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1、慢性肾脏病时的钙磷代谢异常及骨病,功能低下的肾脏与-骨的”对话”,PTH过多,1,25(OH)2D3缺乏,EPO不足,RBC生成不足-贫血,BMP-7缺乏,骨髓,肾性骨病,前言,钙磷代谢紊乱及骨病是慢性肾衰竭（CRF）病人的重要并发症之一，它可发生在其早期，并贯穿在进行性肾脏功能丧失的过程中,且受到各种治疗因素的影响大量的证据表明：CRF时的钙磷代谢紊乱及继发性甲状旁腺功能亢进与增加的发病率及死亡率相关,大量的证据显示：CRF时发生的矿物质和骨代谢异常与发病率和死亡率增加相关骨痛、骨变形 高磷血症 继发性甲旁亢 对骨折发生率 各肌病、肌痛 钙磷乘积 软组织钙化 器肌腱断裂（心肺钙化、官儿童生长
2、迟缓 高钙血症 血管钙化）损 害 心血管事件发生及死亡率,高磷血症增加病人的死亡率,高钙磷乘积增加病人死亡率,Am J Kidney Dis.1998;31:607-617,血液透析病人冠脉钙化发生率高,Am J Kidney Dis.1996;27:394-401,血液透析病人冠脉钙化的危险因素,冠状动脉钙化 无冠状动脉钙化因素(N=14)(N=25)P 钙摄入量(mg/day)6456 4278 3325 1490 0.02血清磷(mmol/L)2.2 0.12.0 0.4 0.06Ca P(mmol2/L2)5.3 0.94.6 1.0 0.04年龄(岁)26 3 15 5 0.001透
3、析龄(年)14 5 4 4 0.001,N Engl J Med.2000;342:1478-1483.,软组织钙化,钙化性尿毒症动脉病变（calciphylaxis),慢性肾脏病的分期,分期 说明 GFR(ml/min/1.73m2)1 肾脏损害伴GFR正常或升高 90 2 肾脏损害伴GFR轻度下降 60-89 3 中度GFR下降 30-59 4 严重GFR下降 15-29 5 肾衰竭,何时开始钙磷代谢和骨病的评价及评价指标,所有慢性肾脏病及GFR60ml/min/1.73m2的患者都应该进行血钙、磷和iPTH 水平的检测（证据）研究表明：在GFR60ml/min或更低的病人，可以检测到PT
4、H升高、尿磷排泄减少、血磷升高，血钙下降在慢性肾脏病的早期阶段也可以见到骨病的组织学改变,血钙水平的目标值,分期 目标值 3和4 正常水平(证据）5 正常水平（尽可能在正常水平的低限（观点）如8.4-9.5mg/ml，2.1-2.37mmol/L)_,注：血钙指校正的总钙。低白蛋白血症病人需校正，公式：校正的钙=总钙（mg/dl）+0.84-血清白蛋白(g/dl),血磷水平的目标值,_CKD分期 血磷目标值_ 3及4 2.7-4.6mg/dl(0.87-1.49mmol/l)(观点）5 3.5-5.5mg/dl(1.13-1.78mmol/l)（证据）_,血钙磷乘积目标值,血钙磷乘积应55mg
5、2/dl2（证据）最好通过控制血磷的水平来控制钙磷乘积,对“肾性骨病”认识的历史,1940s：“肾脏病可引起肾性骨营养不良”，“此种骨病对普通维生素D的作 用反应极差”NEJM 1943；2：103-1611950s：“抗维生素D佝偻病”1970s：“维生素D是调节钙代谢的主要激素之一”，“活性维生素D3缺乏是肾性骨病的主要原因之一”1980s：“1,25(OH)2D3是对PTH进行负反馈调节的主要因素之一”活性维生素D3应用于临床1990s：活性维生素D3治疗肾性骨病的进展(包括冲击治疗)磷对PTH的直接负反馈调节作用2000s：钙敏感受体及其激动剂；磷对血管钙化的作用“抗钙化蛋白”的作用；
6、BMP-7治疗“无力型骨病”（？）2005：KDIGO推荐用肾性骨营养不良(Renal Osteodystrophy,ROD)和CKD矿物质和骨代谢紊乱（chronic kidney disease-mineral and bone disorder，CKDMBD）对肾性骨病进行定义、评价和分类,iPTH水平的目标值,CKD分期 iPTH目标值检测频度(pg/ml)(GFR30-59)35-70(观点）每年 4(GFR15-29)70-110（观点）每个月 5(15或透析）150-300（证据）每个月正常值：10-65 pg/ml,关于PTH测定PTH assays,Parathyroid h
