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1、非甾体抗炎药的胃肠道损伤,山东省泰山医院曲宝戈,Non-steroidal anti-nflammatory drugs(NSAIDs),全球处方量第一一亿五千万人,药物不良反应:占三分之一,NSAIDs的作用机制,COX-1：维持胃肠道黏膜完整 调节肾血流量COX-2：表达在炎症部位巨噬 细胞、成纤维细胞、上皮细胞和内皮细胞COX-3：COX-2的异构体,NSAIDs的作用机制,抗炎、镇痛、退热、抗血小板聚集 解除氧化磷酸化偶联;从血浆蛋白里置换出内源性抗炎多肽;抑制溶酶体酶释放;抑制补体活化;拮抗激酶活性及其产生;抑制氧自由基产生;抑制白细胞聚集和黏附,NSAIDs的种类,非选择性COX抑
2、制剂:阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛,萘普生选择性COX-2 抑制剂:塞来昔布、伐地考昔、罗非昔布等,非选择NSAID相关胃肠道损伤,食管：食管炎 食管溃疡 食管狭窄,胃及十二指肠：溃疡糜烂,小肠：溃疡，糜烂 蛋白丢失狭窄,结肠：非特异性结肠炎加重溃疡性结肠炎及克罗恩病,非选择NSAID胃肠道损伤,消化道症状,黏膜炎症,溃疡形成,消化道出血,消化道穿孔,住 院,死亡,非选择NSAID胃肠道损伤机制,黏液-碳酸氢盐屏障细胞更新和修复黏膜血流表皮生长因子,前列腺素,+,+,+,+,抑制COX的产生,内源性的PG(PGE1、PGE2和PGEI2)干扰表皮生长因子合成 通过白三烯诱发中性粒细胞黏附致内皮细
3、胞使血管收缩使局部血流减少抑制氧化磷酸过程,使ATP合成减少,黏膜通透性增加通过影响细胞内能量代谢诱导胃肠道细胞凋亡.,非选择NSAID胃肠道损伤机制-全身损害,黏液-碳酸氢盐,细胞更新和修复,黏膜血流,表皮生长因子,上皮细胞凋亡,非选择NSAID胃肠道损伤机制-局部损害,通过“离子捕获”(iron traping)过程对黏膜细胞直接损伤增加氢离子反渗.干扰细胞能量代谢,引起细胞通透性改变和离子转运抑制.降低黏液层疏水性,在局部引起胃黏膜浅表损害,表现为黏膜下出血和糜烂。,非选择NSAIDs胃粘膜损伤的扫描电镜观察,李兆申,许国铭等.胃粘膜损伤与保护基础与临床，P477-9,正常胃粘膜上皮细胞
4、,非选择NSAID相关食管损伤,239 admissions for UGI hemorrhage急性坏死性食管炎16例食管弥漫性损伤，以中下段为著呕血，黑便，胸痛均合并其他疾病-J Gastroenterol 2006;41:193197,非选择NSAID胃十二指肠损伤-Postgrad Med J 2001;77:8288,消化道症状,黏膜炎症,溃疡形成,消化道出血,消化道穿孔,住 院,死亡,14%25%,60%,1/100-1/500每年RR 3.09,1/50 1/150每年,1/1000-1/5000每年RR 7.62,RR 5.93,非选择NSAID胃十二指肠损伤,非选择NSAID
5、胃十二指肠损伤,713 例尸检结果,非选择NSAID小肠损伤 传统NSAIDs一周发生率50%-70%,溃疡狭窄蛋白丢失贫血及低蛋白(每天失血49ml),双氯芬酸引起小肠损伤,服双氯芬酸缓释剂2周，68-75健康受试者可发现小肠损伤的生化和内镜检查的直接证据。30名受试者（75）出现重复的钙卫蛋白浓度增加，超过正常上限27例（68）有病理损伤，15例（38）损伤超过一处,非选择NSAID小肠损伤严重狭窄,2004年6月EULAR报道：传统NSAIDs造成不可逆的小肠损伤小肠多发狭窄的风险,“这种隔膜从未在其他疾病中发现，仅见于传统NSAIDs相关疾病”-英国消化疾病专家Bjarnason,病例
6、:,性别：女。年龄：64岁。主诉：间断呕吐3年，加重20余天。3年前无明显诱因出现呕吐，呕吐物为黄绿色水样物，每隔10分钟1次。此后仍间断发作上述症状，平均2-3个月1次，每次发作呕吐1次到10余次不等。,现病史,20余天前无明显诱因再次出现呕吐。非喷射性，约1次小时，呕吐物为黄绿色水样物，无鲜血及咖啡样物。有排气、排便，不伴腹痛、发热、胸闷、心悸、头痛等。持续20余小时后好转，患者可以进半流食。,体重3年来下降10kg。类风湿关节炎15年，长期服用抗风湿药物，包括激素及NSAIDs类药物。,胃镜检查,腹部CT,鼻胃镜检查 2009-2-19,非选择NSAID相关结肠损伤,非特异性结肠炎:腹部
