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1、中枢神经系统脱髓鞘疾病（Demyelinating Diseases of the Central Nervous System）,北京大学第三医院神经科 李坚,概述髓鞘（myelin）是包绕神经轴突周围的一种胶质细胞膜性脂质结构。中枢 少突胶质细胞周围 Schwann脱髓鞘疾病（demyelinative diseases）是一组脑和脊髓以髓鞘破坏或髓鞘脱失病变为主要特征的疾病，脱髓鞘是其病理过程中具有特征性的突出表现。,概述,髓鞘的主要生理作用(1)有利于神经冲动的快速传导(2)对神经轴突起绝缘作用(3)对神经轴突起保护作用,脱髓鞘病包括遗传性和获得性两类1.遗传性：由于遗传因素导致某些酶
2、的缺乏引起的神经髓鞘磷脂代谢紊乱,统称为脑白质营养不良。包括异染性脑白质营养不良、肾上腺脑白质营养不良、球样细胞脑白质营养不良和类纤维蛋白脑白质营养不良等。临床表现各异，确诊需要病理或酶学检查。,2.获得性（1）继发于其他疾病的脱髓鞘病：缺血-缺氧性疾病（如CO中毒）、营养缺乏性疾病（如亚联）、病毒感染引起疾病（如亚急性硬化性全脑炎、进行性多灶性白质脑病）（2）原发性免疫介导的炎性脱髓鞘病（临床通常所指的中枢神经系统脱髓鞘病）：多发性硬化、视神经脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎、弥漫性硬化、同心圆硬化等,多发性硬化,定义,多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中枢神经系统白质炎
3、性脱髓鞘病变为主要特点，是遗传易感个体与环境因素作用发生的自身免疫性疾病。“多发”指病灶空间上与病程时间上的多发，“硬化”源于病变晚期神经胶质增生形成的硬化斑。临床特征是病灶部位的多发性和时间上的多发性。,下一个会不会是我,别杀我，是自己人,杀的就是你,嘻嘻,定义,临床征象复杂多变，病灶多发，中国患者主要累及视神经（optic nerve）和脊髓（spinal cord）。对不典型病例或疾病早期极易误诊，最常见误诊为颈椎病、腰椎病、脑血管病。,病因及发病机制1.MS可能是CNS病毒感染引起的自身免疫病。分子模拟学说（病毒与CNS髓鞘素蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，病毒氨基酸序列与神经髓鞘组分
4、的多肽序列相同或相近，病毒感染后体内T细胞激活和产生抗病毒抗体，与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应引起脱髓鞘病变）。,2.遗传易感性 白人易感性最高.多基因遗传.同卵双生子的患病一致率不超过30%,说明环境因素有重要作用.只有少数基因的研究结果比较一致.MS与HLA-A3,HLA-B7和HLA-Dw2有关联,尤其与HLA-Dw2的相关性很强(人类白细胞抗原,human leukocyte antigen).3.环境因素，发病率随纬度而增加,病理 MS脱髓鞘病变可累及大脑半球、视神经、脊髓、脑干和小脑，以白质受累为主，病灶位于脑室周围是MS特征性病理表现，在室管膜下静脉分布区，毗邻侧脑室体和前角。大
5、小不一，形态各异，轴突相对完好，小静脉周围炎性细胞浸润，胶质细胞增生形成硬化斑，多部位可见新老脱髓鞘病灶并存。,大体尸检标本两侧内囊有脱髓鞘病变,MS病人死后大体尸检标本镜下示硬化斑块,病理：病变中央区广泛软化坏死,与MS相关的神经解剖,头悬梁:,（脑神经)一嗅二视三动眼，四滑五叉六外展，七面八听九舌咽，迷走、副、舌下,锥刺股,感觉,浅:痛温触,深:位置/运动/振动,运动,上,下,锥外,小脑,自主神经,反射,浅,深,病理,与MS相关的神经解剖脑神经,中脑：3、4,桥脑：5、6、7、8,延髓：9、10、11、12,与MS相关的神经解剖脑神经,视神经：MS多表现为视神经炎，损害视辐射造成对侧视野同
6、向偏盲在我国相对少见。,与MS相关的神经解剖脑神经,核间性眼肌麻痹：脑干的内侧纵束对于眼球的水平性同向运动，是一重要的联系通路，它连接一侧眼球的外直肌（核）和另侧眼球的内直肌（亚核），使眼球向同一侧转动。病变波及内侧纵束，眼球的水平性同向运动即遭破坏，临床多见的是一侧眼球外展正常（伴眼震），而另侧眼球不能同时内收，但两眼内直肌的内聚运动仍正常，此因支配内聚的核上性通路的位置平面高些，未受到损害之故。,与MS相关的神经解剖脑神经,内直肌亚核,侧视中枢,展神经核,内侧纵束,眼球,中脑,桥脑,与MS相关的神经解剖脑神经,舌咽神经和迷走神经受损引起发音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳。一侧皮质延髓束损害不引起