7、ormone is an 84 amino acid peptide(PTH1-84)The N-terminal portion of the peptide is essential for binding and receptor activationPTH(iPTH)assay is a two-antibody immunometric assay(a capture antibody for the midregion and a detection antibody that binds near the N-terminus),which greatly diminishes
8、interference of PTH fragments.However,one major fragment,PTH(7-84),is identified by this assay(48%).a second-generation immunometric assay was developed,which employs a detection antibody that binds at or very near the first amino acid(Salusky et al.,2003).The new assay,referred to as biPTH,biointac
9、t PTH,or whole PTH,binds exclusively PTH(1-84).,CKD相关性骨病的诊断,诊断CKD相关性骨病的金标准是双四环素标记的髂嵴活检骨组织形态学测定分析（证据）单剂量口服四环素法：四环素1g Qd 1天中间间隔6-9天，再口服四环素1g QD 2天,1-2天后做骨活检-进行骨矿化率及形成率的测定,在临床实践中大多数情况下不需要行肾活检 肾衰竭病人(第5期）出现下述情况则要考虑 行骨活检无明显诱因出现的病理性骨折（建议）血iPTH水平在100-500pg/ml 合并不可解释的高钙血症，严重骨痛，或不可解释的骨碱性磷酸酶活性升高（观点）根据临床症状或铝暴露史
10、疑诊铝中毒性骨病（建议）,肾性骨营养不良的常见类型,高PTH导致的高骨转运骨病（组织病理学改变为纤维性骨炎，也可表现为混合性骨病）低转运骨病伴低正常PTH水平（组织病理学改变为骨软化和骨再生不良）,继发性甲状旁腺功能亢进性骨病,磷潴留 血P 甲状旁腺组织增生 血钙 PTH基因表达 PTH 骨对PTH脱钙 1,25(OH)2D3 作用的抵抗 对甲状旁腺分泌PTH的抑制作用 钙调定点升高*对1,25(OH)2D3作用的抵抗 甲状旁腺细胞表面钙敏感受体（CaR)表达减少*钙调定点指甲状旁腺细胞分泌PTH为最大值的50%时相应的细胞外液钙离子浓度,1,25二羟维生素D3水平降低的原因肾实质减少及磷的潴
11、留抑制了1,25(OH)2D3的合成酸中毒可能在抑制1,25(OH)2D3的合成上扮演了一定角色尿毒症直接影响肾小管线粒体功能，肾小管（主要是远曲小管）线粒体1-羟化酶合成减少，导致1,25(OH)2D3的生成减少相当数量的尿毒症病人25(OH)D3水平降低（50nmol/L)，无论肾内、肾外的1-羟化酶都是底物依赖的,对1,25二羟维生素D3作用的抵抗原因甲状旁腺细胞胞浆维生素D受体密度（1,25(OH)2D3许多作用都是受体介导的）受体后水平的抵抗活性维生素D基因作用障碍影响维生素D受体-配体复合物相互作用 维生素D调节基因上游的维生素D反应元件障碍,继发性甲状旁腺功能亢进性骨病,PTH对
12、骨的作用使破骨细胞数目增加，活性增强，促进骨的吸收，且通过激活骨膜内原始细胞，加速细胞分解使成骨细胞增加，成纤维细胞增加，纤维组织形成,继发性甲状旁腺功能亢进性骨病,组织学表现：纤维性骨炎(Osteitis fibrosa)骨形成及骨吸收均增加周围骨小梁纤维化面积0.5%，骨形成率（Bone Formation Rate,BFR）升高,Normal,Osteitis_fibrosa.jpg,并非所有的慢性肾衰竭病人（包括透析前或开始透析治疗后）都出现继发性甲状旁腺功能亢进有资料表明，大约39%的透析病人iPTH水平在正常值的2-3倍以上。继发性甲状旁腺功能亢进发生的主要危险因素进入透析治疗时间
