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1、1,大颗粒淋巴细胞白血病,2,定义和分类,大颗粒淋巴细胞（LGL）：LGL约占正常人外周血单个核细胞1015%，其中大部分（85%）来自于CD3（-）NK细胞，小部分（15%）来自于CD3（+）T细胞T细胞LGLs为胸腺后、抗原激活细胞毒性CD8（+）T淋巴细胞NK细胞LGLs属于先天免疫系统伴有非MHC限制细胞毒的能力细胞学：LGLs中至大，偏心核，胞浆丰富伴粗大嗜天青颗粒,3,大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病）,1985年LGL白血病被首次描述,涉及血液、骨髓和脾脏的克隆性疾病1993年Lubomir Sokolet at把LGL分为T、NK细胞系，提出二类LGL疾病被所有病理学分类所接
2、受LGL克隆性疾病代表一组生物行为异质性淋巴样恶性疾病无论T细胞或NK细胞亚型临床上均可表现为惰性或侵袭性,4,大颗粒淋巴细胞白血病（LGL白血病）,WHO分类中包括T细胞LGL白血病、侵袭性NK细胞白血病，上述两种疾病均可作为T/NK细胞淋巴瘤/白血病中单一亚型 WHO分类中未将T细胞LGL白血病中侵袭性亚型作为单一亚型分类，其原因为侵袭性亚型病例数太少,5,LGL临床分类（根据疾病克隆性和生物行为）,短暂LGL淋巴细胞增多症（TNK）,慢性LGL淋巴细胞增多症（NKT）,惰性LGL白血病（TNK）,侵袭性LGL白血病（NKT）,克隆性 生物行为 多克隆 良性多克隆/寡克隆 良性 单克隆 恶
3、性惰性 单克隆 恶性克隆性,6,反应性LGLs为多克隆，大部分病例表达CD3（+）T细胞，LGL计数经治疗或自发回复到正常（6个月之内）NK细胞克隆性很难肯定，故慢性NK细胞淋巴细胞增多是否代表慢性NK细胞白血病？缺乏克隆性标记，则临床特征是最主要的鉴别诊断主要因素患者伴有系统性侵袭症状，则可划分为慢性NK细胞白血病无症状患者冠以“良性慢性NK细胞淋巴细胞增多症”更好,7,LGL白血病（LGLL),8,LGL白血病（LGLL),9,流行病学,LGL白血病约占所有T/NK细胞恶性疾病2%-5%，文献中约400病例惰性T细胞LGL是最常见亚型，西方国家中约占85%侵袭性NK细胞LGL白血病多见于亚
4、洲、南美，文献中仅100多例,10,病因病理,LGLL病因并不清楚自身抗原或病毒抗原刺激T细胞慢性激活导致LGLs扩大是否需要第二次分子事件以促成完整恶性表型T细胞LGLL可能代表自身免疫性疾病，慢性抗原刺激导致单一克隆（CD8+细胞毒T细胞）极度扩张T细胞LGLL常伴有数个不同的自身免疫性情况-支持上述观点侵袭性NK细胞L常与EB病毒感染有关，这种情况更多见NK/T细胞淋巴瘤鼻型中白血病亚型,？,11,临床表现,惰性T细胞LGLL约2/3患者发生细胞减少，反复细菌感染，自身免疫性疾病或/和脾脏肿大，反复发生感染病因与中性粒细胞减少有关，最初发生于2040%患者 B症状-发生于2040%患者轻
5、、中度脾肿大-2050%患者肝脏肿大-1020%患者淋巴结肿大少见类风关是最常见自身免疫性疾病，高至30%患者,12,临床表现,T细胞LGLL的侵袭性亚型极为罕见，文献中仅少数病例报道，本病极类似侵袭性NK细胞L侵袭性NK细胞L为急性疾病，B症状、淋巴细胞增多症、肝脾肿大、淋巴结肿大、严重贫血和血小板减少、噬血细胞综合征慢性NK细胞淋巴细胞增多症：惰性疾病，良好预后，少数患者有细胞减少、皮肤血管炎、周围神经病和脾脏肿大,13,LGLs在外周血计数为0.20.4*109/L者怀疑LGL白血病，外周血涂片中检测作用不大既往研究提示：90%T细胞LGL白血病患者，LGL计数1.0*109/L，有学者
