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1、雄激素与男性性腺功能减退症,黄宇烽南京军区南京总医院,雄激素分泌与调控,睾酮由睾丸的间质细胞合成与分泌，日产量为6-7mg睾酮的产生受下丘脑垂体-性腺轴调控,雄激素的作用途径,睾酮通过特异受体直接发挥作用，肌肉、骨、睾丸睾酮通过5alfa-还原酶转变为活性更强的双氢睾酮行使生物效应经芳香化酶的作用转变为雌二醇，通过雌激素受体而发挥作用,雄激素的作用,刺激红细胞生成氮贮备：维持肌肉代谢和肌肉量骨钙化：增加成骨，抑制破骨抑制自身免疫性风湿病炎症反应刺激肝蛋白质的合成稳定情绪、改善抑郁、激惹和自尊增强认知功能提高性欲维持夜间勃起频率生育功能维持,男性性腺功能减退症,血清睾酮低于正常男性睾酮水平的下限
2、,则称为男性性腺功能减退症血清总睾酮1012 nmol/l(2.883.46 ng/ml)男性内生睾酮不足及缺乏可以引起很多临床问题，如青春期发育延缓，男性不育症、内分泌性勃起功能障碍，迟发性性腺功能减退症等,Nieschlag et al.Human Reproduction Update,2004,10:409419,GnRH缺如或减低 促性腺激素(LH、FSH),无LH、FSH 睾丸不发育或继发萎缩,睾酮合成酶缺陷，间质细胞不发育或对LH无反应，无睾症，睾丸萎缩,无雄激素受体或其功能缺陷-雄激素不敏感综合症；睾酮代谢异常如5-还原酶缺陷,下丘脑,垂体前叶,睾丸,靶细胞,睾酮,影响睾酮效应
3、降低的性腺轴系和原因,男性性腺功能减退分类,继发性性腺功能减退（低促性腺激素型性腺功能减低）,原发性性腺功能减退（高促性腺激素型性腺功能减低）,靶器官抵抗,迟发性性腺功能减退,视性腺情况给 予GnRH或hCG终生睾酮替代治疗,睾酮替代治疗,视患者社会性别给予相应措施,睾酮替代治疗,中老年男性的内分泌变化(MAAS),随年龄增长而升高:黄体生成素(LH)卵泡刺激素(FSH)性激素结合球蛋白(SHBG)双氢睾酮(DHT)泌乳素随年龄增长保持不变:葡萄糖苷酸雄烷二醇,随年龄增长而下降:总睾酮游离睾酮白蛋白结合睾酮脱氢表雄酮(DHEA)硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)雌酮(E1),Feldman et a
4、l.J Clin Endocrinol Metab 2002;87:589-598,0,20,40,60,80,100,50-59,60-69,70-79,80-89,总睾酮,游离T,年龄,(,岁,),Harman et al.J Clin Endocrinol Metab 2001;86:724-731,不同年龄男子睾酮缺乏的百分比,迟发性性腺功能减退症（LOH）,与年龄增长有关的临床及生化综合征，有相关的临床症状和低于正常男性血清雄激素水平可能会明显改变生活质量，并对多种器官功能产生不良影响,Wang C et al.Eur J Endocrinol.2008 Nov;159(5):507
5、-14,中老年男性性腺功能减退的术语,过时的术语:男性更年期男性绝经期男性绝雄期当前通用术语:中老年男性(部分)雄激素缺乏(PADAM)睾酮缺乏综合征（TDS）迟发性性腺功能减退症,1Werner,1939;2Featherstone and Hepworth,1985;3Vermeulen,1997;4Morales et al.2000;5Mastrogiacomo et al.1982;6Morales and Lunenfeld,2002,迟发性性腺功能减退的病理生理学,下丘脑-垂体-性腺轴缺陷下丘脑的分泌储存受损，造成GnRH的分泌减少和紊乱1 垂体对GnRH应答减少，导致LH脉冲频
