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1、血脂代谢基础与药物性降脂治疗,中南大学湘雅医学院附属第二医院心内科 赵水平,脂质的作用,能量储存,能量产生,甾体激素合成,细胞膜,胆酸,甘油三酯,胆固醇,脂蛋白的大小,0.95,1.006,1.02,1.10,1.10,1.20,20,40,60,80,1000,密度(g/ml),直径(nm),VLDL,5,10,IDL,VLDL,乳糜残粒,HDL3,HDL2,乳糜微粒,LDL,富含甘油三酯的脂蛋白(乳糜微粒，VLDL),CHYLOMICRON,VLDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYLESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREECHOLESTEROL,PROTEINS,
2、9095%,5065%,24%,814%,26%,1216%,1%,47%,12%,610%,801000nm,3080nm,乳 糜,极低密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇酯,磷脂,游离胆固醇,蛋白质,富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL),LDL,HDL,TRIGLYCERIDE,CHOLESTERYLESTERS,PHOSPHOLIPIDS,FREECHOLESTEROL,PROTEINS,56%,2226%,3545%,615%,2225%,7%,1020%,25%,5%,45%,2025nm,813nm,低密度脂蛋白,高密度脂蛋白,甘油三酯,胆固醇脂,磷酯,游离胆固醇,蛋白质,正常血脂人群中三
3、种主要LDL颗粒的理化特征,低中高密度（g/ml)1.02-1.03 1.03-1.04 1.04-1.06数量(nm3X 103)10.39.89.2CHOL/Apo B275025002100CHOL:每个 颗粒中胆固醇分子数量（游离和酯化）Apo B:每个颗粒蛋白复制数量,27.0 nm,26.6 nm,26.0 nm,混合性高脂血症(TC/TG升高）：小而密的LDL颗粒增加,正常血脂,混合性高脂血症,在总 LDL 量中的比例,Dejager S et al.,J Lipid Res.1993;34:295-308.,小而密 LDL更易致动脉粥样硬化,难被 LDL 受体识别经正常途径清除
4、不充分易氧化：氧化的 LDL具有内皮毒性优先由巨噬细胞吞噬 黄瘤细胞动脉粥样硬化斑块,高水平小而密 LDL颗粒增加心肌梗死的危险性,LDL 颗粒大小心梗相对危险性*小，稠密 的 LDL 3.18大，较轻的 LDL 1,Krauss RM et al.Circulation.1994;90(4,part 2):1-460.,*根据总胆固醇/HDL-C 比率；apo B;BMI;糖尿病；高血压；心绞痛；运动 调整 N=624.,乳糜微粒的代谢,甘油三酯Apo A,B-48胆固醇酯,游离脂肪酸,HDL,脂蛋白脂酶,毛细管,游离胆固醇,肝,ApoE受体,溶解,乳糜微粒,乳糜残粒,VLDL、IDL及LD
5、L代谢,B-100,VLDL,IDL,LDL,LDL清除,其他部位,E,E,C,LDL的代谢,HTGL:甘油三酯脂酶,HTGL,游离胆固醇,B-100:E受体,肝脏,溶解,游离脂肪酸,溶解,B-100:E受体,外周细胞,IDL,IDL,LDL,LDL,外源性-途径-内源性,饮食中胆固醇,胆酸+胆固醇,甘油三酯脂酶,肝,周围组织游离胆固醇l,脂蛋白脂酶,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,游离脂肪酸,肠,LDL,HDL,IDL,VLDL,乳糜微粒,乳糜微粒残余,SR-BI,HDL具抗动脉粥样硬化作用,动物试验证实:注射ApoAI可阻止动脉粥样硬化的发生。参与胆固醇的逆转运。抑制LDL氧化。稳定前列环素的活性
6、。临床试验的证据(?),影响脂蛋白代谢的因素,基因异常：载脂蛋白、脂蛋白代谢酶类、脂蛋白受体等饮食：量、胆固醇、饱和脂肪酸肥胖运动激素年龄,原发性血脂异常的治疗步骤,首先，做出正确诊断识别并控制其它心血管危险因素测定治疗前血脂指标开始饮食控制饮食控制无效者加用药物治疗需要时换药或联合用药监测治疗的疗效、副作用和临床表现,LDL-C治疗的切分点及治疗目标：一级和二级预防,Expert Panel on Detection,Evaluation,and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults.JAMA.1993;269:3015-3023,欧洲动
