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1、1,大颗粒淋巴细胞白血病,漳州市医院 血液科,2,定义和分类,大颗粒淋巴细胞（LGL）：LGL约占正常人外周血单个核细胞10-15%，其中大部分（85%）来自于CD3（-）NK细胞，小部分（15%）来自于CD3（+）T细胞。LGL大于40%或绝对值大于2G/L持续6个月即为LGL增多。LGLL为LGL增生的白血病，有T-LGLL和NK-LGLL两类，前者占80%。T细胞LGLs为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8（+）T淋巴细胞。NK细胞LGLs属于先天免疫系统伴有非MHC限制细胞毒的能力。细胞学：LGLs中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗大嗜天青颗粒。,3,大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病）,198
2、5年LGL白血病被首次描述,涉及血液、骨髓和脾脏的克隆性疾病。1993年Lubomir Sokolet at把LGL分为T、NK细胞系，提出二类LGL疾病，被所有病理学分类所接受。LGL克隆性疾病代表一组生物行为异质性淋巴样恶性疾病。无论T细胞或NK细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性。,4,大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病）,WHO分类中包括T细胞LGL白血病、侵袭性NK细胞白血病，上述两种疾病均可作为T/NK细胞淋巴瘤/白血病中单一亚型。WHO分类中未将T细胞LGL白血病中侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭性亚型病例数太少。,5,LGL临床分类（根据疾病克隆性和生物行为）,短暂LG
3、L淋巴细胞增多症（TNK）,慢性LGL淋巴细胞增多症（NKT）,惰性LGL白血病（TNK）,侵袭性LGL白血病（NKT）,克隆性 生物行为 多克隆 良性多克隆/寡克隆 良性 单克隆 恶性惰性 单克隆 恶性克隆性,6,反应性LGLs为多克隆，大部分病例表达CD3（+）T细胞，LGL计数经治疗或自发回复到正常（6个月之内）。NK细胞克隆性很难肯定，故慢性NK细胞淋巴细胞增多是否代表慢性NK细胞白血病？缺乏克隆性标记，则临床特征是最主要的鉴别诊断主要因素。1）患者伴有系统性侵袭症状，则可划分为慢性NK细胞白血病。2）无症状患者冠以“良性慢性NK细胞淋巴细胞增多症”更好。,7,LGL白血病（LGLL)
4、,8,LGL白血病（LGLL),9,流行病学,LGL白血病约占所有T/NK细胞恶性疾病2%-5%，文献中约400病例。惰性T细胞LGL是最常见亚型，西方国家中约占85%。侵袭性NK细胞LGL白血病多见于亚洲、南美，文献中仅100多例。,10,病因病理,LGLL病因并不清楚。自身抗原或病毒抗原刺激T细胞慢性激活导致LGLs 扩大。是否需要第二次分子事件以促成完整恶性表型？T细胞LGLL可能代表自身免疫性疾病，慢性抗原刺激导致单一克隆（CD8+细胞毒T细胞）极度扩张。T细胞LGLL常伴有数个不同的自身免疫性情况-支持上述观点。侵袭性NK细胞L常与EB病毒感染有关，这种情况更多见NK/T细胞淋巴瘤鼻
5、型中白血病亚型。,11,临床表现,惰性T细胞LGLL约2/3患者发生细胞减少，反复细菌感染，自身免疫性疾病或/和脾脏肿大，反复发生感染病因与中性粒细胞减少有关，最初发生于20-40%患者。B症状-发生于20-40%患者 轻、中度脾肿大-20-50%患者；肝脏肿大-10-20%患者；淋巴结肿大少见；常伴发RA、PRCA、AIHA或ITP。类风关是最常见自身免疫性疾病，高至30%患者。,12,临床表现,T细胞LGLL的侵袭性亚型极为罕见，文献中仅少数病例报道，本病极类似侵袭性NK细胞L。侵袭性NK细胞L为急性疾病，B症状、淋巴细胞增多症、肝脾肿大、淋巴结肿大、严重贫血和血小板减少、噬血细胞综合征。