6、率增加但不规则，振幅减小1睾酮昼夜节律消失2其他重要的方面男性随着年龄的增长，性激素结合球蛋白（SHBG）水平每年增加1.3。SHBG与睾酮的有力结合导致血浆生物活性睾酮水平明显下降3随年龄下降的血浆睾酮水平似乎是由遗传决定的：雄激素受体基因中短CAG重复长度与迟发性性腺功能减退有关4,1Veldhuis et al.,2001;2Bremner et al.19833Feldman et al.2002;4Krithivas et al.1999,Neaves et al.J Clin Endocrinol Metab 1984;55:756-763,年龄(岁),0,1000,500,P 0
7、.001,20,40,60,80,750,250,中老年男性间质细胞数量的减少,间质细胞数量(x 106),Bremner et al.J Clin Endocrinol Metab 1983;56:1278-1281,8,7,6,5,4,08.00,12.00,16.00,20.00,24.00,04.00,08.00,青年男性,老年男性,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,时间,*p0.05;*p0.01(青年 vs.老年),中老年男性血清睾酮昼夜节律消失,总睾酮(ng/ml),Wu et al.Chang Gung Med J 2000;23:348-53,%,50岁以上中国
8、男性迟发性性腺功能减退的症状,中老年男性血清睾酮水平和相关功能,横断面研究，有64例住在疗养所的孱弱老年男性（平均年龄85岁；年龄范围63-100岁）内源性睾酮显示与日常生活活动的依赖性有关联：灵活性(p=0.055)进食(p=0.007)如厕(p=0.158)移动(p=0.007)日常生活依赖性指数(p=0.03)孱弱男性中，睾酮水平低与依赖性强有明显关联,Breuer et al.Maturitas 2001;39:147-159,迟发性性腺功能减退（LOH）和肥胖,中老年男性肥胖现象增多，并有以下特征:1身体脂肪量和百分比增加体重指数增加(kg/m2)腰围增加腰臀比增加中老年男性肥胖与心
9、血管疾病和整体死亡率的增加有关2在中老年男性中，内脏（腹部内）脂肪的蓄积与性腺功能减退相关1,3,4 在中老年男性中，睾酮水平低与瘦素水平增加有关，这会促使肥胖的发生5 血清睾酮水平低是男性内脏肥胖的一项独立预测因子4,6,1Couillard et al.2000;2Baik et al.2000;3Katznelson et al.1998;4Tsai et al.2000;5Van den Saffele et al.1999;6Khaw and Barrett-Connor,1992,中老年男性内脏肥胖增加,217例白种男性(17-64 岁)随着年龄的增长，男性体重指数、脂肪量皮下脂肪
10、和腹部内脏脂肪增加脂肪最先在腹部蓄积脂肪量与DHEA水平(p0.05),DHT水平(p0.0005)和睾酮水平(p0.0005)下降明显相关,Couillard et al.J Clin Endocrinol Metab 2000;85:1026-1031,3,0,2,5,2,0,1,5,1,0,0,4,0,0,3,0,0,2,0,0,1,0,0,0,2,0,0,1,5,0,1,0,0,5,0,0,1,9,a,n,d,2,0,-,2,9,3,0,-,3,9,4,0,-,4,9,5,0,a,n,d,b,e,l,o,w,a,b,o,v,e,F,a,t,M,a,s,s,(,k,g,),S,u,b,c
