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1、2023/1/25,-内酰胺类抗生素是含有-内酰胺环的一大类抗生素，以青霉素类、头孢菌素类为典型代表，还包括非典型内酰胺类抗生素。该类药物具有高效和不良反应低的特点，是临床应用品种最多、发展最快、应用最广泛的一类抗生素，在各种细菌感染的治疗中占有重要地位，目前用于临床的约100余种，占全部抗菌药处方的60以上。,2023/1/25,抗菌药物发展简史,1929年，弗来明(Alexander Fleming)发现青霉素。60年代:1959年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。80年代:第三代头孢菌素类、
2、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。90年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。,2023/1/25,Alexander Fleming(1881-1955),青霉素,2023/1/25,内酰胺类抗生素研究获得了一定进展。自l990年至今，各国首次投放市场的 内酰胺类抗生素共18种，其中有头孢菌素l4种，碳青霉烯2种，青霉烯1种与 内酰胺酶抑制剂复台剂1种。,2023/1/25,2023/1/25,大批量生产,2023/1/25,-内酰胺类抗生素抗菌机制,2023/1/25,2023/1/25,2023/1/25,-内酰胺类抗生素抗菌机制图示,2
3、023/1/25,2023/1/25,内酰胺类抗生素的发展,2023/1/25,1、青霉素的发展：从抗革兰阳性菌窄谱发展到广谱从注射剂型发展到口服剂型 2、头孢菌素的发展：（1）头孢烯类：从第一代发展到第四代（2）头霉烯：从抗需氧菌发展到抗厌氧菌（3）口服头孢菌素：从第一代发展到第三代,2023/1/25,3、单环菌素的诞生：从并环内酰胺单环内酰胺；从青霉素头孢菌素单环菌素 4、内酰胺酶抑制剂的兴起青霉烷青霉烷砜棒烷 氧青霉烷棒酸从单一的内酰胺加入酶抑制剂的复方 5、碳青霉烯的开发和临床应用：全面广谱作用,2023/1/25,（一）青霉素类,2023/1/25,临床应用的青霉素类抗生素的适应证
4、,1.窄谱的第一代天然青霉素类，是链球菌属感染的首选药物，包括A组溶血性链球菌和肺炎球菌。亦可用于不产酶的化脓性球菌的感染。电镜下的球菌：,2023/1/25,2.窄谱的第二代异恶唑青霉素类，是抗葡萄球菌青霉素，对产酶和不产酶的葡萄球菌都是首选药，但对非产酶耐药菌无效，如MRSA、PRP和VRE等。3.中谱的第三代的氨基青霉素类，它具有包括天然青霉素的抗菌谱，并对部分不产酶的革兰阴性杆菌有效，如：流感嗜血杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌和志贺氏、沙门氏菌有效。在青霉素类中，氨基青霉素是粪肠球菌的首选药4.广谱的第四代青霉素属于抗绿脓杆菌的青霉素类，它们除了具有氨基青霉素的抗菌谱外，并对不产酶革兰阴
5、性杆菌绿脓杆菌、肠杆菌属、沙雷氏菌和普通变形杆菌等有效。素类5.口服青霉素口服青霉素有窄谱的天然的第一代青霉素的青霉素V、窄谱的第二代的异恶唑青霉素类和第二代氨基青霉素类阿莫西林等，但目前主要选用生物利用度较高的阿莫西林，其次是青霉素V，而氨苄西林的口服吸收最差。,2023/1/25,青霉素在造福人类的同时亦带来了严重过敏反应：,2023/1/25,型超敏反应的机制,2023/1/25,防治原则,寻找变应原，避免再次接触（型超敏反应的皮肤试验）返回,2023/1/25,（二）头孢菌素类,2023/1/25,各代头孢菌素的特点小结,药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 G+G-第一代 强 弱 青