6、慢性NK细胞淋巴细胞增多症：惰性疾病，良好预后，少数患者有细胞减少、皮肤血管炎、周围神经病和脾脏肿大。,13,LGLs 在外周血计数为0.20.4*109/L者怀疑LGL白血病，外周血涂片中检测作用不大。既往研究提示：90%T细胞LGL白血病患者，LGL计数1.0*109/L，有学者提出T细胞LGL白血病诊断需LGL计数2.0*109/L。,血液学变化,14,血液学变化,最新研究发现20-30%新诊断患者ANC0.5*109/L流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆造血背景中克隆性量少的LGLs。流式可检测少数患者：无典型LGL形态但伴有典型免疫表型LGL。免疫表型：CD3+、C
7、D4-、CD8+、CD16+、CD56-、CD57+，HLA-DR+，TCRab常阳性。,15,血液学变化,6个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性LGL细胞群并伴有系统性症状或细胞减少即可诊断，不需要6个月重复研究。慢性NK细胞淋巴细胞增多、小的寡克隆或多克隆T细胞LGL细胞群需要6个月重复研究加以区分反应性淋巴细胞增多或恶性疾病。BM涂片或活检既往认为对LGL白血病诊断意义不大，但最近发现BM活检免疫组化检查证实85%患者有LGLs侵袭。,16,血液学变化,骨髓涂片显示：髓系细胞成熟障碍，LGL细胞浸润，浆细胞增多。骨髓活检示：LGL弥漫分布，B淋巴细胞聚集形成结节，可有纤维化。BM浸润程度
8、（LGL白血病细胞）与细胞减少程度和系统症状的严重性无相关关系。细胞化学染色：酸性磷酸酶染色强阳性，非特异性酯酶染色弱阳性或阴性。由于大部分T细胞LGL白血病细胞处于G0/G1期，可以相信由于白血病细胞凋亡受阻LGL淋巴细胞增多。,17,诊断标准,临床表现有反复感染，脾脏轻度肿大，无皮肤损害。血象白细胞计数中度升高，中性粒细胞明显减少，淋巴细胞数大于5G/L，其中LGL占50%-90%，持续3个月以上。骨髓象可见红系增生低下，髓系细胞成熟障碍，LGL间质性浸润。免疫表型：免疫表型：CD3+、CD8+、CD16+、TCRab+、CD4-、CD56-、CD5-、CD7-、CD25-、CD57+，H
9、LA-DR+。,18,T细胞LGL白血病诊断,PBLGL0.5*109/L TCR基因重组（-）TCR基因重组（+）TCR基因重组（+）免疫表型 免疫表型 免疫表型CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD57（+）CD57（+）CD57（+）无（同左）无（同左）有症状（一个或多个）诊断 诊断 确诊 确诊 不太可能 可能1 观察等待 即可治疗 6个月重复检查 观察等待a.老人或器官移植后患者：可予以BM活检有一定价值,无（B症状、细胞减少、感染、RA、巨脾）,19,鉴别诊断,短暂或慢性多克隆T或NK淋巴细胞增多症偶可见于病毒感染正常个体或自身免疫病。健康老年人
10、可见伴寡克隆和多克隆LGLS。器官移植者可见克隆性CD3+LGL群体。T细胞系，隔6个月复查可进行鉴别，NK细胞系较难，缺乏特异克隆标志。,20,T细胞LGL白血病治疗,反复感染 类风关 严重B症状 异常血液学参数 ANC0.5*109/L HB100g/L PLT50*109/L 有 临床试验 无 ECOG MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW或 PRED 1MG、KG*30D CTX 50-100MG QD或 逐渐减量 CY-A 5-10MG/KG QD 期：tipifarnib 有效率50%-60%（Zarestra)4个月后判断 有反应，继续治疗 无反应 1 更改
11、方案 2 CD2mAb(Siplizumab)3 嘌呤类似物（福达华）4 抗CD52Ab,临床症状（60-70%）:,21,T细胞LGL白血病治疗,血常规正常 观察等待,1.ATG+Pred+CY-A2.脾切：仅对Coomb（+）AIHA和ITP有效,临床无症状（30%）:,难治性血细胞：,22,T-LGLL的治疗,淋巴瘤化疗方案。MTX 10mg qw，有效率60%。伴有输血依赖的贫血或纯红再障患者，可用CSA 12mg/kg*d，1个月，待HGB逐渐上升，淋巴细胞下降，以150mg bid维持。中性粒细胞减少伴反复感染者，可用CSA及G-CSF或GMCSF 1.5ug/kg*d。停药后中性