11、,u,t,a,n,e,o,u,s,(,),V,i,s,c,e,r,a,l,(,c,m,),A,g,e,(,y,e,a,r,s,),P0.0001 作为有此趋势,P0.0001 作为有此趋势,P0.0001 作为有此趋势,脂肪量,皮下脂肪,内脏脂肪,Tsai et al.Int J Obesity 2000;24:485-491,1,.,2,0,1.,0,0,.,8,0,.,6,0,.,4,0,.,2,0,0,0,7.5年中腹部内部脂肪变化(cm2),-150.00-100.00-50.00.0050.00100.00150.00200.00,血清睾酮水平预测了将来的内脏肥胖情况,基线总睾酮对数
12、值(nmol/l),P=0.006,Katznelson et al.Am J Rntgenol 1998;170:423-427,特征 性腺功能减退男性 性腺功能正常男性 p值(N=26)(N=17)经皮褶厚度测量身体脂肪32 5 26 5 0.0004经阻抗测量身体脂肪25 6 19 6 0.001定量 CT:皮下脂肪(cm2)270 101 202 111 0.046肌肉脂肪(cm2)6 3 2 1 0.001腹部内部脂肪(cm2)198 89 155 81 n.s.内脏脂肪(cm2)191 87 152 81 n.s.总脂肪面积(cm2)474 173 359 156 0.03,中老年
13、男性肥胖和性腺功能减退相关,迟发性性腺功能减退的主要症状,性欲减退、阴茎勃起的次数和质量下降（夜间明显）情绪变化、抑郁和激惹状态、疲倦、智力和空间技巧活动降低睡眠障碍瘦体量降低，肌力和肌肉量减少内脏脂肪增加毛发、皮肤变化骨密度下降，易骨折记忆力减退、注意力不集中潮热、易汗,LOH(PADAM)的诊断,如果具有潜在的或明显的睾酮缺乏症状,而且晨间水平低于12.0 nmol/l,可以考虑使用睾酮补充治疗(Testosterone Supplement Therapy,TST)或者是：使用男性更年期评价表进行自我评价,然后进行诊断性TST,即:3T试验诊断性的睾酮补充治疗3T试验 诊断性的睾酮补充治
14、疗睾酮治疗前睾酮治疗期间(4周后)睾酮治疗后(3月后)治疗前后量表各项症状积分如果有明显改善，即可初步诊断为LOH，排除禁忌症后，即可推荐长期服用,中老年男子雄激素缺乏（ADAM）调查表Questionnaire for Androgen Deficiency in Aging Male(ADAM),是否有性欲减退?是否有体能下降?是否有体力和（或）耐力下降?是否有身高降低?是否有生活乐趣降低?是否有忧伤和（或）脾气不好?是否有勃起不坚?体育运动能力最近是否有下降?餐后是否爱打瞌睡?最近的工作表现是否不佳?评价:对每个问题回答“是”或“否”，问题1或问题7或任何3个其他问题回答“是”即定为阳性
15、答卷 有效性检验:ADAM 调查表的敏感度为 88%，特异度为 60%,老年男子症状问卷(AMS)Aging Male Symptoms(AMS)-Questionaire,*伊斯坦布尔Bosphorus心理科使用，并得到中国中老年男子健康研究会（CHISAM)的认可,LOH(PADAM)自我评估表,“体能症状积分”+“血管舒缩症状积分”5 分，提示有 PADAM或“精神心理症状积分”4 分，提示有 PADAM 或“性功能症状积分”8 分，提示有 PADAM,鉴别诊断,详细病史、体检和体格检查，排除其它疾病，尤其注意与精神科病人鉴别,睾酮补充治疗(TST),通过外源性补充睾酮,使其达到正常生理
16、浓度,从而消除由于部分睾酮缺乏而导致的生理变化及临床症状。（Testosterone Supplementation Therapy）,雄激素临床应用与前列腺疾病,雄激素使用的益处,雄激素使用的益处：改善勃起功能增加骨密度和瘦体量血糖平衡、胰岛素抵抗和身体结构（改善II型糖尿病症状）改善认知功能情绪和精神状态（抑郁症）雄激素使用的风险（不良反应与安全性）：前列腺影响(BPH、PC）?脂质代谢与心血管系统影响?血球压积增加偶见病人出现足部水肿睡眠呼吸暂停综合征病人症状加重有增加血管栓塞的趋势,资料来源发表年份例数 结果*Romanelli19776不增大Franchi197834不增大Kleps