7、舌咽及迷走神经麻痹症状，因两神经核受双侧支配，双侧皮质延髓束损害才引起症状，称假性球麻痹。,与MS相关的神经解剖脊髓,脊髓共31对脊神经（颈8、胸12、腰5、骶5、尾神经1），31个节段 颈膨大（C5T2），腰膨大（L1S2）脊髓上端接延髓、下端相当于第1腰椎下缘水平（脊髓圆锥）,与MS相关的神经解剖脊髓,脊髓节段与脊柱的关系：颈髓（C18）高1节段 上中胸髓（T18）高2节段 下胸髓（T912）高3节段 腰髓位于T1012胸椎处 骶髓位于T12L1腰椎处,与MS相关的神经解剖脊髓,与MS相关的神经解剖脊髓,上行束脊髓丘脑束：传导对侧躯体痛温觉、部分触觉,与MS相关的神经解剖脊髓,上行束薄束（
8、T4以下）、楔束（T4以上）:传导同侧（肌肉、关节、肌腱）深感觉,与MS相关的神经解剖脊髓,下行束皮质脊髓束（侧、前束）：终止于同侧前角细胞肌肉的随意运动,与MS相关的神经解剖脊髓,延髓,同侧 上运动神经元瘫痪 深感觉障碍 对侧 痛温觉减退,与MS相关的神经解剖脊髓,颈髓：损害平面以下感觉障碍，上下肢呈上运动神经元瘫痪，括约肌功能障碍。C3-C5损害可出现膈肌瘫痪、呼吸困难(急性脊髓炎多见,脱髓鞘病相对少见).,与MS相关的神经解剖脊髓,胸腰髓：上肢正常，下肢呈上运动神经元性瘫痪，病变平面以下感觉障碍，出汗异常，大小便障碍。脊髓圆锥（S3-5和尾节）：无下肢瘫痪及锥体束征，肛门周围及会阴部皮肤
9、感觉缺失，性功能障碍，真性尿失禁。,与MS相关的神经解剖脊髓,与MS相关的神经解剖脊髓,脊髓临床定位需综合症状、体征（深/浅感觉、瘫痪分布、反射）定位，体检的感觉平面可低于实际病变部位。颈髓、胸髓、腰膨大的脱髓鞘病变引起二便障碍多表现尿便费力。临床定位在胸髓实际病灶有可能在颈髓。,临床表现,发病年龄10-60岁，以20-40岁者多见。女性患者略高于男性。起病快慢不一，可急可缓，急性或亚急性起病者数小时或数日内即可出现巨灶性损害症状，缓慢起病者常在一个月内病情达到最高峰。,临床表现-脑神经,视神经损害为MS最常见及早期症状之一，一侧或双侧视力减退或丧失，视野缺损或同向性偏盲。其他：可有复视、斜视
10、、凝视麻痹，眼球震颤、眩晕、面瘫，吞咽困难、声嘶哑、三叉神经痛等症状。除视神经及视交叉部位有脱鞘病灶外，其他颅神经功能障碍大都由脑干病灶引起。若年轻人出现双侧核间性眼肌瘫痪，则更应考虑本病可能。,临床表现运动,皮质脊髓束损害引起痉挛性瘫痪常左右不对称，上下肢瘫痪程度多不均等，下肢受累比上肢常见。检查时可见肌张力增高，腱反射亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。脊髓横贯性损害或圆锥马尾部病变时，可引起二便及性功能障碍。,临床表现感觉,脊髓后索或脊髓丘脑束病变以及脑干、大脑的感觉传导径路受累引起。常见主诉为麻刺感，麻木感，也可有束带感，烧灼感，寒冷感，或痛性感觉异常。疼痛作为早期症状也是常见的，多见于
11、背部，小腿部与上肢。检查时所能发现的感觉障碍随病灶部位而定。Lhermitte征:屈颈时，出现自后颈部向下、向背和四肢放射的短暂性电击样麻痛感。由于颈髓后索损害引起。,临床表现小脑,病变累及小脑或脑干小脑通路时，可引起意向性震颤，步态不稳，言语障碍。,临床表现精神,大脑半球尤其是额叶有广泛病灶时，表现为情绪改变，欣快色彩较为多见。情绪易于激动，或见强哭、强笑，抑郁反应也不少见，后期精神活动明显衰退，注意力涣散，记忆、判断力下降，智力减退可致痴呆。,临床表现发作性症状,痛性强直痉挛性发作是一种突然短暂呈破伤风样强直痉挛或类似手足搐搦样发作，向下或向上迅速扩散常作剧烈疼痛或感觉障碍，一般认为是因中
12、枢神经系统部分髓鞘脱失的病变中，运动传导束的神经冲动向周围扩散所引起的。瘙痒。,关键诊断因素,视力障碍:多自一侧开始而后累及对侧，也有短时间内双眼先后受累。肢体无力:常左右不对称。感觉障碍：浅/深。,其他诊断因素,二便功能障碍 复视，核间性眼肌麻痹，面瘫，耳鸣耳聋，眩晕，球麻痹；共济失调；认知障碍，精神障碍。发作性症状：Lhermitte征，痛性强直痉挛性发作，阵发性瘙痒。,临床分型,1.复发-缓解（R-R）型：临床最常见，约2/3患者疾病早期出现多次复发和缓解，可急性发病或病情恶化，之后可恢复，两次复发间病情稳定。2.继发进展（SP）型：约50%R-R型患者经过一段时间可转为此型，进行性加重