6、提出T细胞LGL白血病诊断需LGL计数2.0*109/L,血液学变化,14,血液学变化,最新研究发现20-30%新诊断患者ANC0.5*109/L流式细胞术，免疫组化，分子克隆研究可检测出正常多克隆造血背景中克隆性量少的LGLs流式可检测少数患者：无典型LGL形态但伴有典型免疫表型LGL,15,血液学变化,6个月重复研究有助于鉴别，存在小克隆性LGL细胞群并伴有系统性症状或细胞减少即可诊断，不需要6个月重复研究慢性NK细胞淋巴细胞增多、小的寡克隆或多克隆T细胞LGL细胞群需要6个月重复研究加以区分反应性淋巴细胞增多或恶性疾病BM涂片或活检既往认为对LGL白血病诊断意义不大，但最近发现BM活检免
7、疫组化检查证实85%患者有LGLs侵袭,16,血液学变化,BM浸润程度（LGL白血病细胞）与细胞减少程度和系统症状的严重性无相关关系由于大部分T细胞LGL白血病细胞处于G0/G1期，可以相信由于白血病细胞凋亡受阻LGL淋巴细胞增多,17,细胞减少的病因,最常见的细胞减少，惰性T细胞LGL白血病 发生率80%，约45%发展至严重粒细胞减少（0.5*109/L）感染机制多方面（髓内髓外破坏发育异常）成人周期性中性粒细胞减少症-大部分 患者往往伴有LGL白血病：48%T细胞LGL白血病，20%需要输血 孔姆（+）AIHA罕见 PRCA：819%患者：20%患者 严重的血小板减少少见,中性粒细胞减少,
8、贫血（11g/dl）,血小板减少,18,T细胞LGL白血病诊断标准,2530%患者循环LGL0.5*109/L 大部分为淋巴细胞增多症：220*109/L 惰性T细胞LGL白血病偶尔伴有少见免疫表型 TCR基因重组-PCR、Southern blot TCR特征流式和单抗 慢性NK细胞白血病与NK细胞反应性多克隆 扩张二者很难区别KIR、异常核型 T细胞LGL白血病：细胞减少、巨脾、类风关,B.特征性免疫表型表达,A.外周血T细胞LGL持续扩张,C.T细胞克隆性,D.临床表现,19,慢性NK细胞白血病 侵袭性 上述两者类似细胞形态和免疫表型 A+B+C-诊断必需 无症状、T细胞LGL0.5*1
9、09/L-BM检查 BM有克隆性LGL侵袭支持诊断,T细胞LGL白血病诊断标准,疾病急性发作、B症状、脏器肿大,20,T细胞LGL白血病诊断,PBLGL0.5*109/L TCR基因重组（-）TCR基因重组（+）TCR基因重组（+）免疫表型 免疫表型 免疫表型CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD3（+）CD8（+）CD57（+）CD57（+）CD57（+）无（同左）无（同左）有症状（一个或多个）诊断 诊断 确诊 确诊不太可能 可能1 观察等待 即可治疗6个月重复检查 观察等待a.老人或器官移植后患者：可予以BM活检有一定价值,无（B症状、细胞减少、感染、RA、巨脾）,21,鉴别
10、诊断,短暂或慢性多克隆T、C或NK、C淋巴细胞增多症偶可见于病毒感染正常个体或自身免疫病健康老年人可见伴寡克隆和多克隆LGLS器官移植者可见克隆性CD3+LGL群体T细胞系，隔6个月复查可进行鉴别，NK细胞系较难，缺乏特异克隆标志,22,T细胞LGL白血病治疗,反复感染 类风关 严重B症状 异常血液学参数 ANC0.5*109/L HB100g/L PLT50*109/L 有 临床试验 无 ECOG MTX 10MG/M2 QW MTX 10MG/M2 QW或 PRED 1MG、KG*30D CTX 50-100MG QD或 逐渐减量 CY-A 5-10MG/KG QD 期：tipifarni
11、b 有效率50%-60%（Zarestra)4个月后判断 有反应，继续治疗 无反应 1 更改方案 2 CD2mAb(Siplizumab)3 嘌呤类似物（福达华）4 抗CD52Ab,临床症状（60-70%）:,23,T细胞LGL白血病治疗,血常规正常 观察等待,1.ATG+Pred+CY-A2.脾切：仅对孔姆（+）AIHA和ITP有效,临床无症状（30%）:,难治性血细胞：,24,.白血病治疗,强烈的ALL样化疗（CHOP无效）CR 难治或进度 CR1 更改方案试验 HDC、AlloSCT,侵袭性,25,N.K.C.白血病治疗,无症状，血指标正常 症状或细胞减少 观察等待 即可治疗 依据T细胞
