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1、2020-11-23,1,帕 金 森 病(Parkinsons disease),Tel：,2020-11-23,2,帕金森病的概念,帕金森病(Parkinsons disease,PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。本病由Parkinson(1817)首先描述。,2020-11-23,3,ANESSAYON THESHAKING PALSYCHAPTER IDEFINITION-HISTORY-ILLUSTRATIVE CASESSHAKING PALSY.(Paralysis Agitans.),Monograph by James Parkinson1817,202
2、0-11-23,4,2020-11-23,5,帕金森病的临床特点,主要表现：静止性震颤运动迟缓肌强直姿势步态异常,2020-11-23,6,流行病学,PD在60岁以上人群中患病率为1000/10万，并随年龄增长而增高，两性分布差异不大是一种常见的中老年人神经系统变性疾病,2020-11-23,7,病因及发病机制,本病病因迄今未明-原发性PD(idiopathic Parkinsons disease)。发病机制十分复杂，可能与下列因素有关：,2020-11-23,8,病因及发病机制,1年龄老化 黑质DA能神经元、酪氨酸羟化酶(TH)和多巴脱羧酶(DDC)活力、纹状体DA递质随年龄增长逐年减少。
3、但老年人发病者仅是少数，因此，只是PD发病的促发因素。,2020-11-23,9,病因及发病机制,2环境因素 80年代初美国加州一些吸毒者因误用一种吡啶类衍生物，1-甲基4-苯基1,2,3,6-四氢吡啶(MPTP)给猴注射后出现酷似人类原发性PD的病理变化、行为症状、生化改变和药物治疗反应。MPTP在脑内通过一系列的生化反应，导致DA能神经元变性。环境中与MPTP分子结构类似的工农业毒素可能是PD病因之一,2020-11-23,10,病因及发病机制,3遗传因素 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%的PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传 细胞色素P4502D6基因可能是PD易感基因之
4、一 少数家族性PD与a-突触核蛋白(a-synuclein)基因、Parkin基因突变密切相关,2020-11-23,11,病理,主要病理改变是含色素的黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状明显时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素减少,2020-11-23,12,病理改变,2020-11-23,13,病理,胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中重要成分类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻,2020-11-23,14,病理特点,总之，典型病理特点是：进行性黑质和蓝斑核含黑色素多巴胺神经元大量丧失(50%
5、70%)路易(Lewy)小体有a-突触核蛋白沉积,2020-11-23,15,病理改变,a.黑质萎缩b.与正常对照比较,Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技术,2020-11-23,16,病理生理基础,黑质-纹状体多巴胺系统功能紊乱，多巴胺含量显著减少(80%99%)该生化异常与临床症状严重程度成正比,2020-11-23,17,生化病理,脑内存在多条DA递质通路，最重要为黑质-纹状体通路左旋酪氨酸 TH L-DOPA DDC DA该通路DA神经元在黑质致密部，正常时自血流摄入左旋酪氨酸，经细胞内酪氨酸羟化酶(TH)转化为左旋多巴(L-D
6、OPA)再经过多巴脱羧酶(DDC)转化为DADA通过黑质-纹状体束作用于壳核和尾状核细胞,2020-11-23,18,生化病理,黑质中DA最后被MAO(神经元内)COMT(儿茶酚-氧位-甲基转移酶，胶质细胞内)分解成高香草酸(HVA),2020-11-23,19,帕金森病生化病理,2020-11-23,20,多巴胺的合成和代谢,2020-11-23,21,生化病理-基底节的神经生化解剖简图,DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用,ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用,2020-11-23,22,生化病理-帕金森病基底节神经生化病理学,DA神经元变性(黑圈及虚线)破坏纹状
7、体GABA神经元的多巴胺抑制与ACh兴奋的平衡净效应是增加纹状体GABA释放,2020-11-23,23,生化病理,瑞典的Arvid Carlsson因发现DA的信号转导功能及其在控制运动中的作用，成为2000年诺贝尔医学奖的三个得主之一 他的研究使人们认识到大脑特定部位DA缺乏可导致帕金森病，并推动了该病治疗药物的研制,2020-11-23,24,临床表现-一般特点,多在60岁后发病，偶有20多岁发病者起病隐袭，缓慢进展，逐渐加剧,2020-11-23,25,临床表现-一般特点,症状常自一侧上肢开始-波及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%)25%30%病例自一侧下肢开始