17、ch19828有一例中度增大 Kretser198321不增大Grcic198451不增大Gooren199433不增大总例数153,雄激素(安特尔治疗)并不导致前列腺增大,*检查方法：直肠指检,雄激素与良性前列腺增生症（BPH）,Andriol与前列腺2000年后发表的一些文章,雄激素与良性前列腺增生症（BPH）,血PSA无明显升高无前列腺癌病例发生,治疗组：BPH+十一酸睾酮对照组A：BPH+益肾灵对照组B：无BPH+十一酸睾酮,彭玉声 等.实用医学杂志,2006,22:1932,在年龄匹配的睾丸功能正常男子的双盲、安慰剂对照试验中(TU 80 mg/d,8个月），前列腺体积增幅12%，但
18、排尿无改变，血清PSA 略有上升1.28 至1.30 g/L，无显著性差异,Holmng et al.Prostate 1993;23:99-106,雄激素对前列腺的症状缓解明显,尿流量峰值(ml/sec),尿量(ml),血清和前列腺组织内睾酮水平的相关性,75例前列腺癌患者和51例BPH患者前列腺癌患者组织内双氢睾酮水平显著高于BPH患者(8.9 ng/dL versus 6.4 ng/dL,)前列腺癌患者组织内睾酮水平高于BPH患者(4.6 ng/dL versus 3.4 ng/dL)两组血清睾酮水平无差别两组患者组织内和血清睾酮及双氢睾酮无相关性前列腺组织内睾酮水平可能存在阈值，达到饱
19、和浓度后，血清睾酮浓度升高也不会提高前列腺组织内睾酮水平,Heracek J,et al.Steroids 2007;72:37580.,睾酮160毫克/天治疗老年性腺功能减退男性6个月前后组织睾酮浓度,Leonard et al.JAMA.2006;296:2351-2361,小结：雄激素补充治疗与良性前列腺增生无关,前列腺体积、IPSS前列腺特异抗原(PSA)前列腺组织睾酮含量最大尿流量、尿量,治疗前后无统计学差异,雄激素与前列腺癌,1、内源性T与前列腺癌的关系？,雄激素致前列腺癌假说,雄激素与前列腺癌无关,Morgentalere A.Uropean Urology 2 0 0 6;50
20、:935939,抑制晚期前列腺癌患者的雄激素水平,可控制甚至逆转病情 1941年提出。阻断雄激素治疗 手术去势药物剥夺雄激素,Charles Brenton HugginsNobel Prize in Medicine,1966,T and pCAfuel for a fire and food for a hungry tumor.,雄激素与前列腺癌,T 摄入,Huggins C,Hodges CV.Cancer Res.1941;1:293 7,共有3例男性患者接受丙酸睾酮注射治疗,只有2例能提供结果,其中1例治疗前已去势治疗,且在治疗前后ACP波动范围大,再无其他临床资料提供,结论：雄激
21、素促进前列腺癌的生长,雄激素与前列腺癌,雄激素与前列腺癌,低T可能与PC有关,前列腺癌很可能伴随低T水平T水平低于250 ng/dL患者21%检出前列腺癌，而高于250 ng/dL患者仅12%检出T水平低(300 ng/dL)患者经直肠超声活检有47%患者诊断前列腺癌，而T水平正常者中28%患者诊断前列腺癌。T水平低患者常伴有高级别及高浸润性前列腺癌较高T水平是否抑制PC?（不抑制也不促进！）与T饱和度有关,较低浓度T（生理内源性）获得对PC最大刺激(Ligand-AR)*T低于饱和点，PC生长依赖T水平，这与临床剥夺T后的观察一致；同样适用于正常男性摄入外源性T，不增加PSA或前列腺体积,*