12、LGL白血病,慢性NK细胞白血病/淋巴细胞增多,26,侵袭性NK细胞白血病,1986年Fernandez首次建立NK肿瘤C.株少见的高侵袭性疾患2001年WHO-成熟T和NK细胞肿瘤与EBV感染高度相关累及骨髓、外周血、肝脾及皮肤疾患发展迅速，导致多脏器衰竭易并发肿瘤溶解综合症中位生存期2m,27,流行病学,好发于青壮年，中位年龄39y中国、日本中位年龄34y 白种人发病的中位年龄60y男女之比为2:1亚洲和南美洲发病者较多,28,临床表现,80%-90%B症状：发热38.5,盗汗、体重浅表淋巴结肿大：可在B症状出现前 长期慢性无痛性-首发症状皮肤结节形成-首发症状 活检-大颗粒淋巴细胞侵润-
13、真皮层长期高热无感染表现80%黄疸、肝功能异常、LDH肝脾肿大，巨肝巨脾,29,明显髓外累及：CD56（+）决定 皮肤软组织、消化道、中枢神经系统 相应临床表现 发热7天 38.5 肝脾肿大 外周血2系或3系 BM造血功能正常 高甘油三脂或低Fg BM淋巴结脾内：噬血C噬血原因：肿瘤细胞释放-IFN,噬血细胞综合症,临床表现,30,死亡原因,暴发性短期内多脏器衰竭-以肝衰为主-其它脏器-心肺肾衰-死亡三系，凝血功能异常、肝衰PT-颅内出血对化疗反应差，中位生存期2m,31,实验室检查,EBV感染：EBV抗体（+）初期WBC，以淋巴细胞为主-中性粒细胞、Hb、Bpc少数患者外周血见NK细胞-大颗
14、粒淋巴细胞肝功能异常、LDH血小板20*109/L、凝血异常-DICBM：NK细胞（广泛或局灶性浸润）反应性噬血C、不典型单个核细胞,32,自身免疫性疾病,T细胞LGLL患者：4060%可表现免疫异常，包括：RF（+）、ANAS（+）、多克隆Ig、CIC、抗中性粒细胞抗体T细胞LGLL最常并发自身免疫性疾病：-2533%患者-类风关、中性粒细胞减少、巨 脾，非常类似T细胞LGLL伴类风关 二者均有HLADR4单倍体高表达-表明二者可能为同 一疾病不同临床症侯 LDMTX可控制二者关节炎和LGL白血病LGLL伴发其他自身免疫性疾病 侵袭性NK细胞L与自身免疫性疾病无明显相关,类风湿关节炎,FEL
15、TY综合征,SLE、Hashimotos甲状腺炎、Sjogren综合征,33,实验室检查,BM活检：异常细胞-簇状或片状分布免疫表型：,CD13（-）CD33（-）CD7(+)CD5（-）CD2（-）CD56(+)CD16(+/-)细胞表面CD3（-）胞浆内CD3（+）,34,NK细胞KIRs特征,NK细胞无TCR重排，无T.C.免疫标记NK细胞有一系列杀伤免疫球蛋白受体（KIRs）示：CD94-NKG2杂二聚体每个NK细胞选择性表达一个或多个KIRs 及CD94NKG（2A、2B或2C）中一个KIR（+）NK细胞（一般正常应47.9%)若36%表示特征变化存在,35,NK细胞特征变异,NK细
16、胞特征变异见于EBV感染NK细胞 LPD，但在EBV感染的T细胞LPD并未发现EBV感染的NK细胞LPD，经有效治疗后，其变异的细胞特征可回复正常,36,诊断,发热、肝脾淋巴结肿大三系细胞，淋巴细胞比例 大颗粒淋巴细胞可见（BM、PB）BM：涂片活检较多LGLNK细胞免疫表型EBV（+）排除其他LGL增多性疾患,37,鉴别诊断,发病年龄较大 多累及鼻咽部，也可累及上呼吸道和 上消化道、皮肤、睾丸也可涉及 BM、PB受累罕见 放/化疗敏感、预后好,结外NK/T细胞NHL：,38,病程缓慢，LGL2*109/LPB LGL持久6m,常合并自身免疫性：PRAA、类风关常有自身抗体，高血症CD3（+）CD4（+）CD8（+）TCR（-）EBV抗体（-）,TLGLL：,鉴别诊断,39,治疗,无良好治疗方法联合治疗+AutoSCT正常与恶性NK细胞均表达MDR和PGP（+）肿瘤溶解综合症,方案：CHOP、VP、ICE ProMACECytaBOM,40,谢谢！,