13、而不再缓解，出现渐进性神经症状恶化，伴或不伴有急性复发。,临床分型,3.原发进展（PP）型：约占10%，起病年龄偏大（40-60岁），发病后轻偏瘫或轻截瘫在相当长时间内缓慢进展，呈渐进性神经症状恶化，出现小脑或脑干症状，常有进展性脊髓病，MRI显示增强病灶较继发进展型少，CSF也较少炎性改变。4.进展复发（PR）型：少见，发病后病情逐渐进展，并间有复发。5.良性型：约占10%，病程呈现自发缓解。,五.MS分期1.急性发作期或加重期(1)发作或加重前1个月内病情稳定或趋于好转.(2)发作或加重已超过24小时,但未超过8周.(3)发作或加重可理解为出现新的症状体征或原有症状体征加重(Kurtzke
14、伤残指数至少上升1个等级),尚无恢复迹象.,2.慢性进展期(1)病程呈慢性进展方式至少6个月,其间无稳定或好转趋势.(2)病程的进展可反映在Kurtzke伤残指数逐渐上升.3.复发缓解期(1)入院前1-2年内临床上至少有2次明确的复发和缓解.(2)在病情活动期间,无慢性进展现象.4.临床稳定期(1)1-2年内病情稳定,无发作,缓解和进展证据.(2)可根据功能指数和日常活动来判断.,辅助检查脑脊液,脑脊液 外观正常，压力正常，总蛋白量正常或轻度增高。检测IgG鞘内合成：CSF-IgG指数大于0.7；24小时IgG合成率增高10mg/24小时；CSF寡克隆IgG带（oligoclonal band
15、，OB）髓鞘碱性蛋白（MBP）增高提示MS活动。,辅助检查诱发电位,视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）、体感诱发电位（SEP）。VEP可出现潜伏期延长、波幅降低、波形分化不良或消失；BAEP可出现潜伏期延长、波间期延长、波形消失；SEP可出现潜伏期延长、波幅降低、波形分化不良、波形消失等。,辅助检查头MRI,MS病灶在T1WI表现为低信号，T2WI表现为高信号，在大脑半球病灶多呈类圆形，大小不一，可形成融合斑，多见于侧脑室周围白质（典型病灶与侧脑室壁垂直）、胼胝体、皮质下白质；在脑干、小脑多点状、斑片状。FLAIR序列呈高信号。病程长的患者可出现脑室扩张、脑沟增宽。增强T1W
16、I可表现均匀强化、完整或不完整环形强化。,辅助检查头MRI,常规MRI可显示临床及临床下病灶，FLAIR序列显示幕上病灶优于T2WI，但显示幕下病灶受限；约10%-20%的T2WI高信号病灶在T1WI上呈低信号，称“黑洞”，急性“黑洞”可能代表明显水肿伴或不伴髓鞘损害或轴索丢失，随炎性活动停止、水肿恢复、髓鞘修复，数月后“黑洞”可呈等信号，如持续存在提示组织有不可逆损害。增强T1WI提示病灶新发及活动。,辅助检查头MRI,辅助检查头MRI,辅助检查头MRI,辅助检查头MRI,辅助检查头MRI,辅助检查头MRI,辅助检查头MRI,辅助检查头MRI,辅助检查头MRI,辅助检查头MRI,辅助检查头M
17、RI,辅助检查头MRI,辅助检查脊髓MRI,MS病灶在T1WI表现为低信号，T2WI表现为高信号，点状、斑片状，目前国际诊断标准认为MS脊髓病灶不超过3个节段，但亚洲人经常出现长脊髓病灶。增强T1WI可表现均匀强化、完整或不完整环形强化。,辅助检查-脊髓MRI,辅助检查-脊髓MRI,辅助检查-脊髓MRI,辅助检查-脊髓MRI,辅助检查可选检测,经颅磁刺激运动诱发电位（TMS-MEP）:经颅磁刺激大脑皮质运动细胞、脊神经根及周围神经运动通路，在相应肌肉上记录复合肌肉动作电位。各波潜伏期或中枢运动传导时间（CMCT）延长。诊断运动通路病变。,辅助检查可选检测,水通道蛋白-4（aquaporin-4
18、，AQP-4）抗体间接免疫荧光技术:在NMO患者可检出AQP-4抗体。NMO-IgG的靶点是AQP-4，可作为MS与NMO鉴别。,辅助检查新检测,磁化传递成像（MTI）:选择性的组织信号抑制技术。磁化传递率（MTR）用来量化髓鞘的完整性。MS患者MTR减低。主要反映脱髓鞘和轴索缺失，同时也受水肿、胶质增生、炎症影响。MTR减低程度可反映病变的严重程度。在MS患者常规MRI检测正常的脑白质中可发现MTR减低，提示存在隐匿性病灶。,辅助检查新检测,扩散张量成像（DTI）和扩散加权成像（DWI）:DTI在DWI基础上发展起来，可同时获得组织内水分子扩散的幅度和方向信息，常用参数有表观扩散系数（ADC
19、）、平均扩散率（MD）、各向异性分数（FA）等。急性期病灶DWI呈高信号。MS斑块MD和ADC值升高、FA降低，在强化及T1WI低信号病灶ADC值明显增高，慢性期病灶ADC值高于急性期，T1WI明显低信号病灶ADC值最高。,辅助检查新检测,氢质子磁共振波谱（1H-MRS）测定脑组织代谢产物中的质子，通过定量分析评价病变的进展。急性期病灶表现胆碱（Cho）峰、乳酸（Lac）峰、脂质（lipid）峰、肌醇（mI）峰增高，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）峰下降。急性期后Lac峰、Cho峰、脂质峰数月内恢复正常，NAA峰不恢复或部分恢复，在慢性病灶mI峰持续增高可能与小胶质细胞增生有关。急性期Cho峰升高
