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1、第二节抗代谢药物,Antimetabolic Agents,抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。分哪三类,各举一药名。,抗代谢药物的定义,.抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径.抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径.导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物,抗代谢药物vs 烷化剂,.抑制DNA合成,致肿瘤细胞死亡.与生物大分子中的富电子的基团发生共价结合（烷基化），使其丧失活性的药物,抗代谢药物简介,.在肿瘤的化学治疗上占较大的比重40%左右.未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径.由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞对增殖较快的正
2、常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性,临床应用,.抗瘤谱较窄相对于烷化剂.用于治疗白血病、绒毛上皮瘤，但对某些实体瘤也有效.作用点各异，交叉耐药性相对较少,抗代谢物的结构特点,.结构与代谢物很相似将代谢物的结构作细微的改变而得利用生物电子等排原理.以F或CH3代替H，S或CH2代替O、NH2或SH代替OH等.嘧啶拮抗物.嘌呤拮抗物.叶酸拮抗物,嘧啶拮抗物氟尿嘧啶,.Fluorouracil，5-FU,生物电子等排代换,传统的电子等排方法的发展 不仅具有相同总数的“外层电子”在很多方面存在相似性分子大小、分子形状（包括键角，杂化度）构象、电子分布脂水分配系数、pKa化学反应活性和氢键形成能
3、力等等,添加氢5-FU,.5-氟-2，4（1H，3H）-嘧啶二酮.（5-Fluoro-2，4（1H，3H）-yrimidinedione）,定位氢Indometacin,-2H-置于环系前，表示环上饱和元素的位置 还可指示主要功能基,定位氢Indometacin,1-（4-氯苯甲酰基）-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-乙酸,1H-吲哚,结构特点,.尿嘧啶衍生物尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快.由电子等排概念以卤原子代替氢原子以5-FU抗肿瘤作用最好,合成,稳定性,.在空气及水溶液中都非常稳定.亚硫酸钠水溶液中较不稳定(先加成后消除)在强碱条件下开环,作用机理,.胸腺嘧啶合成酶（TS）
4、抑制剂氟化物的体积与原化合物几乎相等C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解分子水平代替正常代谢物,抗瘤谱,.显效绒毛膜上皮癌及恶性葡萄胎.有效结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等.治疗实体肿瘤的首选药物,不良反应,.毒性较大引起严重的消化道反应和骨髓抑制等副作用,Fluorouracil的前药,.作用特点和适应症与Fluorouracil相似，但毒性较低,替加氟 双呋氟尿嘧啶,卡莫氟Fluorouracil的前药,盐酸阿糖胞苷,胞嘧啶cytosine衍生物临床用于急性粒细胞白血病。,单项选择题 7-6 阿糖胞苷的化学结构为DA B C D E,嘌呤及其衍生物,嘌呤是咪唑环和嘧啶环稠合而成的
5、稠杂环。嘌呤环共有四个氮原子，环的编号比较特殊，它有两种互变异构体，常用标氢法区别。,嘌呤本身在自然界并不存在，但它的衍生物分布广，而且重要，如腺嘌呤、鸟嘌呤等都是核酸的组成成分。腺嘌呤（A）鸟嘌呤（G）（6-氨基嘌呤）（2-氨基-6-羟基嘌呤）,次黄嘌呤、黄嘌呤和尿酸是腺嘌呤和鸟嘌呤在体内的代谢产物，存在于哺乳动物的尿和血中。次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸（6-氧嘌呤）（2,6-二氧嘌呤）（2,6,8-三氧嘌呤）,巯嘌呤,.Mercaptopurine，6-MP6-嘌呤巯醇一水合物.Purine-6-thio lmonohydrate,嘌呤类抗代谢物,腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分次黄嘌呤
6、是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体嘌呤类抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物腺嘌呤（A）鸟嘌呤（G）,合成,作用机理,.巯嘌呤结构与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸.抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸.还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成,应用,.用于各种急性白血病的治疗.对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效,溶癌呤,.SulfomercapineSodium.增加6-MP药物的水溶性，和选择性因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高.用途与6-MP相同，显效较快，毒性较低,巯鸟嘌呤
7、,.鸟嘌呤的类似物,多项选择题 7-42 巯嘌呤具有以下哪些性质BDA为二氢叶酸还原酶抑制剂B临床可用于治疗急性白血病C为前体药物D为抗代谢抗肿瘤药E为烷化剂抗肿瘤药,甲氨蝶呤Methotrexate，MTX,.L-喋啶基（+）-N-对-（2，4-二氨基-6-）甲基甲氨基苯甲酰基谷氨酸喋呤酸+谷氨酸L-（+）,叶酸,稳定性,.强酸性溶液中不稳定酰氨基水解，生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性,叶酸（Folic Acid）,.核酸生物合成的代谢物.红细胞发育生长的重要因子.叶酸的拮抗剂用于缓解急性白血病,作用机理图,叶酸的拮抗剂,.干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成.对DNA和RNA的合成均可抑制
8、，阻碍肿瘤细胞的生长,叶酸的拮抗剂,.MTX结构中的N与二氢叶酸还原酶中的天门冬氨酸的羧基形成较强的结合形式.较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用,甲氨蝶呤与二氢叶酸还原酶结合,抗癌谱,.治疗急性白血病，绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎.有效头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌、消化道癌和恶性淋巴癌,中毒解救-亚叶酸钙,.Methotrexate大剂量引起中毒时，可用亚叶酸钙解救.甲酰四氢叶酸钙可提供四氢叶酸与Methotrexate合用可降低毒性，不降低肿瘤活性,多项选择题7-40化学结构如下的药物具有哪些性质ABCFGIA为橙黄色结晶性粉末B 为二氢叶酸还原酶抑制剂C大剂量时引起中毒,可用亚叶酸钙解救D为烷化剂类
9、抗肿瘤药物E体外没有活性，进入体内后经代谢而活化F.几乎不溶于乙醇G.溶于稀盐酸，易溶于稀碱溶液H.呈左旋 I.在强酸中不稳定，可水解,比较选择题 7-26-7-30ABCDAA盐酸阿糖胞苷 B.甲氨喋呤 C两者均是 D两者均不是7-26 通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA而发挥抗肿瘤作用 7-27 为二氢叶酸还原酶抑制剂，大量使用会引起中毒，可用亚叶酸钙解救 7-28 主要用于治疗急性白血病 7-29 抗瘤谱广，是治疗实体肿瘤的首选药 7-30 体内代谢迅速被脱氨失活，需静脉连续滴注给药,小结,.重点药物氟尿嘧啶、巯嘌呤、甲氨蝶呤.抗代谢药物的作用机制.抗代谢药物的结构特征,多项选择题 7-38 直接作用于DNA的抗肿瘤药物有ABCA.环磷酰胺B卡铂C卡莫司汀 D盐酸阿糖胞苷E氟尿嘧啶,多项选择题7-44 下列药物中，属于抗代谢抗肿瘤药物的有CDE,5 抗代谢抗肿瘤药的设计原理是什么？举一例说明。分哪三类,各举一药名。6写出化学名为5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮的抗代谢抗肿瘤药的药名及化学结构式。为什么氟尿嘧啶是一个有效的抗肿瘤药物？8甲氨蝶呤属于抗代谢抗肿瘤药中的那一类？试说明它的作用机理。7从阿糖胞苷的体内代谢过程，试说明为什么需要静脉连续滴注给药，才能得到较好效果？,