6、霉素酶稳定 耐青霉素酶 铜绿假单胞菌-内酰胺酶差 金葡菌感染 及厌氧菌无效 第二代 强 稍强-内酰胺酶 产酶耐药G-铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染；降低 无效，部分对 敏感G+菌 感染 厌氧菌有效 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G-基本无毒 铜绿假单胞菌 杆菌感染 及厌氧菌有效 第四代 弱 更强 更稳定 同上 无毒,2023/1/25,第一代头孢菌素是60年代初开始上市的。从抗菌性能来说，对第一代头孢菌素敏感的菌主要有溶血性链球菌和其他链球菌、包括肺炎链球菌（但肠球菌耐药），葡萄球菌（包括产酶菌株）、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。,2023/1/25,第
7、二代头孢菌素对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性菌的作用较为优异，表现在：（l）抗酶性能强2）抗菌谱广代表药：头孢呋辛钠,2023/1/25,第三代头孢菌素对革兰阳性菌的作用弱，不能用于控制金黄色葡萄球菌感染。近年来发现一些新品种如头孢匹罗（Cefpirome）等，不仅具有第三代头孢菌素的抗菌性能，还对葡萄球菌有抗菌作用，称为第四代头孢菌素。代表药：头孢他定,2023/1/25,注射用头孢菌素类抗生素,（一）注射用头孢烯1.中谱头孢烯：包括第一代和第二代头孢烯第一代：头孢唑林和头孢拉定主要用于革兰阳性菌感染。头孢唑林的结构式：,2023/1/25,第二代：头孢呋辛保留了第一代
8、头孢烯的抗革兰阳性菌的作用，抗革兰阴性菌的作用较第一代稍强。2、广谱头孢烯：包括第三代和第四代头孢烯第三代头孢烯分两小类a)第三代氨噻肟头孢包括头孢噻肟和头孢曲松，具有较平衡的广谱作用，在临床剂量的条件下，主要适应症为革兰阴性菌感染但革兰阳性菌也在有效范围内，对铜绿假单胞菌无效。b)抗铜绿假单胞菌的第三代头孢包括头孢哌酮和头孢他啶，前者抗菌谱较平衡，后者只用于革兰阴性菌感染。第四代头孢烯包括头孢吡肟和头孢匹罗，它们兼备两类第三代头孢烯的作用。返回,2023/1/25,（三）头霉烯类,2023/1/25,头霉烯类抗生素,2023/1/25,注射用头霉烯,1.第二代头霉烯主要有头孢美唑和头孢西汀，
9、抗需氧菌与第二代头孢烯相似，但有抗厌氧菌作用。2.第三代头霉烯主要有拉氧头孢，抗革兰阴性菌作用与三代头孢烯相似，但兼有抗厌氧菌作用，且对ESBL有效，对铜绿假单胞菌无效。返回,2023/1/25,（四）口服头孢,2023/1/25,.口服头孢菌素类抗生素,头孢菌素已从注射发展到口服，而且口服头孢从第一代发展到第三代。第一代口服头孢主要包括头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄等，主要用于产酶耐药的耐青霉素的革兰阳性细菌或青霉素过敏的轻、中度感染。第二代口服头孢如头孢呋辛酯，适应症与第一代相似而疗效稍高。第三代口服头孢可分为两小类，一类是酯化第三代口服头孢菌素，如头孢帕肟酯等，另一类是非酯化第三代口服头
10、孢菌素，如头孢克肟等，主要用于敏感的革兰阳性和阴性菌中、轻度感染，和已经对一、二代头孢耐药的革兰阴性菌引起的慢性难治性感染。返回,2023/1/25,（五）单环菌素类,2023/1/25,单环菌素,以氨曲南为代表的单环菌素是主要用于包括绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性菌的窄谱抗生素。其疗效与第三代头孢烯的头孢噻肟和头孢他啶相似。其优点是不良反应发生率低，与青霉素和头孢菌素交叉过敏率很低。返回,2023/1/25,（六）-内酰胺酶抑制剂,2023/1/25,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制,细菌对-内酰胺类抗生素的耐药机制目前已知细菌对-内酰胺类抗生素的耐药可通过以下三种机制：1、产生灭活酶，如-内酰
11、胺酶。2、改变靶位蛋白，如降低PBPs 的亲和力。3、改变外膜通透性，减少抗生素进入，增强外流。,2023/1/25,广谱酶和超广谱酶,1)广谱酶包括TEM1，2及SHV1等，主要由肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌产生，可由质粒和染色体介导，水解底物为阿莫西林和羧苄西林，可被酶抑制剂抑制。2)现发现酶抑制剂耐药的广谱内酰胺酶包括TEM3041，44，45。主要由肠杆菌科的大肠杆菌产生，由质粒介导。，不被酶抑制剂抑制。3)超广谱酶:ESBL包括TEM329，42，43，51，SHV29，CTXM1M4，PER12等，由肠杆菌科或铜绿假单胞菌产生，由质粒介导，水解底物为青霉素类、第一四代头孢菌素，可被酶