12、粒细胞常下降，应维持。脾大或同时伴有免疫性血小板减少性紫癜、溶贫患者，可行脾脏切除。嘌呤类似物：晚期病例可选用福达拉滨、2-CDA、DCF。,23,疗效标准,CR 无临床症状及脾大，血象正常，淋巴细胞小于4G/L，LGL绝对值小于2G/L。PR 脾脏缩小大于50%，外周血ANC大于1.5G/L或较前增加大于50%，淋巴细胞较前减少大于50%。稳定 症状及实验室检查无变化。恶化 症状加重，脾脏增大50%，ALC增加大于50%。,24,注,T-LGLL发病可能与HTLVI/II感染有关，抗病毒治疗可能有益。正常人血中CD3+/CD16+的LGL不足5%，如增高，无论LGL多少，强烈提示T-LGLL
13、。但患者反复感染伴外周血淋巴细胞增高、中性粒细胞明显减少时，应考虑T-LGLL可能。慢性或周期性中性粒细胞减少或PRCA、RF阳性伴LGL增多的患者应考虑T-LGLL可能。少数CD3、CD8、TCRab的LGL可引起多种自身免疫性血细胞减少。在自身免疫性血细胞减少中，发现有此类LGL应注意有潜在T-LGLL的可能。T-LGLL病程多较慢，中位生存期可达10年以上，大多患者需要治疗。,25,侵袭性NK细胞白血病,侵袭性NKL为LGLL中1型，为CD3-NK系LGL增生所致，又称NK-LGLL。淋巴细胞增高，NK细胞大于0.40，绝对值大于等于0.6G/L，持续6个月为NK细胞增多，发病多为青年，
14、有急性和慢性2型。,26,1、临床和血液学特点急性型1）起病急，高热、肌痛、盗汗，可有黄疸、腹水，可导致多器官功能衰竭。2）BM、肝脾、淋巴结浸润显著，CNS浸润可见，皮损少见。3）全血细胞明显减少，淋巴细胞绝对值较高，LGL大于5G/L。4）常有多克隆或单克隆高丙球蛋白血症。慢性型1）病程缓慢，多无症状，无器官肿大，有的可有血管炎、肾病综合征表现。2）外周血NK细胞持续增多。,27,免疫表型,CD3-、CD16+/-、CD56+，无髓系、T系、B系系列特异抗原表达。,28,诊断与鉴别诊断,1、诊断标准与T-LGLL相似，但细胞绝对值大于、等于0.6G/L，为NK细胞免疫表型。2、鉴别诊断：监
15、测血清中功能性可溶性Fas配体有助于鉴别NK细胞良性与恶性增生。反应性NK细胞增生sFasL不高，而本病sFasL增高，缓解时下降，复发时又增高，急性型可有噬血细胞增多，与噬血细胞综合征鉴别困难，注意细胞免疫表型检测。,29,治疗：参阅LGLL一节。注：1、侵袭性NKL发病多与EBV感染有关。2、急性型可能为结外NK细胞淋巴瘤鼻型的白血病期。3、细胞遗传学可有6q-。4、治疗与TLGLL相似，但预后逊于后者。,30,NKC白血病治疗,无症状，血指标正常 症状或细胞减少 观察等待 即可治疗 依据T细胞LGL白血病,慢性NK细胞白血病/淋巴细胞增多,31,NKC白血病治疗,强烈的ALL样化疗（CH
16、OP无效）CR 难治或进度 CR1 更改方案试验 HDC、AlloSCT,侵袭性,32,NK细胞白血病,包括侵袭性NK细胞白血病和原始NK细胞白血病。,33,原始NK细胞白血病,原始NKL为原淋细胞样NK细胞浸润，也称原始NK细胞淋巴瘤/白血病、CD56+-ALL或ALL-NK。1、临床表现57%淋巴结肿大，21%纵膈肿物，肝脾大各14%。开始约50%累及BM，以后71%累及骨髓。多有髓外病变，64%皮肤组织受累，CNS也是髓外病变好发部位。2、细胞形态和化学染色细胞形态似原始淋巴细胞或原粒细胞细胞化学染色POX、NSE阴性，PAS可点状阳性或阴性。,34,免疫表型典型免疫表型为CD2-、sC
17、D3-、CD4+、CD7-CD11b-、CD11c-、CD16-、CD26-、CD33-、CD34-、CD56+、CD68-、CDHLA-DR+、CDTdT+/-，也可CD4-、CD7+、CD11b+、CD34+，无髓系、B系标志和TCR重排。,35,凡ALL或原淋细胞淋巴瘤CD56+、无定向T（sCD3-、TCR-）、B或髓系特异性抗原的细胞，来源于定向NK系的祖细胞者即可确诊。治疗ALL化疗方案。髓外病变可局部放疗。,36,注,1、原始NKL比较少见，中位发病年龄52岁，男多于女。2、EBV阴性。3、无特异性染色体畸变。对治疗ALL方案敏感，多能CR。髓外病变对化疗不明感，甚至加局部放疗也