20、与髓鞘破坏膜磷脂释放有关，Lac峰升高反映炎性细胞代谢，脂质峰短时升高与髓鞘破坏释放有关，mI峰升高时间较长与神经胶质细胞反应有关，NAA峰降低提示轴索损害。,辅助检查新检测,Eur Radiol(2006)16:489495,诊断标准-Poser,1983年Poser诊断标准两次发作发作间隔必须是1个月以上，每次发作超过24小时。亚临床证据（subclinical）包括诱发电位、CT/MRI发现病灶。Poser标准局限：慢性进展型、良性型缺乏再次发作，难以确诊；缓解复发型、继发进展型初次发作不能确诊。,诊断标准-Poser,诊断 发作次数 临床病灶数 亚临床证据 脑脊液OB/IgG临床确诊1
21、 2 2 2 2 1 及 1实验支持确诊1 2 1 或 1+2 1 2+3 1 1 及 1+临床可能1 2 1 2 1 2 3 1 1 及 1实验支持可能 2+,诊断标准-McDonald,2001年国际神经病学专家委员会提出McDonald标准，2005年修订了诊断标准，2006年中国多发性硬化及相关中枢神经系统脱髓鞘疾病的诊断和治疗专家组推荐应用2005年国际标准。MS的诊断必须以患者的病史，症状和体征为基础；当临床证据不足以做出诊断时，应寻找其他亚临床证据，如MRI、诱发电位（主要是VEP）、脑脊液的免疫球蛋白指数（IgG指数）和寡克隆区带（OB）等。CT检查不能支持诊断。,诊断标准-M
22、cDonald,发作 病灶 其他MS诊断证据 是否诊 次数 个数 空间多发 时间多发 断MS2 2 不需要 不需要 是*2 1 MRI显示空间的多发，不需要 是 或两个及两个以上 与MS临床表现一致的 MRI病变加阳性的 CSF表现，或再一次 不同部位的发作 1 2 不需要 MRI显示时间的多发 是 或第2次临床发作 1 1 MRI显示空间的多发，MRI显示时 是 或两个及两个以上 间的多发,与MS临床表现一致 或第2次 的MRI病变加阳性 临床发作 的CSF表现,诊断标准-McDonald,注:*通常MRI、CSF、VEP至少应该有一项异常，如果上述检查均无异常，诊断应谨慎，必须排除其他疾病
23、；原发进展型MS的诊断标准如下：1年疾病进展（回顾性或前瞻性决定）并且具备2项以上以下证据：脑MRI阳性（9个T2WI病灶或4个以上T2WI病灶加VEP阳性）；脊髓MRI阳性（2个T2WI病灶）；阳性CSF（等电点聚焦证明有寡克隆IgG区带或IgG指数增高，或两者兼而有之）,诊断标准-McDonald,MS诊断定义划分为3个等级:(1)肯定MS:完全符合标准,其他疾病不能更好解释的临床表现。(2)可能MS:不完全符合标准,临床表现怀疑MS。(3)非MS:在随访和评估过程中发现其他能更好解释临床表现的疾病诊断。,诊断标准-McDonald,McDonald标准中的概念:(1)临床发作:指炎症和脱
24、髓鞘性的责任病灶所致的神经系统功能紊乱至少持续24h。(2)MRI显示的空间多发:指以下4项具备3项:1)1个普通钆(Gd)增强的病灶或9个T2WI高信号病灶;2)至少1个天幕下病灶;3)至少1个近皮质病灶;4)至少3个脑室周围病灶。要求病灶在横断面上的直径应该在3mm以上,脊髓病灶与天幕下病灶有同等价值:1个脊髓增强病灶等同于1个脑内病灶,1个脊髓T2WI病灶可代替1个脑内病灶。,诊断标准-McDonald,McDonald标准中的概念:(3)MRI显示的时间多发:指临床发作后至少3个月MRI出现新的Gd增强病灶,或者临床发作后至少30d,与参考扫描相比出现T2WI新病灶。(4)阳性的脑脊液
25、表现:指标准方法发现脑脊液中出现与血清中不一致的寡克隆区带或IgG指数增加。(5)阳性的VEP表现:指VEP的潜伏期延长。,诊断标准-McDonald,2006年，Swanton等提出新的MRI标准：MRI空间多发：在4个特征性MS病灶部位（近皮质下、脑室旁、幕下、脊髓）中2个部位出现1个临床下T2病灶。MRI时间多发：不考虑MRI检测的间隔时间，MRI发现新的T2病灶。,2010 年修订版McDonald诊断标准,临床表现 诊断MS 需要的附加证据2 次临床发作;2 个病灶的客观 无临床证据或1 个病灶的客观临床证据并有1 次先前发作的合理证据2 次临床发作;1 个病灶的客观临 空间的多发性
