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1、,硝酸酯类药物在冠心病中的应用,报 告 提 纲,硝酸酯类药物的药理学特性简介 硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位和应用-ACS-慢性稳定性心绞痛 长效硝酸酯药物依姆多的治疗优势,硝酸酯类药物的药理学特性简介,1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG-1867年：瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂-1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867）-1879年：伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛（Lancet Jan128,1879）19
2、47年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN”elantan”long 上市 1987年：才发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用,硝酸酯类药物的历史,硝酸酯的作用机制:外源性的NO供体,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制 Ca2+内流减少细胞内 Ca2+释放增加细胞内 Ca2+排出,血管腔,内皮细胞,平滑肌细胞,硝酸盐,硝酸盐,各种肽类,可溶性鸟苷酸环化酶,硝普钠
3、,乙酰胆碱,组胺,5-羟色胺,代谢物,聚集的血小板,Nitrates are endothelium-independent vasodilators 硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂-正常血管-内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP-回心血量下降-心室容积下降-左心室灌注压、收缩压下降-心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素）-心肌前负荷下降 心肌氧需求量（MVO2）,硝酸酯:剂量依赖性的血管舒张效应,中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管-心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张-有利于血液向缺血区的流动
4、，增加灌注与供氧-扩张侧枝血管-有利于血液经侧枝更多地分流至缺血区-避免“窃血”现象 血流的重新分布:改善缺血区灌注,硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应,大剂量：阻力小动脉扩张 BP-心脏后负荷下降-心肌氧需求量进一步下降（MVO2）伴随的负效应-反射性心动过速和心肌收缩力增加-增加氧耗量,硝酸酯的有益临床作用,舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供改善中心动脉的顺应性改善LV 重塑 抑制血小板聚集抑制白细胞黏附于血管内皮降低血管内皮细胞的氧化张力抗LDL脂蛋白的氧化作用,Niemeyer M.G.et al:120 years of Nitrate T
5、herapy,2000,90,抗动脉粥样硬化作用,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin,NTG）：二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate,ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate,ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate,PET）：已很少应用,ISDN和5-ISMN的药代动力学区别,ISDN 5-ISMN生物利用度 20-25%100%半衰期 30-60 min 4-5 h活性代谢产物 2-ISMN,5-ISMN 无血浆水平
6、低 高,常见硝酸酯类药物的药理学特性,药物名称 常用剂量(mg)起效时间(min)药效维持时间舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0 5-20 45-120 min口服ISDN 10-60 bid,tid 15-45 2-6 h口服ISDN-SR 80-120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h口服ISMN-SR 60-120 qd 60-90 10-14 h,硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位-急性冠脉综合征（ACS）-稳定性心绞痛,临床治疗的着眼点,Immediate goal:急性期治
7、疗 Longer-term goal:长期治疗,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐：-进行性缺血：舌下含服 NTG:0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性-对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)；25g/min(聚乙烯输液器)递增剂量：5-20g/min（每3-5min递增一次）剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应,AHA/ACC Guidelines,5min,5min,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-若
8、缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；-若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；-一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度减小并延长增加剂量时限；-既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压者，平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量；-常用的最大剂量200g/min；-若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量，并向口服药过渡,AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项：-连续静脉给药24小时，即产生耐药性；-若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药-若缺血症状或体征消失，持续静脉使用