7、脉粥样硬化协会对冠心病防治降脂治疗的建议,资料来源：国际工作组，欧洲动脉粥样硬化学会指南,1998,下列情况将TC降至5mmol/L(LDL-C3.0mmol/L)1.已确诊患冠心病或其他动脉粥样硬化性疾病者；2.冠心病高危者，10年内患冠心病的危险性20;3.2型糖尿病患者。,高脂血症患者开始治疗标准值及治疗目标值(中国),血脂异常的药物治疗,应考虑的问题：治疗目标-纠正脂蛋白异常-动脉粥样硬化的血管并发症药物作用机制药物的其他作用联合治疗,降脂药物的选择：,树脂（胆酸鳌合物）消胆胺降胆宁丙丁酚烟酸贝特类（纤维酸衍生物）吉非罗齐Ciprofibrate非诺贝特 Clofibrate苯扎贝特他
8、汀类（HMG-CoA 还原酶抑制剂）洛伐他汀氟伐他汀普伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀,树脂类(胆酸螯合剂),药物：消胆胺（4g),降胆宁(5g),剂量：消胆胺 16-24 g/日；Colestipol 20-30 g/日 分 2剂目标：LDL-C,HDL-C,可能 TG适应症：FH(家族性高胆固醇血症），FCH(家族性混合性高脂血症）副反应：便秘，胃肠道不适作用：阻止肠肝胆酸循环，增加 LDL受体数量药物相互作用：减少酸性药物的吸收联合用药：丙丁酚，烟酸，贝特类，他汀类研究：LRC-CPPT;NHLBI Type II;CLAS;FATS;STARS,胆酸鳌合物对脂质代谢的影响,LDL,LDL,LD
9、L,LDL,LDL,乙酰辅酶A,胆固醇,胆酸,胆固醇,胆酸,正常,胆酸树脂,血浆,肝细胞,肠,乙酰辅酶A,丙丁酚（Probucol）,药物：丙丁酚(250mg)剂量：1 g/日,分 2剂目标：LDL-C,可能 HDL-C适应症：FH(家族性高胆固醇血症），FCH(家族性混合性高脂血症）副反应：腹泻，软便，QT间期延长作用：增加非受体介导的 LDL 分解代谢，药物相互作用：-阻滞剂，贝特类联合用药：烟酸（他汀类）研究：PQRST,烟酸（Niacin),药物：烟酸(100，500mg)，类似物(SR)剂量：1-6 g/日,分 2-4剂目标：TG,VLDL-C,IDL-C;LDL-C,或 HDL-C
10、适应症：除 I 型外的所有高脂血症副反应：潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，胃肠道不适，痛风，黑棘皮病，胃酸增加，空腹血糖升高，ALT/AST 作用：抗脂肪分解，肝胆固醇合成减少，乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加药物相互作用：-阻滞剂，NSAID,磺脲类，他汀类联合用药：树脂类，贝特类研究：CDP,CLAS,FATS,烟酸对血脂代谢的影响,烟酸,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,贝特类（纤维酸
11、衍生物）Fibrates,药物：吉非罗齐（300,500mg),非诺贝特(100,200mg),ciprofibrate(100mg),苯扎贝特(200,400mg),Clofibrate(500mg)剂量：吉非罗齐（1.2g/日，分两剂），非诺贝特100mg TID(或 200mg 微粒化 QD),ciprofibrate 100mg/日，苯扎贝特200mg TID 或 400mg QD,Clofibrate 2g/日 目标：TG,IDL-C,或 HDL-C,可能 LDL-C适应症：III 型，家族性高甘油三酯血症（IV 型），FCH(家族性混合性高脂血症）副反应：胃肠道不适，性欲减退，肌痛
12、，胆石，脱发，CK升高作用：脂蛋白脂酶,粪固醇分泌，肝VLDL合成/分泌，激素敏感脂酶 药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类联合用药：树脂，烟酸（他汀类）研究：CDP,WHO,HHS,BECAIT,吉非罗齐对血脂代谢的影响,VLDL合成,B-100,C-II,E,B-100,C-II,E,B-100,E,B-100,LDL受体,LDL受体,肝,LDL,IDL,外周细胞,肝脂酶,VLDL,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,VLDL 残体,脂蛋白脂酶,游离脂肪酸,吉非罗齐,吉非罗齐,主要适应症为：治疗高甘油三酯血症和 伴有HDL-C低下的混合性高脂血症赫尔辛基心脏研究提示，降低冠心病危 险部分是由于降低