26、需具备下 床证据 列2 项中的任何一项:MS 4 个CNS 典型病灶区 域(脑室旁、近皮质、幕下和脊髓)中至少2 个区域有1 个T2病灶;等待累及CNS 不同部位的 再次 临床发作,2010 年修订版McDonald诊断标准,临床表现 诊断MS 需要的附加证据1 次临床发作;2 个病灶 时间的多发性需具备下列3 项中的任何一项:的客观临床证据 任何时间MRI 检查同时存在无症状的钆增强和非增 强病灶;随访MRI 检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI 扫描的间隔时间长短;等待再次临床发作1 次临床发作;1 个病灶的 空间的多发性需具备下列2 项中的任何一项:客观临床证据(临床孤立
27、综 MS 4 个CNS 典型病灶区域(脑室旁、近皮质、幕合征 下和脊髓)中至少2 个区域有1 个T2病灶;等待累及CNS 不同部位的再次临床发作 时间的多发性需具备下列3 项中的任何一项:任何时间MRI 检查同时存在无症状的钆增强和非增 强病灶;随访MRI 检查有新发T2病灶和/或钆增强病灶，不管与基线MRI 扫描的间隔时间长短;等待再次临床发作,2010 年修订版McDonald诊断标准,临床表现 诊断MS 需要的附加证据提示MS 的隐袭进展性神经功能 回顾或前瞻研究证明疾病进展1 年并具备下列3 障碍(PPMS)项中的2 项:MS 典型病灶区域(脑室旁、近皮质或幕下)有 1 个T2病灶以证
28、明脑内病灶的空间多发性;脊髓内有2 个T2病灶以证明脊髓病灶的空间 多发性;CSF 阳性结果(等电聚焦电泳证据有寡克隆区 带 和/或IgG 指数增高)临床表现符合上述诊断标准且无其他更合理的解释时，可明确诊断为MS；疑似MS，但不完全符合上述诊断标准时，诊断为“可能的MS”；用其他诊断能更合理地解释临床表现时，诊断为“非MS”。,2016欧洲MS磁共振成像多中心协作研究网（MAGNIMS）,3个或3个以上脑室周围病变1个或多个幕下病变1个或多个脊髓病变1个或多个视神经病变1个或多个皮质或皮质旁病变,诊断依据1.发病年龄：1050岁之间2.神经系统病征显示在中枢神经系统内至少存在二个或二个以上不
29、同部位的病灶。（部位的多发）3.病变主要在白质4.病程中至少具有二次缓解与复发（时间上的多发），(两次发作间隔至少一个月?)，每次持续24小时以上。5.排除其他神经系统疾病，值得提出，对CIS病人宜作长期随访观察，以利于本病早期诊断。,诊断程序,MS诊断核心是时间与空间的多发性，是基于临床的一个综合判断，诊断标准在没有绝对高的特异性及灵敏度的情况下只是一个参考证据。应仔细询问病史、详细神经系统体检，辅以MRI、脑脊液、诱发电位检查，做出诊断。,诊断程序,首发视力下降多数患者先看眼科神经科病史、神经系统体检-头MRI、AQP4首发脊髓症状-病史、神经系统体检脊髓MRI疑脱髓鞘头MRI、EP、LP
30、、AQP-4首发脑部症状-病史、神经系统体检头CT、MRI疑脱髓鞘EP、LP、AQP-4临床孤立综合征(CIS),诊断程序,病史：既往史可能是现病史，多数MS起病有一个过程，太急骤即使MRI诊断也要注意（外伤、血管病、极少数肿瘤）体检：反射可能是沉默的证据（不对称性非常重要浅、深、病理）MRI目前作为MS辅助检查重要的首选不是万能的，不能100%显示病灶,诊断程序,MRI上显示病灶必须注意区别是否是责任病灶（能解释临床表现）MS病情轻重程度与MRI上显示病灶大小可明显不匹配脱髓鞘病灶病因不只MS最易发现亚临床病灶：头MRI、VEP激素治疗有效不具诊断试验意义,与MS鉴别的主要疾病1.炎症性疾病
31、：SLE；Sjogren综合征；结节性多动脉炎；白塞病；原发性CNS血管炎；副肿瘤性脑脊髓炎。2.血管性疾病：大动脉狭窄；线粒体脑病；伴有皮质下梗死和脑白质病的常染色体显性遗传性脑动脉病（CADASIL）。3.肉芽肿性疾病：结节病；Wegener肉芽肿；淋巴瘤样肉芽肿病。4.营养缺乏性疾病：亚急性联合变性；叶酸缺乏,5.感染性疾病：病毒性脑炎；神经Lyme病；获得性免疫缺陷综合征；人T淋巴细胞白血病病毒I型感染；神经梅毒；进行性多病灶脑白质病；Whipple病；亚急性硬化性全脑炎。6.遗传性疾病：肾上腺脑白质营养不良；脊髓小脑性共济失调；遗传性痉挛性截瘫。7.非器质性疾病：癔病；抑郁；神经症。
