促排卵药物的合理应用.ppt

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1、促排卵药物的合理应用,四川大学华西第二医院 李尚为,卵泡发育生理,卵泡发育受HPO轴及局部环境的调节,卵泡发育经历始基卵泡、窦前卵泡、窦状卵泡及排卵前卵泡4个阶段,排卵前卵泡,随年龄增长，卵泡数逐渐减少,卵泡发育异常无排卵或稀发排卵,WHO分类：I 型：下丘脑-垂体型，低Gn，低E，PRL高或正常II 型:正常Gn或高LH，E不低 各种月经失调（eg 无排卵性功血，黄体功能不足，PCOS）III 型:POF，高FSH，PRL正常,促排卵适用于,女性排卵障碍所致的不孕症正常排卵妇女的ART治疗,诱发排卵治疗女性无排卵或稀发排卵,在监测下用药物直接或间接刺激卵泡发育，获取单个或少量卵子,治疗目的：

2、（1）提高FSH水平，促进卵泡发育（2）模拟LH/FSH峰，促进成熟卵泡破裂及卵细胞最终成熟（3）改善黄体功能,诱发排卵的药物选择,口服：氯米芬（CC）来曲唑（LE）溴隐亭 注射：促性腺激素（Gn）：FSH、LH、HMG、HCG促性腺激素释放激素（GnRH）促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a；GnRH-anti）,诱发排卵的药物选择,口服：氯米芬（CC）：有较强的抗雌激素效应和较弱的雌激素作用机制：作用于下丘脑部位，与雌激素竞争受体，抑制雌激素的负反 馈，刺激内源性GnRH释放，促进脑垂体分泌FSH及LH适用于：体内有一定雌激素水平，HPO轴功能正常的患者用法：D3-5开始，50-150m

3、g/d,共5天,诱发排卵的药物选择,口服：来曲唑（LE）：芳香化酶抑制剂，无外周抗雌激素作用特点：无CC的抗雌激素效应，对子宫内膜无影响。排卵率和周期妊娠率与CC相似用法：D3-5开始，2.55 mg/d,共5天前瞻性研究：来曲唑5 mg/d-理想的促排剂量可获得更高的妊娠率（Al-Fadhli R,et al.2006）溴隐亭：治疗高PRL血症性无排卵,诱发排卵的药物选择,注射：促性腺激素（Gn）：FSH、LH、HMG、HCG 适用于：低Gn低E，耐CC的PCOS，IVF-ET 特点：排卵率大于80%，妊娠率可达每周期10-40%缺点：价格贵，可能并发OHSS/多胎风险促性腺激素释放激素（G

4、nRH）脉冲治疗下丘脑性不排卵促性腺激素释放激素类似物（GnRH-a；GnRH-anti）,诱发排卵的方案选择,治疗女性无排卵或稀发排卵：CC CC/HCG CC/HMG/HCG HMG/HCG,雌激素水平的评估与目的,评估方法*黄体酮撤退试验*血清雌激素测定目的-决定促排卵方法 CC?LE?Gn?,控制性超排卵 辅助生殖技术的治疗方案,指在严密监控下用药物诱发多个卵泡发育和成熟目的：获得理想的卵泡数、成熟卵母细胞数，增加胚胎 冻存机会，提高累积妊娠率方案：GnRH激动剂长方案、短方案、超长方案、超短方案 GnRH拮抗剂方案,超促排卵与卵巢反应性,卵巢反应性-指在控制性超促排卵过程中，卵巢对

5、促性腺激素的反应大致分为三类：*高反应：获卵数15或Peak E23,000 pg/ml*正常反应*反应不良：获卵数下降。表现为HCG日成熟卵泡数 3个，或Peak E2500pg/ml，或前次IVF-ET周期取卵数3个,诱导排卵药物的合理使用,明确促排目的，严格掌握适应症诱导排卵的监测预防及控制诱导排卵并发症,诱导排卵药物的合理使用,明确促排目的，严格掌握适应症诱导排卵的监测预防及控制诱导排卵并发症,WHO I 型：功能性下丘脑性闭经,原因：主要和应激有关高危因素：精神应激 体重急剧下降 神经性厌食 长期剧烈运动,功能性下丘脑性闭经治疗,正常饮食，增加体重，心理治疗(Wiksten-Alms