12、抑制剂抑制。4)Ampc酶 Ampc酶不被克拉维酸抑制,因其优先的底物是头孢菌素,所以又称为头孢菌素酶,属于Bush分类的组,Ambler分子分类的C类.可选用第四代头孢治疗,而碳青霉烯疗效最好。,MethicillinResistanntStaphylococcusaureus甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌MRSA 黄色球菌 EscherichiacoliO157:H7肠出血性大肠杆菌,2023/1/25,内酰胺类抗生素与酶抑制剂联合制剂,随着内酰胺类抗生素的广泛应用，以细菌产生灭活酶为主的耐药日益严重，因此内酰胺酶抑制剂与内酰胺类药物的联合制剂便成为克服内酰胺类抗生素耐药的重要类别。,2023
13、/1/25,抗生素灭活酶抑制剂中的-内酰胺酶抑制剂药物已成功地应用于临床，获得良好疗效。比较典型的是克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦，但三者都不能抑制B型-内酰胺酶。寻找新-内酰胺酶抑制剂已成为近年抗生素研究的热点之一。科研人员先后发现了对A、B、C、D型-内酰胺酶有广谱抑制活性（如从碳青霉烯中筛选出的J-110441）和对B型-内酰胺酶显示出强力抑制作用（如青霉烷砜衍生物CL-186195和CL-18665）的新抗菌药；与大环内酯-林可霉素-链阳霉素类抗生素（MLS）耐药性相关的Erm甲基转移酶的抑制剂研究正在进行中。,2023/1/25,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸(Clavulanic Acid)
14、，又称棒酸。属氧青霉素类，是-内酰胺酶抑制剂，它仅有微弱的抗菌活性，但能与多数的-内酰胺酶生成不可逆的结合物，具有广谱抑酶作用。常与青霉素类药物配伍使用，提高疗效，例如阿莫西林-克拉维酸钾片。,2023/1/25,舒巴坦（Sulbactam）为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂，舒他西林（Sultamicillin）是氨苄西林与舒巴坦以亚甲基相连形成的双酯结构，是一个前药，在体内经代谢分解出氨苄西林和舒巴坦，具有抗菌和抑制-内酰胺酶双重作用。,2023/1/25,现有的-内酰胺酶抑制剂对A与D组-内酰胺酶抑制剂都有较强的抑制作用，对C组-内酰胺酶克拉维酸无作用，舒巴坦作用微弱，他唑巴坦有较好作用，但
15、三者均不能抑制B组-内酰胺酶抑制剂(金属-内酰胺酶)。寻找新-内酰胺酶抑制剂是近年来抗生素研究热点之一，研究成果有：,2023/1/25,在青霉烷砜中发现：RO 48-1220对A，C，D组-内酰胺酶有很强抑制活性，与阿帕西林配伍，抗绿脓杆菌作用优于亚胺培南、哌拉西林/他唑巴坦与替卡西林/克拉维酸，CL-186195和 CL-18665对现有-内酰胺酶抑制剂无能为力的金属-内酰胺酶显示强力抑制作用。继6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜之后，在头孢菌素类化合物发现6-(2-吡啶基)-亚甲基青霉烷砜不仅抑制A与C组-内酰胺酶，而且对金属-内酰胺酶亦有抑制作用。在碳青霉烯中筛选出的J-110441对
16、多种金属-内酰胺酶具有强力抑制作用，而且也能强力抑制质粒介导的A组酶和染色体介导的C组酶。,2023/1/25,在青霉烯中找到的BRL-42715抑酶作用比克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦强。在单环-内酰胺中，筛选出RO48-1256对C组-内酰胺酶抑制作用强，与头孢他定并用可使枸橼酸杆菌、绿脓杆菌的MIC下降48倍；SYN-2190对-内酰胺酶的抑制作用比他唑巴坦强，与头孢菌素并用可恢复对耐药菌的抗菌活性。在非-内酰胺类化合物中发现若干硫基乙酸衍生物和由Actineinomycetes培养液中得到的吡啶二羧酸(dipiclinic acid)硫代衍生物LL-10G568-与-等能与锌螯合，可抑制金