32、8.其他：先天畸形（如Arnold-Chiari畸形、椎管闭合不全）；脊髓肿瘤；血管畸形。,七 治疗治疗原则和目标结合临床分型、活动度、分期制定治疗，抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化、缓解期复发，晚期采取对症、支持疗法，减轻神经功能障碍造成的痛苦。,复发-缓解型1.皮质类固醇激素：抗炎和免疫调节作用。2.-干扰素（1a，1b）：免疫调节作用，抑制细胞免疫。3.盐酸格拉太咪尔（Glatiramer acetate，Copaxong）：人工合成的亲和力高于MBP的类似物，L-丙氨酸、L-谷氨酸、L-赖氨酸和L-酪氨酸以6：1.9：4.7：1mol/L浓度比偶然合成的多肽混合物，原意模拟抗
33、原MBP进行免疫耐受治疗，但研究发现并不模拟MBP，真正作用机制尚未明确。可能通过调节细胞因子起作用。4.硫唑嘌呤 2-3mg/（kg.d）口服5.大剂量免疫球蛋白,复发型MS急性发作期治疗糖皮质激素对加快功能恢复有短期效果。静注甲强龙1000mg/d,连续应用3-5天,然后逐渐半量递减,每个剂量单位应用3天,在1月内减完。无改善，可考虑加用其他免疫抑制剂如米托蒽醌、硫唑嘌呤等；如治疗有效而激素减量后复发，则应再次冲击治疗后放慢激素减量速度，并开始应用免疫调节剂如IFN-B、GA。,未发现激素有长期效果，且考虑到应用激素所致的股骨头坏死、糖尿病、高血压、Cushing综合症等并发症，目前不推荐
34、长期使用激素。对激素无效和妊娠或产后：血浆置换、IVIG（疗效不明确）。,复发型MS缓解期治疗治疗药物IFN-B、GA、那他珠单抗。IFN-B、GA均可使复发率降低30%左右，那他珠单抗降低66%。早期应用免疫调节剂治疗者的复发率低于较晚治疗者，且使用免疫调节剂后患者残疾进展显著低于对照组，故建议尽早应用。IFN-B的疗效与其使用剂量和频次均有关，故建议在患者能耐受的情况下给予大剂量、多频次治疗。,复发型MS缓解期治疗米托蒽醌芬戈莫德特立氟胺硫唑嘌呤静注人免疫球蛋白,继发进展型 米托蒽醌目前FDA批准唯一用药。余不成熟，激素无效。1.氨甲喋呤：抑制细胞和体液免疫，有抗炎作用。2.抗肿瘤药：硫唑
35、嘌呤，环磷酰胺。3.环孢霉素A：强力免疫抑制药。4.IFN-1b,原发进展型干扰素及血浆置换治疗无效。对症和康复治疗。环孢素A、甲氨蝶呤、环磷酰胺可能有效。,应重视支持治疗和对症治疗1.运动和物理治疗，急性发作期避免过劳。疲劳是常见主诉，金刚烷胺或选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如氟西汀、西酞普兰可能有效。2.膀胱功能障碍：索利那新、托特罗定、非索罗定、奥昔布宁（抗胆碱药物）。3.严重痉挛性截瘫和痛性痉挛：氯苯氨丁酸（巴氯芬，Baclofen），少数病例卡马西平或氯硝西泮有效。对比较剧烈的三叉神经痛、神经根性疼痛，可应用加巴喷丁等其他抗癫痫药物。,尼古拉-奥斯特洛夫斯基（1904-1936）,19
36、20年颅脑外伤，右眼失明1922年秋河水中工作受凉后高热，趴在工作台上干活，双腿红肿，无法伸直，回家经母亲护理，1月后能一瘸瘸走路1927年双腿瘫痪，右手还能活动，右眼发炎，接着左眼也感染了，6月后双目失明1936年肾病加剧逝世,视神经脊髓炎Neuromyelitis optica,NMO是一种特发性炎症脱髓鞘疾病,典型特征为病情反复发作,病变主要侵犯视神经和脊髓,早期很少侵犯脑.因与MS的表现重叠,临床上很难将二者区别开来,多年来不少学者也把其看作MS的亚型或变异型,但近年来的研究成果对传统概念提出了挑战,认为NMO不同于MS,为一独立疾病.,NMO作为一种独立疾病的证据流行病学MS和NMO
37、具有种族易感性,MS在白种人多见,NMO在非白种人多见.NMO女性多见,占90%,发病中位年龄为39岁,比MS(中位年龄29岁)大约晚十年,儿童和老年均可患病.研究发现HLA-DRB1*1501等位基因可能与白种人MS有关,与NMO无关;与日本视神经脊髓型多发性硬化可能相关的等位基因是HLA-DRB1*0501.,临床特征NMO初期既可以表现为单纯的视神经炎或脊髓炎,也可以两者同时发作,或相继发生.NMO起病急,进展快,大多数患者的症状常在几天内加重或达到高峰.80-90%患者呈现反复发作病程,60%患者在1年内复发,90%患者在3年内复发.NMO预后较差,5年内约有半数患者至少一只眼失明,或
38、无法独立行走,终生致残,20%患者死于颈段脊髓炎所致的呼吸衰竭.,MS一般发病较轻,初次发病常不引起重视,随着疾病反复发作,病情逐渐加重,最终形成永久性残疾.NMO很少出现MS的二次进展阶段.NMO常与其他自身免疫性疾病如甲状腺炎、干燥综合征、SLE等并存。而MS少见并发其他自身免疫性疾病。目前虽缺少大规模的多中心双盲研究，但临床观察和经验提示：治疗NMO应选择免疫抑制剂，治疗MS可以选用免疫调节剂。,病理NMO的典型病理变化为脊髓广泛坏死病灶，白质和灰质都可侵犯，病灶以血管为中心，同时存在血管纤维变性，最终形成空洞。病灶中少突胶质细胞丢失明显，广泛的巨噬细胞浸润，大量的嗜酸性粒细胞渗出，很少