13、LDL-C水平和部分升高 HDL-C水平易于使用，不良反应少见，限于胃肠道 主诉，可能会增加胆石症的危险,治疗前不同TG和LDL-C/HDL-C比例在赫尔辛基心脏研究中冠心病发生率,贝特类特点：,特点：降低TG 和脂蛋白临床试验中减少危险性降低餐后血糖增加有保护作用的HDL-C将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒可有效降低LDL-C降低纤维蛋白原降低PAI-1（纤溶酶原激活抑制物）发展：针对其他致动脉粥样硬化因素对 2型糖尿病患者的可能临床益处与他汀类互补：联合治疗,他汀类（HMG 辅酶A还原酶抑制剂）,药物：洛伐他汀20-80mg/日,普伐他汀20-40mg/日辛伐他汀10-40mg/日
14、，氟伐他汀20-80mg/日 阿托伐他汀 10-80mg/日剂量：每日下午（qPM),每天临睡前(qHS),或 BID目标：LDL-C,TG,可能升高 HDL-C适应症：高胆固醇血症（FH,FCH)副反应：胃肠道，皮疹，肌痛，疲劳，头痛，CK升高，ALT升高，AST升高作用：胆固醇合成减少，LDL受体增加药物相互作用：环胞菌素，贝特类，烟酸，红霉素联合用药：树脂，丙丁酚（贝特类，烟酸）研究：FATS,MARS,CCAIT,PLAC II,PLAC I,MAAS,REGRESS,4S,KAPS,WOSCOPS,CARE,LCAS,传统他汀类药物的化学结构,阿托伐他汀钙,西立伐他汀,新一代他汀类药
15、物的化学结构,*FDA 未批准.,阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀西立伐他汀TCLDL-C102020400.2*222710204040800.4 273420408032414080374880160*4255,药物剂量(mg)降低%,他汀类疗效对比,Roberts WC.Am J Cardiol.1997;80:106-107.Stein E et al.J Cardiovasc Pharmacol Therapeut.1997;2:7-16.,VA-HIT退伍军人管理局HDL-C干预合作研究,（Veterans Affains Cooperative Studies Prog
16、ram High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial,VA-HIT）Rubins HB,Robins SJ,Collins D,et al.Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol.N Engl J Med,1999;341:410-418.,VA-HIT研究对象,2531例冠心病患者(均有心肌梗死史或心绞痛并经冠
17、脉造影证实至少一支冠脉狭窄50%)，HDL-C1.0mmol/L(40mg/dL),LDL-C3.6mmol/L(140mg/dL）TG3.4mmol/L(300mg/dL)。,AV-HIT治疗方案,采用随机、双盲、安慰剂对照试验方法，治疗组服用吉非贝齐（1200mg/d）,追踪观察5年。,冠脉事件累积发生率,17.3%,21.7%,22%,VA-HIT结果,吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生率为17.3%，较安慰剂对照组（21.7%）减少22%（P=0.006）。其中冠心病死亡的危险性降低22%（P=0.07），非致死性心肌梗死的危险性降低23%(P=0.02)。吉非贝齐治疗组与
18、安慰剂组间的非冠心病性死亡（包括癌症、中风等）无差别。,VA-HIT结论,对于以HDL-C水平降低为原发性血脂异常的冠心病患者，吉非贝齐治疗通过升高HDL-C和降低TG而使冠心病事件发生的危险性明显降低。,BIP（苯扎贝特心肌梗死预防研究）,Bezafibrate Infarction Prevention study“Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease”Circulation,2000;102:21
19、-27.,研究对象,3090例冠心病（有心肌梗死或稳定型心绞痛）TC4.7-6.5mmol/L(180-250mg/dL)HDL-C1.2mmol/L(45mg/dL)TG3.4mmol/L(300mg/dL)LDL-C4.7(180mg/dL),治疗与随访,治疗组服用苯扎贝特400mg/d，对照组服用安慰剂。追踪观察6.2年。观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死。,-10,-20,-30,10,20,-4.5,-6.5,0.2,-1.3,17.9,3.5,-20.6,4.6,-11.8,-1.8,苯扎贝特降脂疗效（%）,TC,LDL-C,HDL-C,TG,纤维蛋白元,苯扎贝特,安慰剂,7
