较，均应一致、且f2因子大于50；且溶出度试验条件应尽可能选用严格的参数。3）产品上市后的市场抽查、处方在一定范围内的变更、生产产地的变更等等，均采用溶出曲线的一致性来评价。,45,2010-6-18,溶出介质的选择-普通制剂(1)酸性药物制剂pH值分别为:1.

11、2、5.5-6.5、6.8-7.5和水；(2)中性或碱性药物/包衣制剂pH值分别为:1.2、3.0-5.0、6.8和水；(3)难溶性药物制剂pH值分别为:1.2、4.04.5、6.8和水；(4)肠溶制剂pH值分别为:1.2、6.0、6.8和水。缓控释制剂 pH值分别为:1.2、3.05.0、6.87.5和水。,采用多条溶出曲线剖析参比制剂,4.4.2 体外溶出问题,46,2010-6-18,测定时间点的设定-普通制剂和肠溶制剂可为:5、10、15、20、30、45、60、90、120分钟，此后每隔1小时直至6小时止。缓控释制剂可为:15、30、45、60、90、120分钟，3、4、5、6、8、

12、10、12、24小时。结束时间点的设定-当连续两点溶出率均达90%（缓控释制剂为85%）以上、且差值在5%以内时，试验则可提前结束。对于结束时间点，在酸性介质中最长测定时间为2小时，在其他各pH值介质中普通制剂为6小时，缓控释制剂为24小时。,4.4.2 体外溶出问题,47,2010-6-18,装置与转速的确定-片剂以桨板法/50转起始；胶囊剂以转篮法/100转起始。不建议采用小杯法，一并采用大杯法。溶出介质体积一律采用900ml或1000ml。如样品浓度过低，可采用加大进样量至50l、100l，甚至200l；同时加大流动相中有机相比例，以使出峰快速，峰形尖锐，从而提高精密度来满足测定要求。,

13、4.4.2 体外溶出问题,48,2010-6-18,对于所选时间点溶出结果变异系数的规定-所选用的第一时间点溶出结果变异系数应不得过20%，自第二时间点至昀后时间点溶出结果变异系数均应不得过10%。若超出，应从仪器的适用性予以考虑解决，如增加转速或增加表面活性剂浓度，直至满足精密度要求。,4.4.2 体外溶出问题,49,2010-6-18,f2因子法进行溶出曲线的比较,公式中Rt与Tt分别代表参比和受试制剂第t时间点的平均累积溶出率。当用于不同来源制剂间比较时，2因子应50；当用于同一来源制剂间比较时（批间/批内差异、各种变更等），2因子应65。,4.4.2 体外溶出问题,50,2010-6-

14、18,判断结果的依据,当2数值介于50100时,被认为两条曲线相似。该数值限定是基于两条比较曲线上任一比较时间点溶出量平均差异限度不大于10%的考虑。,4.4.2 体外溶出问题,51,2010-6-18,4.4质量研究,新版药典对杂质控制 的最新进展CDE对杂质研究 的最新要求,重点关注之三.有关物质研究,52,2010-6-18,4.4.2有关物质研究,目前有关物质研究存在的主要问题,研究基础薄弱杂质来源不清杂质检查方法缺乏针对性杂质检查结果难以评价 需要提高杂质研究水平，包括杂质检查方法和验证水平。,53,2010-6-18,4.4.2 体外溶出问题,54,2010-6-18,杂质谱:对存

15、在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述。杂质谱研究基本要求：,杂质谱包括药物中所有杂质的种类、含量、来源及结构等信息。-通过杂质谱分析较为全面地掌握产品中杂质概貌（种类、含量、来源和结构等）；-有针对性地选择合适的分析方法，以确保杂质的有效检出和确认；-跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，评估杂质的可接受水平；-结合规模化生产时杂质谱的变化，评估杂质安全性风险，确立安全的杂质控制水平。,4.4.2 体外溶出问题,55,2010-6-18,原料药的杂质谱-原料药中该药物实体之外的任何成分：各种无机杂质 来源：工艺设备、管路的表面材料的脱落和浸出。各个反应起始物和中间体引入 不洁净

