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1、再生障碍性贫血(Aplastic Anemia,AA),SAA治疗方法和选择,教学要求,一、掌握再障的临床表现、血液学特点、诊断依据及鉴别诊断二、熟悉发病原因、治疗方法和有关发病机理的学说三、了解发病情况、病理改变、预后,SAA治疗方法和选择,教学内容,1.概念 2.流行病学 3.再障分类、分型 4.病因和发病机制 5.临床表型,6.实验室检查7.诊断与鉴别诊断 8.治疗9.预防10.预后,一、概念,再生障碍性贫血（简称：再障，AA）是一组由于物理、化学、生物因素或者不明原因所致的骨髓造血干细胞和（或）造血微环境损伤，表现为骨髓造血功能衰竭的综合征。特点 红骨髓总容量减少，代以脂肪髓，骨髓中无
2、恶性细胞浸润，无网状纤维增生，骨髓造血功能低下，外周血全血细胞减少，临床上常常表现为较为贫血、出血和感染,二、流行病学,再障年发病率：欧美 0.47-1.37/10 万人 日本 1.47-2.4/10 万人 我国 0.74/10万人可发生于各年龄段，似有两个发病高峰：20岁和60岁左右,三、再障分类、分型,按病因分类：先天性再障（Fanconi 贫血等）获得性再障：原发性再障 继发性再障 按病情严重程度分型：现在 以往 重型再障 SAA 型 急性再障（AAA）SAA 型 非重型再障（NSAA）慢性再障（CAA）,四、病因,原发性：70一80药物：抗生素(氯霉素)、抗风湿药(金制剂)、抗炎药(保
3、泰松)、抗癫痫药、抗甲状腺药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗疟药化学制剂：苯、杀虫药(有机磷、有机氯)病毒感染：肝炎病毒、EB病毒(罕见)PNH：40-50AA有微小PNH克隆其他：SLE、妊娠、胸腺瘤,四、发病机制,1、造血干/祖细胞内在缺陷,“种子”学说：a.CD34+细胞 b.长期培养起始细胞（LTC-IC）c.造血干/组细胞体外培养不能增殖或 增殖能力 d.造血干细胞移植可治愈再障,2、造血微环境异常,“土壤”学说 a.基质细胞分泌的造血调控因子明显不同于正常人 b.基质细胞体外培养生长情况差 c.临床上骨髓基质细胞受损的者造血干细胞移植疗效差,3、免疫异常,“虫子”学说临床：BMT抑制免疫
4、后未输骨髓已恢复造血 急性再障对多种免疫抑制剂治疗有效实验：T淋巴细胞，CD8+,CD4+异常T淋巴细胞直接抑制骨髓细胞生长 或分泌多种造血负调控因子 负调控因子抑制造血干/祖细胞，又可 上调 Fas及 Fas-L途径的凋亡使CD34+细胞凋亡,4、遗传倾向,某些HLA-型抗原的患者对免疫抑制治疗反应较好某些再障患者对氯霉素和某些病毒有易感性，说明与遗传背景有关,目前观点：发病机制,异常激活的T淋巴细胞介导HSC免疫损伤是发病的主要病理基础。CTL分泌IFN-、IL-2：抑制HSC增殖和分化，上调Fas受体启动凋亡HLA-DRB1*l5表达端粒酶基因(TERc，TERT)突变,五、临床表现,主
5、要表现是贫血、出血和感染,SAA、NSAA临床特点比较,SAA NSAA 起病 多急骤、进展快 多缓慢 出血症状 重，内脏出血 轻，体表出血 感染 多且重，败血症 少见且较轻 血象 严重全血减少 全血减少相对较轻 骨髓象 多部位增生低下 部分部位增生活跃 非造血细胞增多 脂肪细胞增多 预后 病程短，预后差 病程长，预后较好,六、实验室检查,血象 全血细胞减少，正细胞正色素贫血 SAA：Ret 0.5%绝对值 20 109/L ANC 0.5 109/L Plt 20 109/L 注：0.2 109/L为极重型再障（VSAA）NSAA：达不到SAA标准者注：需要反复输注红细胞和/或血小板者为输血
6、依赖型NSAA,外观：骨髓颗粒少，脂肪滴多SAA：多部位增生减低或重度减低 粒系、红系减低，巨核细胞缺如 骨髓小粒中非造血细胞相对增多NSAA：髂骨多增生低下，胸骨增生活跃 活跃者晚幼红细胞（炭核）比例 巨核细胞明显减少或缺如 骨髓小粒中脂肪细胞增多,骨髓象,免疫学指标,CD4+/CD8+Th1/Th2 CD8+、CD25+和TCR+T细胞比例血清IL-2、IFN-、TNF,急性再障外周血象,急性再障骨髓象,非造血细胞团：浆C、网状C，组织嗜碱细胞成堆出现,慢性再障骨髓象,造血岛淋巴细胞、浆细胞，肥大细胞、网状细胞比例升高,七、诊断和鉴别诊断,再障诊断标准,全血细胞减少，Ret绝对值一般无肝脾