9、NTG是不正确的；-若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期-对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的 口服药,AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐：-最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗，但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B）-48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B）-24小时或48
10、小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人，使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益幅度较小,在目前实践中难于 确定（II-b）-SBP100bpm 及右室梗死者不宜使用硝酸酯(III-C),AHA/ACC Guidelines,硝酸酯治疗可否改善心梗预后,J Am Coll Cardiol,2004;44:632-634,支持1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%.GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低,不支持GISSI-3ISIS-4死亡率降低无统计学意义但是：对照组硝酸酯60%频繁给药观察时间5周,77000例,ISIS-4选择依姆多作为初始硝酸酯类用药选择依姆多反映了其在
11、治疗心绞痛中具有独特的治疗益处,依姆多与国际心肌梗塞生存研究-4(ISIS-4),(ISIS-4 Lancet 1995),ISIS-4-一项评价3种治疗的强效试验,超过58,000例患者入选30个国家的1100个研究中心观察5周的总死亡率、再梗等事件2 x 2 x 2析因设计，对于下列因素随机分析：-口服单硝酸酯类(依姆多)-血管紧张素转化酶抑制剂(卡托普利)-静脉注射镁剂,(ISIS-4 Lancet 1995),ISIS-4：评估3种治疗的析因设计,初始抗血小板治疗及早期溶栓治疗(如第1小时)后立即开始单硝酸酯或安慰剂：-依姆多初始用量30 mg-10-12 小时 30 mg-60 mg
12、 1次/天，连用4周卡托普利或安慰剂-初始用量6.25 mg，2小时加至12.5 mg-10-12小时加至25 mg-50 mg 2次/天，连用4周 镁剂或开放对照：-硫酸镁 8mmol 静推15min-继以72mmol，静脉内给药，24小时以上,(ISIS-4 Lancet 1995),ISIS-4：依姆多35天患者死亡率轻度降低，但无显著差异,天随机化后的时间,安慰剂,依姆多,患者死亡数,2000,2500,7,14,21,28,35,1500,1000,500,0,(ISIS-4 Lancet 1995),ns,依姆多早期治疗的显著益处,死亡时间 依姆多 安慰剂O-E方差依姆多 安慰剂
13、较好 较好0天220(0.80%)240(0.88%)-9.9114.01天255(0.93%)353(1.29%)-48.8150.32-7天770(2.81%)771(2.81%)-0.1374.48-35天668(2.44%)617(2.25%)25.9313.7总死亡率0-35天 1913(6.98%)1981(7.22%)-32.9 904.4,各随访时间段的死亡数或患者数 优势比和99%Cl（总体的95%CI）,3.6%SD3.3 比数减少ns,(ISIS-4 Lancet 1995),Although nitrates do not appear to dramatically
14、improve overall mortality in infarction patients,they favorably influence many other end points.Chest pain is clearly and safely ameliorated,but additionally,left ventriculary function is improved,ischemic injury and infarct size are limited,.Thus,nitrates remains a cornerstone of therapy for acute
15、infarctions,especially those complicated by ventricular dysfunction or ongoing ischemia.-Richard L Mueller,M.D Cardiovascular Drug Therapy,2002,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007,ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中华心血管病杂志编委会,The main goal of antianginal therapy,however,is to reduce symptoms of cardiac ischemia an
16、d thus improve physical function and quality of life.The most effective agents for relieving ischemia and angina are beta-blockers,calcium antagonists and nitrates.-ACC/AHA 2003 Guideline update for the management of patients with chronic stable angina,AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南,药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐-无禁忌