16、的空间和包装材料引入各种有机杂质 来源：各个反应起始物和中间体引入（包括有机残留溶剂）工艺合成的副产物 降解物-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物,56,2010-6-18,药物制剂的杂质谱-药物制剂中原料药及辅料化学实体之外的其他任何成分 各种无机杂质 来源：工艺设备的表面材料的脱落和浸出。各个原料药和辅料引入 不洁净的空间和包装材料引入各种有机杂质 来源：各个原料药和辅料引入 不洁净的工艺设备引入（清场不干净）降解物：-因为时间或反应引起的药物分子的化学改变生成的杂质。-光照、

17、温度、酸、碱、氧化或还原、水分、或者与辅料、容器接触反应产生的物质 与包装材料产生的反应物,57,2010-6-18,原料药和制剂控制杂质的各异,原料药主要应控制-合成工艺中的中间体和副产物，特别是后几步合成工艺中的 降解物 药物制剂主要应控制-降解物 由原料药带入且随时间和环境的影响会不断增加的原料药的中间体和副产物 与包装材料产生的反应物,58,2010-6-18,关注之二:杂质检查方法,根据主成分及杂质的理化性质、化学结构、杂质的控制要求，采用适当手段将杂质的信号放大，易于辨认和定量。化合物结构特征、理化性质、剂型特征、工艺过程、标准要素、综合设计、严谨研究、规范验证专属、灵敏、准确、简

18、捷。分析方法各有局限，注意不同原理分析方法间的相互补充和验证。化学药物杂质研究技术指导原则,59,2010-6-18,杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。在研究过程中应该高度关注:-该产品是否在ICH成员国药典有无收载-其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异-进行系统的比较研究和规范的方法学验证 在此基础上，选择科学、适用、高效的检查方法。CDE电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求,60,2010-6-18,杂质检查方法的科学、适用性是杂质控制的关键。在研究过程中应该高度关注:-该产品是否在ICH成员国药典有无收载-其检查方法与国内药典或已批准标准方法的差异-进行系统的比较研

19、究和规范的方法学验证 在此基础上，选择科学、适用、高效的检查方法。CDE电子刊物抗生素类药物杂质控制研究的技术要求,61,2010-6-18,CDE发补实例：多渊立酮片 阿奇霉素分散片,62,2010-6-18,2010版中国药典实例.阿奇霉素原料药杂质控制,近年，USP、EP、BP对阿奇霉素原料药有关物质控制越来越严格，成为目前杂质控制最为严格的化学药品之一。,63,2010-6-18,各国药典阿奇霉素有关物质控制情况,64,2010-6-18,欧洲药典6.0版（HPLC法）要求杂质总量不得过3.0%，同时规定杂质B2.0，杂质A、C、E、F、G、H、I、L、M、N、O、P0.5%，杂质D和

20、J之和0.5，其它任一杂质0.2；BP07和08均收载原料药标准，BP07标准与EP6.0相同，BP08标准做了很大改进，测定方法由等度洗脱改为梯度洗脱，16种对照品定位，对照品外标法、杂质自身对照法和主成分自身对照法相结合，杂质定量的准确性更为可靠，限度不变；,65,2010-6-18,USP30（2007年增补版）采用HPLC法UV检测和电化学检测两种方式检测有关物质，要求杂质总量不得过2.0%，同时规定四种特定杂质限度在不超过0.15%0.3%之间，其它任一杂质0.2；USP31更新了有关物质检查项，要求杂质总量不得过2.0%，同时规定九种特定杂质限度在不超过0.15%、0.15%、0.

21、25%、0.30%、0.40%、0.50%之间，其它任一杂质0.20；CP2005版阿奇霉素标准采用TLC法控制有关物质，要求最大杂质不得过2%，其它单个杂质不得过1%,未控制总杂质。,66,2010-6-18,CP2010版 修订了该品有关物质检查项系统适用性试验中用对照品定位,系统适用性试验附图,系统适用性试验中各杂质的相关信息,67,2010-6-18,重点关注:,制剂中还需重点关注的杂质是降解产物,68,2010-6-18,4.3稳定性研究提示,69,2010-6-18,4.4 再次强调,原始记录问题,其它相关技术要求（1）药品注册研制现场核查要点及判定原则(国食药监注2008255号文)（2）药品注册生产现场检查要点及判定原则(国食药监注2008255号文)（3）化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准（国食药监注2008271号）,70,2010-6-18,5.撰写申报材料,5.1撰写要求 形式符合CDE相关模板/技术指导原则 内容以实验数据为依据，表达真实准确5.2关注 新增加CTD格式申报材料,71,2010-6-18,6.注册申报,略,72,2010-6-18,谢谢大家！,