20、.3%,BIP进一步分析结果,与安慰剂组比较，苯扎贝特治疗组的总死亡率下降（10）、非心脏性死亡率、中风发生率均无明显差别。但亚组分析表明，基线TG2.25mmol/L者，一级终点相对危险性降低39.5。,BIP结论,苯扎贝特能有效地升高HDL-C和降低TG。对于冠心病患者升高HDL-C具减少致死性和非致死性心肌梗死或冠脉猝死的趋势。对于甘油三酯较高的冠心病患者，苯扎贝特能明显地降低致死性和非致死性心肌梗死或冠脉猝死发生的危险性，但这一亚组分析结果需进一步研究证实。,小结,HDL代谢受两种不同性质的受体影响。应用药物升高HDL-C以达到降低冠心病死亡率和致残率的结果不一致，尚需进行更大规模的临
21、床研究。,有人系统分析了1966年至1996年8月间有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果，共计6个临床试验，涉及万余名受试者。（Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999；19：187）,依降脂治疗方法分7大类干预组：1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）,多因素分析结果：与冠心病死亡率和总死亡率显著性相关的因素有试验目的（一级及二级预防）、试验设计（单因素及多因素治疗）、
22、冠心病的基础危险因素、降胆固醇治疗方案。但将胆固醇降低程度加入多因素分析中，则只有胆固醇降低程度与冠心病及总死亡率呈显著性相关。,降胆固醇治疗的系统评价结论:目前只有证据表明他汀类药物能降低冠心病和总体死亡的危险性；这种疗效是与其能显著降低血浆胆固醇浓度密切相关。,降脂药物联合应用,背景资料提示：要获得良好的冠心病防治疗效，应大幅度降低LDL-C，并同时降低TG和升高HDL-C。存在的困难：增加单一降脂药物的剂量，不仅难以达到上述目的，且会增加药物的不良反应和治疗费用。备选方案：联合应用降脂药物。,血脂异常的联合治疗,严重高胆固醇血症(LDL-C)树脂+他汀类树脂+烟酸树脂+他汀类+烟酸混合型
23、高脂血症(LDL-C，TG，HDL-C)树脂+吉非贝齐树脂+烟酸他汀类+吉非贝齐或烟酸严重高甘油三酯血症(VLDL乳糜)吉非贝齐+烟酸鱼油,他汀类加用纤维酸的疗效,病人数表型药物TGLDLHDL9IIbL+G-56-28268IVL+G-56-143512llaL+G-45-40710IV(D.M.)L+G-53-7196IV(D.M.)L+G-35-181425II,IVL+G-276IIIL+G-74-243780IIL+G-35-2670II,IVL+G-51-281810IIbL+B-20-194L=洛伐他汀 G=吉非贝齐 C=氯贝特 B=苯扎贝特,%改变,他汀类与贝特类联合应用的疗效
24、,病人数表型药物TGLDLHDL13IIaS+B-47-52219IIaP+B-26-391513NL.S+B-25-40322IIS+B-39-473065NaP+G-42-371720IIbS+G-50-391620NaF+B-18-3027S=辛伐他汀 G=吉非罗齐 P=普伐他汀 F=氟伐他汀,%改变,小结,他汀类药物与贝特类降脂药物联合应用：降脂幅度增加，调脂谱拓宽；在一般剂量范围内，两药合用安全性好；两药最好在不同的时间服用。,正在研制的新降脂药物,已知：通过抑制脂质合成酶或激活脂质分解酶或提高脂蛋白受体的活性等，可降低血脂。现状：他汀类药物抑制胆固醇合成酶（HMG-CoA还原酶)，
25、使LDL受体表达增加，加速LDL和VLDL的分解代谢；贝特类激活LPL，加速CM和VLDL中TG的分解。未知：对其他脂质代谢酶如、等干预有无降脂作用。,乙酰辅酶A:胆固醇酰基转移酶（ACAT）抑制剂,Avasimibe，其代号为F12511。动物试验的结果表明，该类药物降脂作用很强，可使血浆胆固醇降低50%，降脂作用的强度是阿托伐他汀的34倍。Auerbach BJ,et al.Atherosclerosis,2000;151:65.,微粒体甘油三酯转移蛋白（MTP）抑制剂,Implitapide,其代号为BAY 13-9952。该药能明显地减少血浆甘油三酯浓度.Auerbach BJ,et al.Atherosclerosis,2000;151:65.,新他汀类药物,Itavastatin（NK-104）临床疗效观察结果：对于血浆胆固醇5.7mmol/L者,2mg/天itavastatin治疗4周后,总胆固醇降低28%,LDL-C降低38%,TG降低23%,HDL-C升高4.2%。Rosuvastatin（ZD4522)临床观察报告：2.5mg rosuvastatin降低TC、LDL-C1和TG的作用与10mg阿托伐他汀的疗效相当。,欢迎访问中国血脂网站,网 址：内容丰富，有14个栏目.,