7、不适、血性腹泻、消瘦原有炎症性肠病加重,相关胃肠道不良事件死亡率高,美国：每年约有16,500人死于非选择性NSAIDs所致胃肠道不良事件 1,英国：每年约有2,230例死亡与使用非选择性NSAIDs有关 2,1.Singh G,Triadafilopoulos G.J Rheumatol.1999;26(suppl 56):18-24.2.Blower AL et al.Aliment Pharmacol Ther.1997;11:283-291.,3,美国每年死于胃损害并发症者有260020000人仅用于治疗胃损害及并发症的费用达39亿美元英国每年约12000名NSAID相关溃疡出血，死亡
8、率10,全球每天约有3千万人使用NSAID，美国每年就有710亿张NSAID处方美国1400万骨关节炎病人长期服用NSAID,Vs,我国的数字推算,风湿病患病率 RA：0.32%0.36%AS：0.26%OA：（60岁）44.3%（汕头）42.0%（上海）其他疾病：痛风，RS，PSA，SLE,1，300，000，000,？,非选择NSAID胃肠道损伤-被低估的危害,国内文献报道：住院的上消化道出血患者中占10%25%我院病历记载资料：89年：8.9%99年：14%04年05年：22.4%同期实时调查：34%,非选择NSAID相关出血更具威胁,北医三院资料,非选择NSAID相关出血更具威胁,止血
9、治疗无效的危险因素-Logistic回归年龄、伴冠心病、高血压、NSAIDs服药史、血小板计数低、BUN升高、重度贫血,北医三院资料,非选择NSAID胃肠道损伤的临床特点,无痛性更多以并发症出现溃疡严重合并多种疾病溃疡愈合率低预后差、死亡率较高,胃肠损害的特点-隐匿性强、后果严重,高达81%的患者在严重发作前无明显征兆 1每年胃肠道事件相关的死亡率：OA-0.1%；RA-0.2%1,Singh G,et al.Arch Intern Med.1996;156:1530-1536.Armstrong CP et al.：Gut 2（5）：527，1987.塩川優一等：风湿病31（1）：96，19
10、91矢島弘嗣等：Ther Res 27（6）：1211，2006,英国流行病学调查2 1987年,美国国际分组研究1 1996年,奈良县立医科大学调查4 2006年,日本风湿病财团调查31991年,非选择NSAIDs 相关胃肠道损伤的危险因素,年龄：特别是70岁以上者既往有溃疡病史或并发症史治疗最初3个月吸烟合并心血管和呼吸系统疾病其他合并用药：激素，抗凝剂大剂量用药或多种 NSAID合用幽门螺杆菌感染,幽门螺杆菌,非特异性NSAIDs服用者根除幽门螺杆菌者内镜下溃疡7.3%未根除者13.3%根除者溃疡发病RR=0.43,国人成人幽门螺杆菌感染率50%70%,非选择NSAIDs 相关胃肠道损伤
11、的 预防和治疗,治疗如可能则停用、减量或换用其他 NSAIDs不能停药者应用抑酸剂治疗：大剂量H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂 预防：避免或减少上述高危因素：存在高危因素则合用合成前列腺素制剂或抑酸剂应用COX-2抑制剂根除幽门螺杆菌,placebo,esomeprazole,20 mg once daily,n=192,esomeprazole,40 mg once daily,n=192,-,12.3%,5.2%,4.4%,NSAID应用第六个月GU和/或DU累积发生率(%),研究显示：PPI能够有效预防NSAIDs溃疡但是PPI作为预防用药，应考虑药物经济学问题,联合应用抑酸药物PPI,Sc
12、heiman et al 2003,Cox-2抑制剂的临床应用西乐葆与双氯芬酸在OA和RA中的应用:3项随机研究分析 上消化道耐受性研究 McKenna et al 2002:Study designs,塞来昔布胃肠道耐受性好,塞来昔布上消化道症状累积性证据比双氯芬酸低37%,天,塞来昔布 100mg Bid(n=545),安慰剂(n=200),双氯芬酸 50mg Bid(n=341);Tid(n=199),18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,39,42,总体P=.007.,塞来昔布vs双氯芬酸:P=.002.,塞
13、来昔布vs安慰剂:P=.422.,安慰剂vs双氯芬酸:P=.157.,累积性证据*(%),*用Kaplan-Meier法进行时间-时间分析,McKenna F et al.Clin Exp Rheumatol.2002;20:35-43.,上消化道症状累积性证据指腹痛、恶心和消化不良等,塞来昔布因胃肠道不良事件的停药率明显低于双氯芬酸,安慰剂,塞来昔布100 mg Bid,双氯芬酸50 mg Bid/Tid,患者比率(%),塞来昔布200 mg Bid,双氯芬酸75 mg Bid,OA 患者,RA 患者,*,*P.05 vs双氯芬酸,P.001 vs 双氯芬酸,1.McKenna F et a