39、有CD3+或CD8+T细胞浸润，管周有大量的免疫球蛋白主要为IgM的沉积和补体C9neo的活化。MS病灶内虽有激活的补体，但是程度不如NMO明显，且MS病灶内的免疫球蛋白和补体主要沉积在病灶内变性的髓鞘上，以及病灶周边的巨噬细胞和少突胶质细胞上，而不是在血管周围。MS的病灶内很少出现嗜酸性粒细胞的入侵,影像学脊髓MRI检查对NMO的诊断具有一定的特异性，病灶的异常信号改变主要位于脊髓中央，累及灰质，范围长度常超过3个或以上椎体节段。急性期病变脊髓水肿，钆增强明显，晚期病灶可形成空洞或脊髓萎缩改变。早期脑部MRI检查很少见到异常信号，即使少数侵犯脑实质，多为非典型的皮质下或毗邻脑室的异常信号，随
40、病情进展部分患者脑部病灶的发生数目逐步增加，但满足MS诊断标准的不足10%。视神经炎急性发作时，可见视神经钆增强，从视神经球部到视交叉，范围广而多变。而MS多侵犯脑白质，多在脑室周围的白质区；如果侵犯脊髓，病变范围通常少于一个椎体节段。,实验室检查1.NMO患者T细胞受体（TCR）指令系统在互补性决定区（CDR3）表达比MS高，并且NMO的V1和V13基因活性比MS显著升高。2.CSF检查：蛋白-细胞分离现象仅见于NMO，MS中无此现象。NMO较少甚至没有IgG寡克隆带，MS中90%有IgG寡克隆带。3.血清NMO-IgG检查：NMO-IgG是NMO的特异性自身抗体标记物，出现在血-脑屏障或其
41、附近；MS的NMO-IgG为阴性。NMO-IgG是NMO与MS区别的重要依据。,NMO-IgG的靶点是水通道蛋白-4（aquaporin-4，AQP-4）NMO-IgG可以结合在血脑屏障上或其周边，Lennon等发现NMO-IgG和AQP-4抗体在小鼠脑组织标本上的结合部位惊人一致，并且NMO-IgG可以结合于AQP-4基因转染的鼠细胞上，但不能结合于AQP-4基因敲除的鼠细胞上，从而证明NMO-IgG的靶点是AQP-4。AQP-4抗体的检出，提示NMO是由体液免疫机制参与发病的，有别于细胞免疫为主参与发病的MS。但是，AQP-4抗体究竟在NMO发病机制中起什么样的作用有待研究。,NMO也可以
42、出现视神经和脊髓以外的其他中枢神经系统结构的累及，包括脑干、小脑、大脑半球等部位的病变，但不足MS的MRI诊断标准。NMO-IgG是NMO特异的免疫标记物，其特异性甚至高于脊髓内超过3个阶段的异常信号。2006年版Wingerchuck诊断标准：(1)必要条件:视神经炎;急性脊髓炎.(2)支持条件:1)脊髓MRI异常延伸3个椎体节段以上;2)头颅MRI不符合MS诊断标准;3)NMO-IgG血清学检测阳性.,2007年,Wingerchuk等在视神经脊髓炎的基础上提出了视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSDs)的概念,所包括的疾病有复发性脊髓炎(MRI病灶3个脊髓节段)、复发性视神经炎、伴系统性自身免
43、疫性疾病的视神经炎或脊髓炎、伴脑组织病灶（下丘脑、胼胝体、脑室旁或脑干）的视神经炎或脊髓炎,视神经脊髓炎谱系疾病,Neuromyelitis optica spectrum disorders,NMOSD,随后研究发现：（1）NMO和NMOSD在生物学特征上并没有统计学差异；（2）部分NMOSD患者最终转变为NMO；（3）AQP4-IgG阴性NMOSD患者还存在一定的异质性，但目前的免疫治疗策略与NMO是相似或相同的。2015年国际NMO诊断小组（IPND）制定新NMOSD诊断标准，取消NMO的单独定义，统一命名为NMOSD，是一组主要由体液免疫参与的抗原-抗体介导的CNS炎性脱髓鞘疾病谱。进
44、一步分层诊断为AQP4-IgG阳性组和AQP4-IgG阴性组。,一、流行病学特征,非白种人群更为易感，女性明显高于男性首次发病见于各年龄阶段，青壮年居多，中位数年龄39岁常与一些自身免疫疾病，如干燥综合征、SLE、桥本氏病等发生共病现象高复发、高致残，90%以上多时相病程，60%患者1年内复发，90%患者3年内复发，多遗留严重视力、肢体功能、尿便障碍,二、临床与影像,6组核心临床症候，其中ON、急性脊髓炎、延髓最后区综合征的临床及影像表现最具特征性。每组核心临床症候与影像同时对应存在时支持诊断特异性最高，如仅单一存在典型临床表现或影像特征，支持诊断的特异性会有所下降（ON的MRI特征可为阴性，