8、，两侧下肢同时开始者极少见,2020-11-23,26,主要临床表现,主要症状静止性震颤肌强直运动迟缓姿势步态异常 初发症状：震颤最多(60%70%)，步行障碍(12%)、肌强直(10%)、运动迟缓(10%),2020-11-23,27,临床表现-1静止性震颤(static tremor),拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz，安静时出现，随意运动减轻或停止，紧张时加剧，入睡后消失常为首发症状(60%70%)，一侧上肢远端(手指)开始，逐渐扩展到同侧下肢及对侧肢体，下颌、唇、舌及头部最后受累,2020-11-23,28,静止性震颤,2020-11-23,29,临床
9、表现-1静止性震颤(static tremor),少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤,2020-11-23,30,临床表现-2肌强直(rigidity),肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力始终增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检查感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致,2020-11-23,31,临床表现-2肌强直(rigidity),肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区别被动运动关节开始阻力明显，随后迅速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视部位不同只累及部分肌群(屈肌
10、或伸肌),2020-11-23,32,临床表现-3运动迟缓(bradykinesia),因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓,表情肌活动少，双眼凝视，瞬目减少，呈面具脸(masked face)，流涎,2020-11-23,33,临床表现-3运动迟缓(bradykinesia),手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作减少，始动困难,2020-11-23,34,临床表现-3运动迟缓(bradykinesia),小写症(micrographia),2020-11-23,35,临床表现-4姿势步态异常,站-屈曲体姿行-步态异
11、常转弯-平衡障碍早期下肢拖曳；之后小步态、启动困难、行走时上肢摆动消失,2020-11-23,36,临床表现-4姿势步态异常,屈曲体姿,2020-11-23,37,临床表现-4姿势步态异常,转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲(慌张步态 festination),2020-11-23,38,临床表现5.非运动症状,精神和认知人格改变抑郁、焦虑痴呆感觉麻木和刺痛感感觉异常：如温热感静坐不能：感觉不安嗅觉缺失,植物神经直立性低血压胃肠运动受损膀胱功能障碍脂溢性皮炎性功能障碍,2020-11-23,39,辅助检查,血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所
12、见高效液相色谱(HPLC)检测CSF、尿HVA降低DNA印迹技术(southern blot)、PCR、DNA序列分析在家族性PD可发现基因突变PET或SPECT可发现PD脑内DAT功能显著降低,2020-11-23,40,PET显示PD脑内DAT功能显著降低,2020-11-23,41,帕金森病临床诊断标准,存在下列至少2个主征：静止性震颤运动迟缓齿轮样肌强直姿势反射障碍但至少包括前2项其中之一,2020-11-23,42,帕金森病临床诊断标准,无引起继发性帕金森病(Pakinsonism)的病因，如脑外伤、脑血管疾病、病毒感染、金属中毒、一氧化碳中毒等无下列体征：眼外肌麻痹、小脑征、体位性
13、低血压、锥体系损害和肌萎缩症状不对称，左旋多巴治疗有效,2020-11-23,43,鉴别诊断-1.特发性震颤,特征是姿势性或运动性震颤发病年龄早饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史,2020-11-23,44,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(1)弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)的临床特征：出现早且迅速进展的痴呆、幻觉帕金森综合征为主的锥体外系运动障碍可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳,2020-11-23,45,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(2)肝豆状核变性发病年龄小，常有其他类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血
14、清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加,2020-11-23,46,Wilson病的病理改变,壳核空洞形成及变色，伴尾状核及苍白球较轻度改变,2020-11-23,47,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(3)亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助鉴别遗传学检查可以确诊,2020-11-23,48,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(4)多系统萎缩(MSA)主要累及基底节、脑桥、橄榄、小脑及自主神经系统表现锥体外系、锥体系、小脑和自主神经症状根据主要症状分为：纹状体黑质变性(SND)Shy-Drager综合征(SDS)橄榄脑桥小