14、l.Clin Exp Rheumatol.2002;20:35-43.,塞来昔布胃肠道耐受性好,健康志愿者(%),安慰剂(n=32),塞来昔布100mg Bid(n=32),萘普生500mg Bid(n=32),塞来昔布200mg Bid(n=32),19%,*,*P=.011 与其它所有治疗相比,1.Simon LS,et al.Arthritis Rheum.1998;41:1591-1602.,萘普生1周，即有19%的健康志愿者出现镜下胃溃疡 1,塞来昔布内镜下溃疡发生率低,低7倍,Scheiman JM et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2004;2:2
15、90-295.,塞来昔布200mg/d(n=23),塞来昔布上消化道内镜下溃疡发生率比布洛芬低7倍,患者百分比(%),安慰剂,布洛芬1200mg/d(n=26),*,*塞来昔布,塞来昔布内镜下溃疡发生率低,塞来昔布和OTC剂量的布洛芬比较：10天试验,塞来昔布+ASA内镜下溃疡发生率低于非选择性NSAIDs+ASA,Reference:1.Goldstein JL et al.Gastroenterol.1999;116:A174.Abstract G0759.,溃疡发生率(%),安慰剂+ASA(n=20),塞来昔布+ASA(n=105),非选择性NSAIDs+ASA(n=108),塞来昔布+
16、ASA溃疡发生率低,无论是否合用ASA塞来昔布内镜下溃疡发生率均低于非选择性NSAIDs,*RR:0.28(95%CI:0.22-0.36).RR:0.48(95%CI:0.28-0.83).Reference:1.Moore RA et al.Arthritis Res Ther.2005;7:R644-R665.,未合用 ASA(n=3440),合用 ASA(n=387),内镜下溃疡患者比率(%),*,塞来昔布无论是否合用ASA溃疡发生率低,胃肠道出血相对风险(95%CI),Reference:1.MacDonald TM et al.Gut.2003;52:1265-1270.,参照:非
17、选择性NSAIDsRR=1.0,美洛昔康(56%服用7.5mg/天,38%服用15mg/天),RR=0.84(95%CI:0.60-1.17)P=.303,非选择性NSAIDs(除外阿斯匹林单药治疗),RR=0.36(95%CI:0.14-0.97)P=.043,昔布类药物,昔布类药物胃肠道出血风险明显低于美洛昔康,塞来昔布溃疡并发症发生率低,RR=相对风险;CI=可信区间。出血患者,n=2777;对照组,n=5532.1.Lanas A et al.Presented at:Digestive Disease Week 2005;May 14-19,2005;Chicago,Ill.Abst
18、ract 629.,校正后RR（95%CI）,药物,0,0.5,1.0,2.0,3.0,4.0,5.0,6.0,7.0,8.0,9.0,10.0,27.0,11.0,27.4,7.7,4.0,1.0,0.9,2.9,1.6,1.3,7.9,16.9,COX-2抑制剂,塞来昔布,罗非昔布,对乙酰氨基酚,双氯芬酸,布洛芬,萘普生,痛力克,美洛昔康,昔布类药物胃肠道出血风险明显低于非选择性NSAIDs,塞来昔布溃疡并发症发生率低,穿孔,溃疡出血,梗阻 症状性溃疡是指内窥镜或钡餐透视检查确诊的溃疡，但不伴有消化道出血Reference:1.Singh G et al.Am J Med.2006;119
19、:255-266.,比率/100患者年,溃疡并发症和症状性溃疡,P.05,P=.008,溃疡并发症,SUCCESS-I研究,塞来昔布溃疡并发症发生率低,塞来昔布溃疡并发症和症状性溃疡发生风险比非选择性NSAIDs低50%,Reference:1.Silverstein et al.JAMA.2000;284:1247-1255.,患者百分比(%),塞来昔布400 mg Bid(n=3987),双氯芬酸75mg Bid or 布洛芬 800mg Tid(n=3981),P=.05.,塞来昔布溃疡并发症发生率低,塞来昔布贫血的发生风险比非选择性NSAIDs低55%,55%,塞来昔布对溃疡出血复发风
20、险与双氯芬酸合用与质子泵抑制剂相当,Reference:1.Chan FKL et al.N Engl J Med.2002;347:2104-2110.,0,0.15,0.10,0.05,累积发生率,随访月数,双氯芬酸+奥美拉唑,塞来昔布,P=.60,塞来昔布上消化道安全性与非选择性NSAIDs合用PPI相当,优于非选择性NSAIDs,相对风险(95%CI),31项荟萃分析：上消化道安全性塞来昔布显著优于非选择性NSAIDs1,塞来昔布（200-400mg/d）和非选择性NSAIDs导致的上消化道不良事件比较1,差于非选择性NSAIDs,1 Moore RA,et al.Arthritis