17、属-内酰胺酶。绕丹宁(rhodanine)衍生物RWJ-157479与RWJ-313598是C组-内酰胺酶抑制剂。返回,2023/1/25,（七）碳青霉烯类,2023/1/25,碳青霉烯类抗生素,Penicilliumchrysogenum青霉菌P 青 碳青霉烯目前临床上应用的包括亚胺培南、帕尼培南和美洛培南和益他培南，它们是内酰胺类抗生素中更耐酶、更广谱、更高效的类别。它们对包括绿脓杆菌在内的需氧革兰阴性杆菌，包括脆弱类杆菌在内的厌氧菌以及需氧革兰阳性菌都有很高的疗效。碳青霉烯类不仅对丝氨酸内酰胺酶稳定，而且是有效的酶抑制剂，特别是对典型内酰胺产Ampc酶和ESBL酶耐药的革兰阴性杆菌尤为有
18、效。,2023/1/25,亚胺培南的结构式：,2023/1/25,当前研究动向,碳青霉烯抗生素现存问题主要有：有的品种对DHP-1不稳定，如亚胺培南需与酶抑制剂合用。有的品种有中枢神经毒性，用亚胺培南治疗小儿脑膜炎21例，有7例发生痉挛(33%)，美洛培南、头孢他定仅为3%。发生机制是部分结构与-氨基丁酸(GABA)相似。排泄速度快，半衰期短，都在1 h以内，重症需tid或qid，服用不方便。可被碳青霉烯酶(carbapenemase，属B型-内酰胺酶)分解。,2023/1/25,绿脓杆菌对碳青霉烯的膜耐药机理,革兰阴性菌细胞壁上具有独特的外膜结构，外膜对物质分子大小、电荷、空间位阻具有选择性
19、，外膜蛋白（outer memberian protein，omp）构成的通道是对各种物质选择性透过的决定因素。铜绿假单胞菌的外膜蛋白的耐药机理有两种：外膜低渗透性耐药机理：是由于孔蛋白D2（porins D2）减少或缺失所引起，主要是opr D2 的减少或缺失。主动外排机理：主动外排由3种膜蛋白完成，主动泵出蛋白（MexB），是位于细胞膜上的转运体（泵），连接着位于胞浆的辅助蛋白（MexA）或称膜融合蛋白，它们与外膜通道（oprM）共同组成外排耐药系统。返回 Pseudomonasaeruginosa 绿脓杆菌P 绿脓菌,2023/1/25,抗生素使用现状,2023/1/25,抗生素的滥用,
20、据统计，金黄色葡萄球菌对常用抗生素青霉素G的耐药率，在20世纪40年代初仅为1，到上世纪末则飙升超过90；一种耐药性极高、致病力极强的耐甲氧西林金葡菌（MRSA），1974年的分离率为2，而到上世纪末则迅速增至39.7，成为导致医院内严重细菌感染的主要致病菌。与此同时，另一种导致严重社区感染的耐药菌株，耐青霉素肺炎链球菌（PRSP）亦迅猛发展。事实证明，临床所用有效的抗菌药物都有可能出现耐药菌株，而且不少致病菌还会对多种抗菌药物呈耐药性，即“多重耐药性”。,药店里抗生素随便买,2023/1/25,超市随处可见抗生素,抗生素已成为家庭必备药,2023/1/25,60的耳聋孩子因用药不当造成中国聋
21、儿康复研究中心的专家在接受媒体采访时说，我国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达30万，占总体聋哑儿童的比例高达30至40，而一些发达国家只有0.9的比例,抗生素致残-聋哑儿童,2023/1/25,抗生素展望,2023/1/25,研究展望,微生物及其代谢产物的多样性，为新抗菌药物的筛选提供了丰富来源，但过去半个多世纪以来的药物筛选还只触及到其中很小的一部分。而对海洋微生物和极端微生物的研究为新型抗菌药物开发提供了更广阔的前景。当前各国学者正致力于将传统的随机筛选转变为目标明确的理性筛选，运用抗生素作用机制、耐药原理和分子药理学与病理学等方面的新成就，创建新的筛选模型，利用高新技术建立自动、快速、高通量的筛选程序；广开菌源，并采用基因工程、细胞工程等技术构建生物工程菌株，运用电子计算机辅助设计和组合化学等手段大量获取新化合物。已经完成的对重要致病菌基因组的研究初步揭示了许多潜在抗生素作用新靶点的存在，尽管目前相关研究开展的还比较少，但人们已着手探索。无疑，二十一世纪的抗菌药物必将获得更大的发展。,