13、长女性长期高磷血症,实验室检查血清总钙及游离钙通常降低或正常血清磷水平升高甲状旁腺激素水平升高超过按CKD分期的目标值(正常值10-65pg/ml）骨特异性碱性磷酸酶水平升高,研究表明，iPTH与骨形成指标（包括类骨质表面和面积，成骨细胞表面及数目骨形成率,矿化率）骨小梁外周纤维化面积，网状类骨质量成线性正相关。与骨吸收指标（破骨细胞数目及表面，侵蚀性骨表面）成曲线性相关,Torres报道，iPTH大于450pg/ml预测继发性甲旁亢性骨病的符合率大于95%iPTH大于1000pg/ml，提示可能存在甲状旁腺组织增生iPTH与骨特异性碱性磷酸酶检测相联合，可能有助于提高诊断的准确性,治疗降低血
14、磷纠正低血钙活性维生素D的应用钙敏感受体促进剂甲状旁腺次全切除术及甲状旁腺全切术加自体移植纠正酸中毒,限制磷的摄入饮食中磷的摄入应该在800-1000mg/d（根据饮食蛋白质需要量调整）CKD3、4期，如果血磷4.6mg/dl(1.49mmol/l)(观点）CKD5期，如果血磷5.5mg/dl(1.78mmol/l)（证据）开始饮食限磷后，应每月检测血磷（观点）,使用磷的结合剂如果通过饮食中磷的限制不能将血磷及iPTH控制在目标值则应用磷结合剂（观点），CKD3、4期病人可应用含钙的磷结合剂，CKD5期的病人初始两者均可用（观点）无论含钙的或是不含钙镁铝的磷结合剂（如sevelamer HCl
15、)都能有效降低血磷（证据）,磷结合剂的应用,含钙的磷结合剂：碳酸钙（含钙40%）醋酸钙（含钙25%）（餐中或餐前10-15分钟服用）每日含钙的磷结合剂中离子钙的剂量不要超过1500mg,每日总离子钙的摄入不要超过2000mg（观点）以钙为基础的磷结合剂的应用,透析病人如果连续两次化验均有高血钙（校正的血钙10.2mg/dl,2.54mmol/L)或血iPTH10.2mg/dl（2.54mmol/L）应该减量或使用不含钙镁铝的磷结合剂（观点）以钙为基础的磷结合剂的应用,不含钙镁铝的磷结合剂 盐酸 Sevelamer(Renagel)，化学名：2-丙烯-1胺，环氧乙烷氯甲烷基聚合物Sevelame
16、r是一种非吸收性的阳离子聚合物，通过离子交换和氢化结合磷酸根离子，在消化道中结合食物中的磷用法：每日3次，餐中服用，每次2-4片临床研究已证明：有效降低血磷,高钙血症发生低 Am J Kidney Dis 1999,33:694-701,不含钙镁铝的磷结合剂 Lanthanum Carbonate(FosrenolTM)多中心前瞻对照研究已证明：有效控制血磷 高钙血症发生率低于碳酸钙（6%vs 49%）,不含钙镁铝的磷结合剂,透析病人初始或应用含钙的磷结合剂时校正的血钙水平10.2mg/dl（2.54mmol/L），应该使用不含钙镁铝的磷结合剂（观点）合并严重血管钙化或其他软组织钙化的病人最好
17、使用不含钙镁铝的磷结合剂（观点）透析病人如果使用某种磷结合剂不能将血磷控制在5.5mg/dl,可同时使用上述两种磷结合剂（观点）,含铝的磷结合剂,如果病人血清磷水平持续7.0mg/dl,可以短期应用含铝的磷结合剂（周），然后换用其他类型制剂（观点）。对这样的病人应考虑增加透析频率（证据）接受铝剂治疗的病人应避免使用枸橼酸制剂,纠正低血钙 指征（观点）校正的血钙低于正常值低限（8.4mg/dl即2.1mmol/L）并伴有以下情况时 有低钙症状或 血iPTH水平高于肾脏病分期的目标值 治疗（证据）钙盐和/或口服活性维生素D,活性维生素D的应用,在mRNA水平抑制PTH分泌 直接改善骨矿化 PTH增
18、加甲状旁腺细胞内钙 促进肠道钙吸收离子浓度，抑制甲状旁 增加血清钙水平腺细胞的增殖,活性维生素D的应用,CKD3、4期病人如果血的iPTH 水平高于目标值，检测25(OH)VitD水平，如果30ng/ml，应用VitD2(观点）25(OH)VitD VitD2 剂量 时间 备注 5ng/ml 50000IU/w12w,后每月1次 6个月 6月后复查 或500000IU肌注1次 25(OH)VitD 5-15ng/ml 50000IU/w4w,后50000IU/月口服 6个月 同上 16-30ng/ml 50000IU/月口服 6个月,活性维生素D的应用,CKD3、4期病人如果血的iPTH 水平