21、Research&Therapy 2005,7:R644-R665,31项荟萃分析：探讨塞来昔布治疗OA/RA不良事件的发生率。荟萃分析了2003年10月以前，全部关于塞来昔布治疗关节炎的随机、双盲、对照研究，共计31项。纳入患者39,605例，平均用药时间7个月。,Reference:1.Goldstein JL et al.Presented at:American College of Rheumatology 68th Annual Scientific Meeting;October 17-21,2004;San Antonio,Tex.Abstract L12.,小肠粘膜破损数1
22、的发生率(%),塞来昔布200mg Bid(n=109),布洛芬800mg Tid+奥拉美唑20 mg Qd(n=112),安慰剂(n=113),29(25.9%),7(6.4%),8(7.1%),*,*P=.776 vs 安慰剂P.001 vs 塞来昔布或安慰剂,塞来昔布小肠损伤数量比萘普生合用质子泵抑制剂低75%,低75%,塞来昔布下消化道安全性优于非选择性NSAIDs合用质子泵抑制剂,用药2周,选择性COX-2减少消化道不良事件相关的住院治疗,选择性COX-2抑制剂,选择性COX-2抑制剂+ASA,选择性COX-2抑制剂+ASA vs非选择性NSAIDs+ASA,非选择性NSAIDS,非
23、选择性NSAIDS+ASA,风险比(95%CI),CI=可信区间;ASA=阿司匹林.Reference:1.Rahme E et al.Presented at:EULAR 2004;June 9-12,2004;Berlin,Germany.Abstract SAT0470.,0.86,0.53,1.61,*,0.62,*,*,*统计显著性,选择性COX-2抑制剂治疗关节炎最具成本-效益的药物治疗选择,Reference:1.El-Serag HB et al.Arch Intern Med.2002;162:2105-2110.,治疗策略的成本效益药物或健康事件的直接成本,每年临床上消化道
24、事件的风险(%),0,1,2,3,增加消化道疾病风险,减少风险,成本(美元),$939,2.5%,1.5%,$1629,1.25%,$1982,1.25%,$1379,布洛芬+兰索拉唑30 mg/天,布洛芬2400 mg/天,布洛芬+胶体铋600 mg/天,塞来昔布200 mg/天,经济学：与非选择性NSAIDs相比，塞来昔布显著降低GI不良事件，节省超过50%的医疗花费1,非选择性NSAIDs相关GI不良事件年治疗成本（挪威克朗）,1366,610,2193,960,1.Svarvar P,et al.Rheumatology(Oxford)2000;39 suppl 2:43-50.,低5
25、6%,低55%,RA,0A,非选择性NSAIDs,塞来昔布,挪威ACCES药物经济模型，用于评价OA/RA患者服用塞来昔布的费用效益比。,国际指南推荐,治疗中、重度骨关节炎和类风湿性关节炎疼痛，应使用选择性COX-2抑制剂。1,美国疼痛学会,美国老年病学会,需长期每日镇痛治疗的患者应避免使用非选择性NSAIDs。2需NSAIDs治疗的老年患者，应使用选择性COX-2抑制剂或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。2,胃肠道高风险患者，应使用选择性COX-2抑制剂，或者使用非选择性NSAIDs加胃粘膜保护剂。3-4,美国风湿病学会,欧洲风湿病防治联盟,1.Simon LS,et al.(200
26、2)Clinical Guideline No.2.American Pain Society.2.AGS Panel on Persisons Pain in Older Persons.J Am Geriatr Soc.2002;50suppl:S205-S224.3.Arthritis Rheum.2000 Sep;43(9):1905-15.4.Joumal of Pain and Symptom Management.Vol.23 No.4S April 2002.,eular,the european league against rheumatism,小结,NSAIDs的胃肠道损伤作用 包括上、下消化道应用NSAIDs时应注意相关高危因素 老年、溃疡病史、合用其它药物等COX-2的胃肠道损伤作用明显低于非选择性NSAIDs 胃肠症状少、黏膜损伤发生率低、减少治疗费用支出和合并用药,