6、trmer M,et al.2008;Berga SL,et al.2003）促排前人工周期治疗GnRH脉冲治疗：首选Gn：用于GnRH脉冲治疗失败者 起始剂量一般2 支/d(150 IU/d)黄体支持 回顾性研究显示：GnRH脉冲治疗及Gn可使排卵率达93-97%，累计妊娠率达90%，但多胎妊娠率较高,WHO I 型:垂体性闭经,原因：垂体损伤（eg Sheehan综合征，手术）垂体肿瘤 空蝶鞍综合征促排卵治疗仅限于垂体损伤病人 Gn首选（用法及效果与下丘脑闭经患者类似）甲状腺素和皮质激素：伴有甲状腺、肾上腺功能低下者,WHO II 型:无排卵功血,对有生育要求育龄妇女，经止血、调经后需促排

7、卵 CC:一线治疗 总排卵率达80%，累计妊娠率40-60%来曲唑 有效排卵率70-84%,每周期妊娠率为20-27%（Holzer H,et al.2006）,Gn：二线治疗单用或联合应用,WHO II 型:无排卵功血,递增方案 递减方案 CC+Gn,WHO II 型:黄体功能不足,-促进卵泡发育及排卵 CC-首选 HCG：促卵泡中期LH峰 其它：黄体刺激及替代,WHO II 型:PCOSPCOS促排指南(Vause TD,et al.Ovulation induction in polycystic ovary syndrome.J Obstet Gynaecol Can.2010),1.

8、超重的PCOS患者：首先降低体重，锻炼，调整生活方式(II-3A)2.CC:一线治疗，PCOS最有效诱导排卵治疗(I-A)3.二甲双胍联合CC：相比单用CC，增加排卵率及妊娠率，但并不改善活产率(I-A)对CC抵抗患者，应添加二甲双胍治疗(I-A),4.Gn：二线治疗 应密切监测，注意多胎妊娠及OHSS等并发症风险(II-2A)5.腹腔镜卵巢打孔术：CC抵抗、特别是并存其它手术指针PCOS(I-A)每侧打孔：建议4个 注意：打孔数不宜过多，打孔不宜过深，攻略不宜过大6.IVF:Gn治疗失败或存在其它IVF指针的PCOS患者(II-2A),WHO II 型:PCOSPCOS促排指南(Vause

9、TD,et al.Ovulation induction in polycystic ovary syndrome.J Obstet Gynaecol Can.2010),高PRL血症性无排卵的治疗,溴隐亭：首选治疗 用法：小剂量开始,逐渐加量 根据血催乳素下降情况调整最佳剂量 60%85%患者服药后可使PRL降至正常 70%90%的患者服药68 周后可恢复排卵,一线促排卵药物：LE or CC？,无排卵及CC 抵抗的PCOS 患者：LE排卵率及妊娠率增加（Begum MR,et al.Fertil Steril.2009;Eckmann KR,et al.Ann Pharmacother.2

10、009）对内膜影响：LE与自然周期类似（Cortinez A,et al.Fertil Steril.2005）LE与CC周期相比,子宫内膜厚度增加,妊娠率增高(Holzer H,et al.Fertil Steril.2006)LE与FSH 联合,减少FSH 用量,不影响妊娠率 但是，仍有研究指出LE与CC促排效果无差异(Badawy A,Fertil Steril.2009)LE能否代替CC成为促排卵的一线用药，仍需要大规模前瞻性研究(Kamath MS et al.Reprod Biol Endocrinol.2011),争议,诱导排卵药物的合理使用,明确目的，严格掌握适应症诱导排卵的监

11、测预防及控制诱导排卵并发症,促排卵的监测,监测方法：基础体温（BBT)测定 宫颈粘液检查 B超监测 血激素测定 尿LH测定,BBT-内分泌的眼睛,定义 怎样测BBT 各时间说明什么问题 可作些什么检查判断有无排卵 服药的效果和剂量合适否（CC、HCG）有无怀孕（BBT上升20天)选择性生活时间,基础体温双相,基础体温单相,BBT双相，黄体期短,BBT双相，黄体萎缩不全,宫颈粘液检查 Insler评分,B超监测动态监测卵泡生长发育情况,正常卵泡发育及排卵：排卵特征：数小时内卵泡明显变小，壁塌陷，形态不规则，卵泡内见密度较高光点，继续监测见黄体现象；20%出现盆腔少许积液卵泡发育异常：（1）小卵泡

12、周期（2）无排卵周期排卵异常（1）黄素化未破裂卵泡综合征（LUFS）（2）卵泡囊肿,血激素测定,E2、P、LH测定的时期,诱导排卵药物的合理使用,明确目的，严格掌握适应症诱导排卵的监测预防及控制诱导排卵并发症,诱导排卵的并发症,卵巢过度刺激综合征（OHSS）多胎妊娠 流产 异位妊娠 黄体功能不全 出生缺陷 肿瘤,卵巢过度刺激综合征（OHSS）,主要且严重的并发症(医源性)总体发生率约20%中度3-6%，重度0.5-2%我院2006-2011年IVF中、重度OHSS发生率2%,OHSS,肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）,血管内皮生长因子,炎性介质和细胞因子,OHSS,毛细血管通透性增加,