7、肿大骨髓至少1个部位增生不良，如增生活跃，则晚幼红细胞（炭核）比例，巨核细胞明显减少，骨髓小粒中脂肪细胞增多（有条件者需行骨髓活检）能除外引起全血细胞减少的其他疾病：PNH，MDS，恶组等一般抗贫血治疗无效,注意,诊断再障后再进一步鉴别：先天性 or 后天性 原发性 or 继发性分型：SAA（型，型）or NSAA（是否输血依赖）,重型再障血象诊断标准,网织红细胞绝对值 20109/L中性粒细胞绝对值 0.5 109/L血小板 20 109/L 3项中至少达到2项,鉴别诊断,（一）PNH：无血红蛋白尿发作、骨髓增生低下者易误诊AA鉴别点：Hams，糖水试验，蛇毒因子溶血实验，尿 Rous试验，
8、细胞膜抗原CD59和CD55,（二）MDS MDS-RA型易与再障混淆 鉴别点：.外周血：三系减少，也可一系或两系减少.骨髓增生明显活跃，巨核细胞不减少，三系细胞病态造血现象 3.染色体核型异常 4.骨髓活检：幼稚前体细胞异位（ALIP）,（三）恶性组织细胞病进行性全血细胞减少，可与再障类似 鉴别点：.高热.肝脾肿大，黄疸.骨髓有异常组织细胞,（四）低增生性白血病 外周血全血细胞减少，无幼稚细胞或偶见幼稚细胞，骨髓灶性增生减低，但原始细胞百分比已达白血病诊断标准,（五）ITP1.临床主要是出血表现2.血象：血小板减少3.骨髓：增生活跃或明显活跃，巨核细胞增多，有明显的成熟障碍 注意：再障早期可
9、表现为单独的血小板减少，骨髓增生低下，很快进展为典型再障,（六）其他全血细胞减少性疾病 溶血性贫血的再障危象 急性造血功能停滞 Evans综合征 免疫相关性全血细胞减少 Fanconi 贫血 骨髓纤维化 脾功能亢进症,八、治疗,病因治疗支持治疗促进骨髓造血功能恢复治疗,病因治疗,去除可能导致骨髓损害的一切物质禁用一切可抑制骨髓造血的药物若有病因可寻，积极予以相应治疗,支持治疗,做好个人卫生和护理工作粒细胞缺乏者（ANC0.5109/L）需保护性隔离对症治疗：输注红细胞纠正贫血 输血小板及止血治疗 控制感染注意：过多输血会增加移植困难,促进骨髓造血,（一）雄激素机理：刺激肾脏产生 EPO，促红系
10、造血 刺激造血干细胞增殖、分化常用药物：丙酸睾酮 50-100mg/d im 康力龙 6-12mg/d po 达那唑 400-600mg/d po,（二）免疫抑制剂1.ATG和ALG 适用于不能移植的重型再障机理：去除Ts对骨髓造血的抑制 促进造血生长因子合成释放用法：ATG 2.5 3.5mg/Kg.d5d ALG 10 15 mg/Kg.d 5d有效率：3070%,2.环孢素A（CSA）机理：抑制T细胞生成IL-2和干扰素用法：3 6 mg/kg.d 或血药浓度 200-400g/L 疗程 6月有效率：50 60%副作用：肝肾毒性、多毛、牙龈肿 胀、肌肉震颤等,3.其他免疫抑制剂大剂量免疫
11、球蛋白大剂量甲泼尼龙 X大剂量环磷酰胺 X 新型免疫抑制剂：霉酚酸酯（MMF）单克隆抗T细胞抗体：T-101 抗CD3，抗CD10,4.强化免疫抑制法 联合应用不同作用机制的免疫抑制剂以提高疗效，减少副作用常用联合：ATG/ALG+CSA联合，或在此基础上加雄激素，以后渐减量、停药,（三）造血细胞因子 再障患者不缺造血因子，单用无效 重型再障时作为移植或免疫抑制治疗的辅助用药常用制剂：GM-CSF，G-CSF，EPO，IL-11,（四）造血干细胞移植（HSCT）是治疗重型再障的最佳方法，能达到治愈目的有效率 60 80%确诊后移植应尽早进行，因输血次数多可导致次要组织相容性抗原致敏，移植排斥发
12、生率升高,（五）中医中药 慢性再障有短期疗效,再障治疗策略,1.分型治疗SAA：有同胞HLA全相合供者，20岁以下首选移植，20-40 岁可选择移植，40 岁以上不选择移植 无合适供者或年龄偏大不能移植者，选择免疫抑制治疗NSAA：CSA联合雄激素，辅以中药,2.合并用药：重型再障免疫抑制治疗ATG/ALG 联合CSA、雄激素、造血因子等3.坚持用药：半年、1年才起效4.维持治疗：两年以上5.重视支持治疗6.早期诊断早期治疗,九、预防,慎用对损害造血系统的药物，使用时定期观察血象对接触损害造血系统化学毒物或放射性物质的工作人员加强防护，定期体检防治病毒性肝炎和其他病毒感染防止有害物质污染环境，防御化学战争和核爆炸等,十、预后,重型再障治疗困难，1/3 1/2患者1年内死亡，死因为脑出血和严重感染慢性再障积极治疗后 2/3-3/4可治愈或缓解，1/3-1/4 迁延不愈，少数死亡,UK指南2015年,APHCON指南2012年,最新指南：SAA治疗策略,最新指南：难治SAA治疗策略,Thank you for attention!,