22、Fowler JE,et.al,J Urol 1981;126:3725.Morgentaler A,et al.Urology,2006;68:1263.Hoffman MA,et al.J Urol,2000;163:824.Ribeiro M,et al.Am J Clin Oncol,1997;20:605.,低雄激素并不能降低前列腺癌患病风险,正常雄激素组,低雄激素组,发病率14.3%血清PSA浓度组织PSA浓度前列腺体积Gleason评分,发病率15.2%血清PSA浓度组织PSA浓度前列腺体积Gleason评分,N.S.,Morgentaler et al.JAMA.1996;27
23、6:19041906,低雄激素并不能改善前列腺癌生存率,共有19271例前列腺癌患者7867例接受雄激素剥夺疗法（PADT）11404例接受了保守治疗评估总体存活率研究发现两组的10年总体存活率分别为30.2%和30.3%，接受雄激素剥夺治疗的患者生存率没有提高。,Grace L.Lu-Yao et al.JAMA.2008,300(2):173-181,高血清T与患前列腺癌风险假说（Andersson review 1993）列举了25项研究,涉及1481例病人和2767例对照 增加风险:4项研究 无差异:15研项究 减低风险:6研项究,病例对照研究（Stattin et al.Int J
24、Cancer 2004）708例男性前列腺癌患者 2242例正常对照 假说:正常生理范围内的高血清T与患前列腺癌有关 结果未发现相关关系,前瞻队列研究（Kaaks et al.Eur J Cancer Prev.2003）149例观察对象 298例对照 在血清雄激素水平与前列腺风险之间缺乏相关关系,Bosland review 2000(Cancer Research):Multiple factors hypothesisShorter CAG:clinically significant prostate cancer,Behre et al.,Clin Endo.1994;40:341-
25、349,小结：,内源性:很弱的流行病学证据表明：高浓度循环睾酮与前列腺癌的病原学有关联前列腺癌的生长是雄激素依赖性的外源性:性腺功能低下患者TST：不显著增加PSA和前列腺体积增加前列腺体积至同年龄段的前列腺大小。没有研究显示：外源性TST促进PC生长,Swerdloff 6(3)207-11,外源性T与前列腺癌的关系？,TST用于性腺功能低下患者的3年治疗随访长期研究:3年随访，N=165，年龄:19-67岁PSA:增加,但在正常范围之内3例病人(1.8%)出现升高的PSA和PC与PC背景发生率相似,Andriol治疗中老年性腺功能低下患者1年PSA变化,PSA 浓度变化(ng/L),P=0
26、.25,Wittert et al.J Gerontol 2003;58A:618-625,Gooren,J Androl 1994;15:212 5,Andriol与前列腺,长期观察与随访：Gooren等人10年研究33/35例数没有肝功能损伤没发现前列腺癌PSA在正常范围峰值尿流量在正常范围T/DHT没有变化,Marks LS,et al.JAMA 2006;296:2351.,随机、双盲、对照研究，40例雄激素缺乏症患者肌肉注射十一酸睾酮150mg或安慰剂，每2周一次，共6个月睾酮组血清睾酮水平从282 ng/dL 升高至 640 ng/dL安慰剂组睾酮水平无显著变化(282 to 27
27、3 ng/dL).两组前列腺组织内睾酮及双氢睾酮水平无显著变化与睾酮治疗相关的前列腺组织学、PSA水平、组织标记物、基因及肿瘤发生率和程度变化不显著,Meta分析(2008),Roddam等对已发表的18项前瞻性流行病学研究进行了分析,共包括3886例前列腺癌患者和6438例对照者结果显示：血清睾酮、游离睾酮、双氢睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮、雄烷二醇葡萄糖苷酸、雌二醇和游离雌二醇等,各种性激素水平均与前列腺癌发病危险无关,Roddam et al.J Natl Cancer Inst 2008,100(3):170,TST治疗PC高危风险患者,75例性腺功能低下患者55例前列腺活检良性(P