17、症使用阿斯匹林（I-A）-无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择(I-A)-糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI(I-A)-有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A）-舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作(I-B)-阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状(I-B)-单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)-若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代(I-C),AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC指南推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量,www.americanheart.org,硝酸酯类的作用：-血管扩
18、张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降-扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用-增加交感紧张度-引起反射性心动过 硝酸酯类的耐药性,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,-受体阻滞剂可以抵消,www.americanheart.org,-受体阻滞剂的副作用：-显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力-心肌需氧量增加,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,硝酸酯类可以中和,两者相互取长补短，相得益彰,www.americanheart.org,The goals of pharmacological treatment of stable angina
19、pectoris are to improve quality of life by reducing the severity and/or frequency of symptoms and to improve the prognosis of the patient.When selecting evidence-based strategies for pharmacological prevention of cardiac complications and death,one should consider the often benign prognosis of the p
20、atient with stable angina pectoris.-ESC Guidelines on the management of stable angina pectoris,2006,稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2006),降低症状和缺血的药物-短效/长效硝酸酯类(IB)-受体拮抗剂(IA)-钙通道阻滞剂(IC)-钾通道开放剂/窦房结阻滞剂(IIa)改善预后的药物-阿司匹林(IA)、-他汀类(IA)、-ACEI(IA)、-口服-受体阻滞剂(IA),慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC/中华心血管分会2007),使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B)使用
21、-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A)当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物 当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B)合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B),当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合受体阻 滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯类，应注意避免耐药性产生(IIa-C),慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指
22、南(2006 ESC/中华心血管分会2007),无症状性心肌缺血（SI）的临床意义,缺少胸痛不能排除缺血性心脏病无症状缺血可以由生理或心理压力诱导，也可以无任何明显激发因素无症状性缺血的临床意义与症状性缺血相似Framingham 研究显示约一半的心梗患者为无症状或未被患者所识别常见于老年、糖尿病、女性和/或既往有心衰无症状性MI住院期死亡率比有症状者高2.2倍高度警惕无法解释的呼吸困难,冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血,欧洲心脏调查 European Heart Journal 20065619例冠脉造影明确诊断冠心病：53%有稳定心绞痛无症状心肌缺血（SI)：大约一半心绞痛病人有SI经过治疗
23、的心绞痛病人：大约1/3或1/4有SI,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,SI,无SI,无心血管死亡生存概率,至Holter,P=0.002,SI 患者心血管死亡率增加,International Journal of Cardiology 71(1999)167178,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南(2006 ESC/中华心血管分会2007),对无症状冠心病患者使用无创方法进行诊断与危险 分层的建议同慢性稳定性心绞痛 对确定的无症状冠心病患者应使用药物治疗预防心 肌梗死或死亡，并治疗相关危险因素，其治疗建议 同慢
24、性稳定性心绞痛 对慢性稳定性心绞痛患者血管重建改善预后的建议 也可适用于无症状冠心病患者，但目前尚缺乏直接 证据,硝酸酯类临床应用中的主要问题-头痛-耐药性,硝酸盐的头痛问题,发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失,NEJM 98,338:520 Physicians Desk Reference.50 ed,1996:132