15、脑萎缩(OPCA),2020-11-23,49,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(4)多系统萎缩(MSA)纹状体黑质变性(SND)累及尾状核、壳核和苍白球，较罕见兼有锥体系、小脑、自主神经症状运动迟缓、肌强直及震颤不明显左旋多巴疗效差,2020-11-23,50,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(4)多系统萎缩(MSA)Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功能障碍和排尿障碍,2020-11-23,51,鉴别诊断-2.其他神经变性病伴帕金森征,(4)多系统萎缩(MSA)橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)小脑及锥体系症状最突出MRI显示小脑和橄榄体萎缩,2
16、020-11-23,52,帕金森病诊断的错误率,从尸解中发现的错误率约有15%从Jankovic研究中发现长期随访的临床错误率约为24%左右,临床诊断 长期随访 反复核实 多巴试验,2020-11-23,53,帕金森病严重程度评定 目前缺乏客观的生化和仪器指标,Hoehn and Yahr分级UPDRS,2020-11-23,54,Hoehn and Yahr分级,1 期 单侧受累 1.5期 单侧加躯干受累 2 期 双侧受累，无平衡障碍 2.5期 轻度双侧受累，后拉试验可恢复 3 期 双侧受累，姿势不稳，独立生活 4 期 严重残疾，仍可独立行走或站立 5 期 无帮助时只能坐轮椅或卧床,2020
17、-11-23,55,UPDRS评分,第一分量表：精神活动、行为和情感障碍评分第二分量表：日常生活能力评分第三分量表：运动功能第四分量表：治疗的并发症第五分量表：Hoehn and Yahr分级第六分量表：改良的Schwab England评分,2020-11-23,56,治疗目的,缓解症状和减少残疾避免，推迟或减轻由药物治疗所带来的并发症或不良反应减缓或阻断神经变性过程-神经保护性治疗,2020-11-23,57,帕金森病治疗方法,药物治疗 外科治疗 抗胆碱能药物 毁损术（苍白球或丘脑）促多巴胺释放药物 脑深部刺激术（DBS）左旋多巴类制剂 干细胞治疗 B型单胺氧化酶抑制剂 基因治疗儿茶酚胺氧
18、位甲基转 移酶抑制剂(COMTI)脑保护剂,2020-11-23,58,PD药物治疗作用靶点,2020-11-23,59,抗胆碱能药物,1967年首先使用作用：对早期以震颤为主的病人有效药物：安坦（1-2mg tid)机制：乙酰胆碱抑制剂副作用：口干、扩瞳、心动过速、记忆减 退、精神症状、尿潴留、青光眼等。禁忌：65岁/有认知功能障碍/以强直为主者,2020-11-23,60,金刚烷胺（Amantadine),加强突触前合成激动D1受体，释放DA减少DA的重吸收抗胆碱能作用与左旋多巴有协同作用弱兴奋性氨基酸受体阻断剂见效快，药效衰退也快,用于早期或较轻的病例单独用或与抗胆碱能药、多巴类药合用用
19、法：100mg bid-tid副作用：视幻觉，老年人多见，停药消失，下肢网状青斑，踝部红斑水肿，精神异常,2020-11-23,61,左旋多巴制剂,金标准：左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是目前最有效的控制症状药物 机制：补充外源性多巴胺前体作用：对各期病人均有效，对运动迟缓和肌强直疗效肯定，对震颤也有效。,2020-11-23,62,左旋多巴制剂,药物：左旋多巴+苄丝肼：美多巴，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金宁，息宁治疗原则 小剂量开始，缓慢增加剂量，个体化（根据病人的需求和生活质量），求长效，而不求全效 饭前或饭后1小时以后服用,2020-11-23,63,药物副作用,短期恶心,呕吐 便秘
20、 心律失常,体位性低血压 失眠,不安等精神症状 长期 运动波动和运动异常,2020-11-23,64,多巴胺受体激动剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合 用治疗。它不易引起异动症和症状波动，并可推迟和减少多巴制剂的作用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。使用：应从小剂量开始，缓慢增加剂量，使用剂量 应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模 糊等。睡眠发作是值得注意的副作用。,2020-11-23,65,多巴胺受体激动剂,2020-11-23,66,溴隐亭,作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁的两倍。副作用：头晕恶心呕
21、吐，直立性低血压，多动症，精神症状,2020-11-23,67,协良行(Celance)培高利特甲碳酸盐,作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍（以重量计算），半衰期比溴隐亭更长。副作用：与溴隐亭相似，更须注意心脏瓣膜损害和胸膜增厚。,2020-11-23,68,泰舒达缓释片(Trastal)作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和 边缘叶通路D3受体，改善病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元存活用法：单用-减轻震颤、运动减少，合用与左旋多巴合用，疗效显著用量：单用-一般每日3-5片，合用-一般每日1-3片效果：疗效肯定，对震颤效果好，运动减少、肌强