45、急性脑干综合征、急性间脑综合征、大脑综合征临床症候可为阴性）,1.视神经炎（ON),可单眼、双眼同时或相继发病。多起病急，进展迅速。视力多显著下降，甚至失明，多伴有眼痛，也可发生严重视野缺损。部分病例疗效不佳，残阳视力0.1MRI更易累及视神经后段及视交叉，病变节段可大于1/2视神经长度。急性期可表现视神经增粗、强化，部分伴有视神经鞘强化等。慢性期可表现视神经萎缩，形成双轨征,2、急性脊髓炎/纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM）,多起病急、症状重，急性期多表现为严重的截瘫或四肢瘫，尿便障碍，脊髓损害平面常伴有根性疼痛或Lhermitte征，高颈髓病变严重者可累及呼吸肌导致呼吸衰竭。恢复期较
46、易发生阵发性通性或非痛性痉挛、长时间瘙痒、顽固性疼痛等脊髓病变多较长，纵向延伸的脊髓长节段横贯性损害是NMOSD最具特征性的临床表现,2、急性脊髓炎/纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM）,矢状位多表现连续病变，其纵向延伸往往超过3个椎体节段以上，少数病例可纵贯全脊髓，颈髓病变可向上与延髓最后区病变相连。轴位病变多累及中央灰质和部分白质，呈圆形或H型，脊髓后索易受累。急性期，病变可以出现明显肿胀，呈长TI长T2表现，增强后部分呈亮斑样或斑片样、线样强化，相应脊膜亦可强化,2、急性脊髓炎/纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎（LETM）,慢性恢复期。可见脊髓萎缩、空洞，长节段病变可转变为间断、不连续长
47、T2信号，少数脊髓病变首次发作可小于2个椎体节段，急性期多表现为明显肿胀及强化,3、延髓最后区综合征,可为单一首发症候，表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐，不能用其他原因解释MRI延髓背侧为主，主要累及最后区域，呈片状或线状长T2信号，可与颈髓病变相连,4、急性脑干综合征,头晕、复视、共济失调等，部分病变无明显临床表现MRI脑干背盖部、四脑室周边弥漫性病变,5、急性间脑综合征,嗜睡、发作性睡病样表现、低钠血症、体温调节异常等。部分病变无明显临床表现MRI位于丘脑、下丘脑、三脑室周边弥漫性病变,6、大脑综合征,意识水平下降、认知语言等高级皮层功能减退、头痛等，部分病变无明显临床表现不符合典型MS影像特
48、征，幕上部分病变体积较大，呈弥散云雾状，无边界，通常不强化。可出现散在点状、泼墨状病变。胼胝体病变多较为弥散，纵向可大于1/2胼胝体长度。部分病变可沿基底节、内囊后肢、大脑脚锥体束走行，呈长T2、高Flair信号。少数表现类ADEM、肿瘤样脱髓鞘后可逆性后部脑病样特征,在临床观察中，以上几种类型可以以不同形式组合；合并或不合并AQP4-IgG阳性；合并或不合并风湿相关自身免疫性疾病，如干燥综合征、SLE、桥本氏病等；合并或不合并风湿自身免疫相关抗体阳性，如ANA、SSA、SSB等情况,三、实验室检查,脑脊液：多数患者急性期CSF白细胞10*106/L，约1/3患者急性期白细胞50*106/L，
49、但很少超过500*106/L。部分患者CSF中性粒细胞增高，甚至可见嗜酸细胞；CSF寡克隆区带（OB)阳性率20%，CSF蛋白多明显增高，可大于1g/L,三、实验室检查,血清及CSF AQP4-IgG是NMO特有的生物免疫标志物，具有高度特异性。特异度和灵敏度均较高的方法有细胞转染免疫荧光发（CBA）及流氏细胞法血清其他自身免疫抗体检测：约近50%NMOSD患者合并其他自身免疫抗体阳性，如ANAs、抗SSA抗体、抗SSB抗体，抗甲状腺抗体等,三、实验室检查,NMOSD是否存在异质性一直存在争议：有20-30%的NMOSD患者AQP4-IgG阴性。近报道AQP4-IgG阴性的NMOSD患者合并血
50、清髓鞘少突胶质细胞糖蛋白，MOG)抗体阳性较高。这些病例发病更年轻，男性居多，下段胸髓更易受累，临床过程相对较轻，复发不频繁。临床亦有肿瘤合并AQP4-IgG阳性或合并N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体阳性的病例报道,四、成人NMOSD诊断标准,（IPND,2015),五、治疗,分急性期治疗、序贯治疗（免疫抑制治疗）、对症治疗、康复治疗,1、急性期治疗,1.1 糖皮质激素：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持推荐：甲强龙1g*3天，500mG*3天，240mg*3天，120mg*3天，泼尼松60mg*7天，50mG*7天；顺序递减至中等剂量30-40mg时，依据序贯治疗免疫抑制剂作用实效快慢与