25、3-5,巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成,硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因,每天需有10-12h的“a nitrate-free or nitrate-low interval”-偏心给药，如:消心痛 第一天 间隔 10-12 h 第二天 7:00-11:00-15:00-19:00-7:00 5-ISMN普通剂型（欣康 20mg bid）：两次给药间隔7 h 第一天 间隔 14 h 第二天 8:00-14:00-8:00-或采用更先进的剂型,如何克服硝酸酯类药物的耐药性,给药间期：-“反跳性心绞痛”-“反跳性血管痉挛收缩”,a nitrate
26、-free interval 或偏心给药法的不足之处,依姆多抗心肌缺血的治疗优势,长效硝酸酯：5-单硝酸异山梨酯缓释30,60mg 片剂,依姆多：Durules 缓释技术,多孔的基质骨架结构 活性药物5-ISMN非均匀分散在 基质骨架中,透孔向外扩散而释放 骨架外围药物分布浓度高,释放 速度较快,包埋在深层的则相反 药物释放时限10-小时 两个独立骨架单元的复合体,无症状心绞痛,有症状心绞痛,依姆多：更有效覆盖缺血发作,起效快：0.5-1h 峰浓度持续4-6h,有效浓度 维持12-14h 有效覆盖心绞痛的高发时段 低于治疗浓度时间10-12h 有效避免耐药性 谷浓度非零状态 a nitrate
27、-low rather than nitrate-free interval 有效避免反跳性心绞痛,白天发作型：清晨给药夜间发作型：傍晚给药,无症状的,有症状的,小时,0,缺血发作次数,20,30,2,24,10,0,血浆浓度nmol/l,2000,3000,1000,白天,夜晚,(n=12),依姆多 60 mg长效异乐定 50mgISMN20mg Bid,2500,1500,500,25,15,5,依姆多：更有效覆盖缺血发作,12,依姆多可掰开服用（灵活掌握剂量）,(Nyberg 1985),(n=15),口服溶液5-ISMN 60 mg,半片依姆多2 x 30 mg od,整片依姆多60
28、mg od,血浆浓度nmol/l,4000,5000,6000,3000,2000,1000,0,小时时间,12,0,4,8,24,16,20,依姆多半剂量的灵活性,(Jonsson 1990),依姆多 60 mg od,0,血浆浓度 nmol/l,0,400,800,依姆多 30 mg od,1200,1600,2000,2400,2,4,6,8,10,12,16,14,18,20,22,24,小时,小时,25,50,75,100,0,释放(%),0,2,4,6,8,10,pH 1.2,pH 7.5,(Jonsson 1990),依姆多释放5-ISMN不受pH值影响,依姆多血药浓度不受食物的
29、影响,独特的Durules技术确保依姆多释放吸收不受食物影响，优于长效异乐定,Eur J Clin Pharmacol 1990;38(suppl 1);S15-9,依姆多血浆浓度不受食物影响,(Nyberg 1985),小时,1000,1500,2000,2500,500,血浆浓度(nmol/l),0,5,10,15,20,25,进食,空腹,(n=8),0,不同年龄对依姆多药代动力学无影响,(Herron to be published),第七天,小时,250,500,750,1000,0,5-ISMN(ng/ml),0,4,8,12,16,20,24,1250,65-74 岁依姆多 120
30、 mg od,45-64 岁依姆多 120 mg od,65-74 岁依姆多 60 mg od,45-64 岁依姆多 60 mg od,25,5-ISMN/美托洛尔无药代动力学相互作用,(Schultz 1983),0,1000,2000,3000,血浆浓度(nmol/l),1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,24,小时,5-ISMN 40 mg tablets,5-ISMN 40 mg tablets+metoprolol 100 mg,（n=12）,依姆多每天一次长期治疗抗心绞痛效益,(Meffert&Paeckelmann 1987),GTN 片/天,2,0,0.2,6,0.1,0
31、.3,12,24,周,2,6,12,24,周,心绞痛发作/天,0,0.2,0.1,0.3,依姆多-提高生活质量,(Beran&Richardson 1989),病人比平时更能做的（%）,0,10,20,30,40,50,60,1,2,3,4,5,周,依姆多 60 mg od,依姆多和beta-阻滞剂合用疗效更好,抗 心 绞 痛 和 抗 心 肌 缺 血 的 功 效,(Uusitalo 1987),时 间s,安 慰 剂+b-阻滞 剂,依 姆 多+b-阻滞 剂,p 0.01p 0.001,(n=65),*,0,100,200,300,400,500,600,疼痛开始,*,ST 段压低1 mm,*,运
32、动结束,心室低充盈状态-右室梗死-心包填塞/缩窄性心包炎-循环容量不足：低血压等 血管过度扩张状态-与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌-颅内压升高/青光眼 加重梗阻的情形-重度主动脉瓣狭窄-梗阻型肥厚性心肌病 Bezold-Jarisch reflex（血管迷走反射）：低血压、晕厥,临床其他需注意的问题,依姆多的抗心肌缺血治疗优势,独特的“Durules”制剂工艺：-可掰开使用的缓释制剂，便于剂量调整，减少头痛发生-一天一次用药，极大改善顺应性稳定的药代动力学特性：-生物利用度高，个体间血药浓度几近一致-不受肠道PH和食物等影响-肝肾功能不全时无须调整剂量-老年人无须调整剂量-与心血管常
33、用药物之间无相互作用,依姆多的抗心肌缺血治疗优势,优化的24-小时血药浓度分布曲线：-白天分布在治疗浓度窗：有效控制有症状和无症状心肌缺血-夜间低至有效浓度以下，但非零状态(a nitrate-low interval rather than nitrate-free interval)突出的治疗效能-起效迅速，利于急性期作为静脉给药的替代治疗-有效避免耐药性-无反跳性血管痉挛、心绞痛-利于慢性治疗，长期预防和治疗心肌缺血-与beta-阻滞剂合用疗效更佳,依姆多的抗心肌缺血治疗优势,Considering long-term nitrate therapy,in the form of Imdur,as a first choice-M.J.Kendall,M.D.Cardiovascular Drug Therapy,2002,