28、IN-)及20例癌前病变患者(PIN+)TST治疗1年,是否能够促使PIN(+)PC治疗后两组血清睾酮水平显著升高，治疗前后两组血清PSA浓度与上升的速度均无差异治疗后1/20(PIN+)*,0/55(PIN-)DRE+Biopsy发生PC结论：对于前列腺癌前病变患者一年的TST治疗，不显著增加PSA浓度与速度，也不增加PC的风险。*需要密切随访与监测,Rhoden EL,et al.J Urol 2003;170:2348.,Agarwal PK,et al.J Urol 2005;173:533.Kaufman JM,et al.J Urol 2004;172:920.,前列腺根治性切除术
29、后TST,17例平均随访21个月TRT开始后睾酮水平显著升高无1例PSA升高,Sarosdy MF.Cancer 2007;109:53641.,前列腺癌粒子植入放疗后TRT,31例行粒子植入放疗患者，TRT治疗5年睾酮水平显著升高 患者未因肿瘤复发停药患者无肿瘤进展,Wang C,et al.International Journal of Andrology 2008,1-10 European Urology 2009,55:121-130,小结：,目前尚无确切证据表明TST会增加前列腺癌的风险。也没有证据表明雄激素治疗会促使亚临床前列腺癌转变为临床前列腺癌。但是，有确切的证据表明睾酮能
30、促进局部进展及转移，促进前列腺癌肿瘤的生长并加剧病情。45岁以上迟发性雄激素缺乏症患者治疗前必须咨询雄激素治疗的潜在风险及益处，治疗过程中需密切进行安全性监测,安特尔新剂型(安特尔 十一酸睾酮胶丸),橙色,透明,软胶囊；室温保存，贮存期3年有效成分为40毫克的十一酸睾酮，溶解于油酸对大多数性腺功能减退的患者来说，2 x 80 mg/天的安特尔 十一酸睾酮胶丸 最佳剂量,十一酸睾酮对PADAM患者的临床症状的影响,疗效 在一项研究中,以每天80毫克(2粒)安特尔治疗男子更年期症状,结果如下:第一个月内,睡眠得以改善,情绪逐渐提高,注意力集中第二、三个月,性欲增加,性活动增多以后的时间内,症状持续
31、改善,Romannei R et al,Italiana di Endocrinologia 1978;11:779 88,随 访,随访目的 检测项目 第一年 第二年及以后 结果 随访间隔 随访间隔 前列腺 直肠指诊 每3月 每年1-2次 PSA 每年1-2次 4ng/ml 或者 增长0.4ng/ml/年 血液粘稠度 血球压积 每年1-2次 52%血脂 每年 骨密度 每两年,睾酮补充的相对禁忌证与绝对禁忌证,绝对禁忌证 相对禁忌证前列腺癌或怀疑前列腺癌 良性前列腺增生男性乳腺癌 轻度红细胞增多症有生育要求 痤疮犯罪相关的性行为 竞技体育原因不明的红细胞增多症 原因不明的肝病未经治疗的（严重）呼
32、吸睡眠暂停 原因不明的肾病严重的尿路梗阻 经过治疗的呼吸睡眠暂停严重的心脏疾病 中度尿路梗阻严重肝功能衰竭 不明原因的乳腺发育,小 结,睾酮替代疗法广泛地应用于各种男性性腺功能减退症的治疗。对于原发、继发和迟发型性腺功能减退症的患者而言，接受睾酮补充治疗是必要和必须的选择睾酮补充治疗能够平稳恢复体内正常睾酮水平，改善相关症状，提高生活质量。随着我国步入老龄化社会，对迟发型性腺功能减退症的诊断和治疗应给予重视和规范,Gooren,J Androl 1994;15:212 5,十一酸睾酮治疗对肝功能的影响,Getting old is natural,Feeling old can be optional,谢谢！,