18、无疗效。本病不应表达髓系抗原（CD13、CD33），如表达应诊为NK-AML或CD56+-AML或My+-NKL，形态类似细颗粒型M3，治疗应按AML治疗方案，全反式维甲酸治疗无效。,37,侵袭性NK细胞白血病,1986年Fernandez首次建立NK肿瘤C.株少见的高侵袭性疾患2001年WHO-成熟T和NK细胞肿瘤与EBV感染高度相关累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤疾患发展迅速，导致多脏器衰竭易并发肿瘤溶解综合症中位生存期2m,38,流行病学,好发于青壮年，中位年龄39y中国、日本中位年龄34y 白种人发病的中位年龄60y男女之比为2:1亚洲和南美洲发病者较多,39,临床表现,80%-90%B症
19、状：发热38.5,盗汗、体重浅表淋巴结肿大：可在B症状出现前 长期慢性无痛性-首发症状皮肤结节形成-首发症状 活检-大颗粒淋巴细胞侵润-真皮层长期高热无感染表现80%黄疸、肝功能异常、LDH肝脾肿大，巨肝巨脾,40,明显髓外累及：CD56（+）决定 皮肤软组织、消化道、中枢神经系统 相应临床表现 发热7天 38.5 肝脾肿大 外周血2系或3系 BM造血功能正常 高甘油三脂或低Fg BM淋巴结脾内：噬血C噬血原因：肿瘤细胞释放-IFN,噬血细胞综合症,临床表现,41,死亡原因,暴发性短期内多脏器衰竭-以肝衰为主-其它脏器-心肺肾衰-死亡三系，凝血功能异常、肝衰PT-颅内出血对化疗反应差，中位生存
20、期2m,42,实验室检查,EBV感染：EBV抗体（+）初期WBC，以淋巴细胞为主-中性粒细胞、Hb、Bpc少数患者外周血见NK细胞-大颗粒淋巴细胞肝功能异常、LDH血小板20*109/L、凝血异常-DICBM：NK细胞（广泛或局灶性浸润）反应性噬血C、不典型单个核细胞,43,自身免疫性疾病,T细胞LGLL患者：4060%可表现免疫异常，包括：RF（+）、ANAS（+）、多克隆Ig、CIC、抗中性粒细胞抗体T细胞LGLL最常并发自身免疫性疾病：-2533%患者-类风关、中性粒细胞减少、巨 脾，非常类似T细胞LGLL伴类风关 二者均有HLADR4单倍体高表达-表明二者可能为同 一疾病不同临床症侯
21、LDMTX可控制二者关节炎和LGL白血病LGLL伴发其他自身免疫性疾病 侵袭性NK细胞L与自身免疫性疾病无明显相关,类风湿关节炎,FELTY综合征,SLE、Hashimotos甲状腺炎、Sjogren综合征,44,实验室检查,BM活检：异常细胞-簇状或片状分布免疫表型：,CD13（-）CD33（-）CD7(+)CD5（-）CD2（-）CD56(+)CD16(+/-)细胞表面CD3（-）胞浆内CD3（+）,45,NK细胞KIRs特征,NK细胞无TCR重排，无T.C.免疫标记NK细胞有一系列杀伤免疫球蛋白受体（KIRs）示：CD94-NKG2杂二聚体每个NK细胞选择性表达一个或多个KIRs 及CD
22、94NKG（2A、2B或2C）中一个KIR（+）NK细胞（一般正常应47.9%)若36%表示特征变化存在,46,NK细胞特征变异,NK细胞特征变异见于EBV感染NK细胞 LPD，但在EBV感染的T细胞LPD并未发现。EBV感染的NK细胞LPD，经有效治疗后，其变异的细胞特征可回复正常。,47,诊断,发热、肝脾淋巴结肿大三系细胞，淋巴细胞比例 大颗粒淋巴细胞可见（BM、PB）BM：涂片活检较多LGLNK细胞免疫表型EBV（+）排除其他LGL增多性疾患,48,鉴别诊断,发病年龄较大 多累及鼻咽部，也可累及上呼吸道和 上消化道、皮肤、睾丸也可涉及 BM、PB受累罕见 放/化疗敏感、预后好,结外NK/T细胞NHL：,49,病程缓慢，LGL2*109/LPB LGL持久6m,常合并自身免疫性：PRAA、类风关常有自身抗体，高血症CD3（+）CD4（+）CD8（+）TCR（-）EBV抗体（-）,T-LGLL：,鉴别诊断,50,治疗,无良好治疗方法联合治疗+AutoSCT 正常与恶性NK细胞均表达MDR和PGP（+）肿瘤溶解综合症,方案：CHOP、VP、ICE ProMACECytaBOM,51,谢谢！,