13、Gn及HCG的应用,发病机理,OHSS的病理,基本病理变化：卵巢增大,主要表现：双侧卵巢多个卵泡或黄素囊肿伴间质水肿,卵巢增大、肝区积液,第三腔隙积液,OHSS的病理生理与临床表现,毛细血管通透性增加,血容量下降,第三腔隙液体积聚，张力性腹水,少 尿,氮质血症,电解质紊乱,低容量性休克,血液浓缩,血栓形成,OHSS病情分级与治疗原则,OHSS的高危因素,年轻：3000pg/ml，取卵数15个,严密的监控,纠正低血容量,降低毛细血管通透性(激素、PG拮抗剂),如发生卵巢蒂扭转、坏死等，手术治疗,OHSS的治疗方法,应用肝素,终止妊娠,OHSS的预防 很重要,1 个体化用药2 取消周期3 改变hC

14、G注射4.Coasting疗法与早期卵泡抽吸术5.胚胎冷冻与静脉输注人血白蛋白,多胎妊娠,多胎妊娠：一次妊娠宫腔内同时有两个或两个以上胎儿发生率：自然受孕：1%CC促排：5-10%Gn促排：2040%IVF：20-50%,双胎,三胎（其中两胎为单卵双胎）,四胎,单卵双胎由一个受精卵分裂形成,多胎妊娠的并发症,母体并发症：妊娠期高血压疾病、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)贫血、羊水过多、胎膜早破 胎盘早剥、前置胎盘等 胎儿并发症：早产、胎儿生长受限 双胎输血综合征 脐带异常、胎儿畸形等,规范使用促排卵药物 限制移植胚胎的数量 选择性单胚胎移植（eSET）选择性单囊胚胚移植（SBT）冻胚ET,多胎妊

15、娠的预防,多胎妊娠的处理减胎术,减胎方式：B超引导下，经阴道或腹部，机械性 或药物性减胎时机：早发现，早减胎，孕8-12周减胎原则：首选单卵双胎（MZ）孕囊减胎并发症：流产(10%左右)绒毛膜羊膜炎(偶有发生),异位妊娠,宫内外同时妊娠,B超：宫内、右输卵管均见孕囊,宫内外同时妊娠，宫外间质部妊娠的处理 腹腔镜下妊娠异位病灶套扎法采用腹腔镜下妊娠异位病 灶套扎法，我们成功处理 2例IVF术后宫内孕合并输 卵管间质部妊娠病人，术 后成功妊娠并分娩。,Lang Qin,Shangwei Li,a,and Shiqiao Tan.Laparoscopic loop ligature for sele

16、ctive therapy in heterotopic interstitial and intrauterine pregnancy following in-vitro fertilization and embryo transfer.International Journal of Gynecology&Obstetrics，101（1）：80-81，2008.,流产,发生率：自然妊娠：10-15%IVF：15-23%（Roset 1996,Serour 1998,Westergaard 2000,Kupka and Schieve 2003,Bryant 2004.）,流产的危险因

17、素,黄体功能不足,卵泡液中GnRH抑制因子明显增加促排卵 抽吸卵泡导致颗粒细胞过分丢失 处理：黄体支持,黄体功能不足,黄体支持,给药种类：单用黄体酮、联用黄体酮和雌二醇、联用黄体酮与hCG、单用hCG给药方式：口服、肌内注射、阴道用药给药时机：hCG日、取卵日、移植日 研究认为，以上给药种类、方式和时机对临床继续妊娠率没有统计学意义（Hubayter ZR；Mochtar MH）,目前没有资料支持促排卵药物与乳腺癌、子宫癌及卵巢癌存在必然联系（Pat Doyle等，2002；Elena等，1999；Louise等，2004；E.Gauthier等，2004，G.Chene等，2008）非肿瘤患者进行ART出生的后代，患癌危险性没有足够资料，尚需进一步的大规模长期研究,肿瘤存在争议,出生缺陷,常规刺激方案较微刺激方案的胚胎非整倍体发生率升高（Baart EB,2007）常见的出生缺限：神经管畸形、消化道闭锁和尿道下裂，发生率是正常的3倍（A.Ericson,et al.2001）,小结：,诱导排卵是治疗不育症的有效方法明确目的，严格掌握适应症，注意监测利弊同存，重视并发症个体化用药,