22、直次之；减少多巴疗法的剂量及副作用副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降,2020-11-23,69,森福罗（Pramipexole）,激动多巴胺D2、D3受体，对合并有认知功能障碍的患者尤其适用，半衰期长8-12小时，对晚期病人有效。最初剂量：起始剂量为0.375mg/d，每7天增加1次剂量：30.12530.2530.5,2020-11-23,70,单胺氧化酶B抑制剂,作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂合用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引起异动症和症状波动。机制：抑制多巴胺的氧化降解，减少氧化自由基的生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)；
23、5-10mg，两次/日。副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。,2020-11-23,71,儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂,作用：增加左旋多巴的生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴的峰值血桨浓度；可增加左旋多巴通过血脑屏障进入脑；机制：抑制外周和/或中枢多巴的降解代谢，使血浆或脑内多巴胺明显增加；适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用；药物：托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中枢抑制剂，可能导致急性肝坏死；恩它卡朋（Entacopone）：外周制剂；,2020-11-23,72,左旋多巴和存活率,流行病学研究显示，长期左旋多巴治
24、疗显著延长PD患者的寿命期望值自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从10年到平均20年),2020-11-23,73,您将如何选择？,早还是晚使用左旋多巴？,并发症的出现,生活质量,2020-11-23,74,延迟使用左旋多巴可能的不利,较差的生活质量活动能力下降(因跌倒和受伤)较早失去工作能力可能增加死亡率药物反应及疗效减低,2020-11-23,75,左旋多巴与药物引起的并发症,药效,并发症,病程,5-10年,剂未现象,开关现象,异动症,僵住现象,DA储存,2.0,1.37,认知功能障碍,1.47,2020-11-23,76,药物治疗并发症分类,运动症状波动(Motor Flu
25、ctuations)剂末效应(Wearing-off)：疗效减退“开-关”现象(On-off)：症状在突然缓解与加重中波动僵住(Freezing),2020-11-23,77,运动症状波动发生机制,2020-11-23,78,表现:舞蹈-手足徐动单调刻板不自主动作肌张力障碍,分类:剂峰运动障碍双向运动障碍肌张力障碍,异动症(dyskinesia),运动症状波动,2020-11-23,79,表现:血药浓度高峰期(用药12h)出现运动增多 与用药过量&DA受体超敏有关,剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia),治疗:减少复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需合用DA 受体激动剂,运
26、动症状波动,异动症(dyskinesia),2020-11-23,80,表现:剂初&剂末期运动障碍(onset&end-of-dose dyskinesia)机制不清,治疗困难,双相运动障碍(biphasic dyskinesia),治疗:用弥散型美多芭 增加服药次数 加用DA受体激动剂,运动症状波动,异动症(dyskinesia),2020-11-23,81,表现:足小腿痛性痉挛 多发于清晨服药前 清晨肌张力障碍(early-morning dystonia),肌张力障碍(dystonia),治疗:睡前用控释片或长效 DA受体激动剂 起床前服弥散型美多芭 或标准剂 根据剂峰剂末运动障 碍发生
27、时间增减复方 L-Dopa用量,运动症状波动,异动症(dyskinesia),2020-11-23,82,非运动症状的处理,抑郁及焦虑 5-羟色胺再摄取抑制剂：赛乐特 喜普妙等精神症状 药物因素 氯氮平 注意粒细胞减少 奥氮平体位性低血压 米多君,2020-11-23,83,手术适应症 1.原发性PD2.服用左旋多巴曾经有良好疗效3.出现疗效减退或副作用大4.疾病已影响正常工作和生活5.无明显痴呆或精神症状，无严重脑萎缩手术的方法1.苍白球腹后部切开术 丘脑切开术2.深部脑刺激（DBS）,外科手术治疗,2020-11-23,84,脑深部电刺激（DBS）治疗,效果：对震颤改善最有效三个靶点：1.
28、丘脑底核（STN）2.苍白球内侧核（GPI）3.丘脑腹中间核（VIM）,2020-11-23,85,对DBS效果良好的运动症状,剂末运动不能、剂末现象 不可预测的关期开关现象 对多巴治疗有反应的冻结现象 异动症 对药物治疗没有反应的典型帕金森震颤,2020-11-23,86,对DBS效果不确切的症状,药物达峰值浓度时，出现肌张力不全样异动对左旋多巴没有反应的吞咽困难对左旋多巴没有反应的构音困难 非运动症状,2020-11-23,87,变性疾病,无根治方法早期患者:合理的DA治疗,可维持数年工作&生活自理能力晚期患者:全身僵直,卧床不起,常见的死因：肺炎、骨折等并发症,预 后,2020-11-23,88,2020-11-23,89,感谢您的下载观看,