19、高于目标值，检测25(OH)VitD水平30ng/ml，应使用活性维生素D治疗（证据）用法：1,25(OH)2D30.25ug/d 或1VitD3 0.25ug/d只有病人校正的血钙9.5mg/ml(2.37mmol/l)及血磷水平 4.6mg/dl(1.49mmol/l)时才能使用活性维生素D（观点）肾功能迅速恶化或对检查和治疗依从性差的病人不应给与维生素D（观点）,活性维生素D的应用,透析病人如果血的iPTH 水平300pg/ml,应接受活性维生素D治疗，使血iPTH 水平降至150-300pg/ml（证据）在降低iPTH 水平方面，间断静脉比每日口服治疗有效（证据）开始使用活性维生素D
20、治疗或增加剂量时，应每两周检测血钙磷至个月，然后每月检测次，血iPTH 每月检测次至少个月，一旦达到目标值每个月检测次（观点）,推荐的开始治疗剂量_ iPTH 血钙 血磷 钙磷 1,25(OH)2D3 Pg/ml mg/dl mg/dl iv oral(ug/次，次/w)_300-600,剂量调整方案,如果血iPTH 水平降到目标值以下，停用活性维生素D，直到血iPTH 水平恢复到目标值以上时，重新开始活性维生素D治疗，并且剂量减半（观点）如果校正的血钙9.5mg/dl（2.37mmol/L）停用活性维生素D，直至校正的血钙 9.5mg/dl（2.37mmol/L)，重新开始活性维生素D治疗，
21、并且剂量减半（观点）如果血磷水平4.6mg/dl(1.49mmol/L)时，停用活性维生素D，直至血磷水平4.6mg/dl(1.49mmol/L)，重新开始活性维生素D治疗，并维持原量（观点）,活性维生素D的应用,每日口服：适用于轻-中度继发性甲状旁腺功能亢进 口服冲击疗法：适用于中、重度继发性甲状旁腺功能亢进，提高治疗的有效性，减少不良反应,口服冲击与每日口服1(OH)D3治疗血透患者继发性甲旁亢的临床观察北京大学第一医院肾内科,1(OH)D3治疗前和治疗4周、8周血清iPTH水平的比较,*,*,*,#,*p0.001 vs 治疗前，#p0.05 vs 治疗前,结论口服1(OH)D3可有效治
22、疗维持性血液透析患者的SHPT，其有效治疗剂量低于国外普遍的应用剂量(平均低约4g/周）口服冲击治疗起效快、控制率高，高钙血症发生率低，优于每日口服治疗，尤其适用于中、重度SHPT,我们建议的1(OH)D3的用量：每周2次 iPTH 300500 pg/mL：24g/周 iPTH 5001000 pg/mL：48g/周 iPTH 1000 pg/mL：812g/周最好夜间睡眠前肠道钙负荷最低时服药，高血钙发生率低而同样能达到抑制PTH的作用,对活性维生素D低反应原因,对活性维生素D有反应，通常在用药后的6-8周 iPTH水平下降大约30%-50%高磷血症伴有甲状旁腺结节增生的病人，其甲状旁腺上
23、维生素D受体的表达减少,应用活性维生素D常见的副作用 高钙血症高磷血症使用活性维生素D可使肠道对磷的吸收增加，使磷与其结合剂的亲和力下降30%-40%软组织钙化如果血磷未能很好控制，随治疗进一步升高，且血钙水平又升高时，导致钙磷乘积升高，当65-70时，软组织钙化的危险增加,不升高血钙的维生素D类似物 19-nor-1,25(OH)2D2 1-(OH)D2 1,25-(OH)2-26,27F6 D3 22-oxa-calcitriol 临床研究已证明：有效抑制PTH的分泌 升高血钙的作用比1,25(OH)2D3小Kidney Int 2003,(Suppl)85:83-87,其他 cinaca
24、lcet,不升高血钙的维生素D类似物,如果在应用活性维生素D治疗过程中，病人的校正血钙和或血磷高于目标值，应试验性应用维生素D类似物（观点）,透析液钙离子浓度,我们的研究资料显示：首次进入血液透析（HD）的患者，有接近50%的人透前血钙水平正常。稳定透析的患者透前血钙水平均不低研究表明：透前血钙水平在正常范围的患者使用钙离子浓度在1.5mmol/L以上的透析液，20%-83.3%的患者发生透后高钙血症。,透析液钙离子浓度,血液透析或腹膜透析病人透析液钙离子浓度应为1.25mmol/L（观点）更高或更低钙离子浓度的透析液可根据病人情况选用（观点）,钙敏感受体促进剂（Calcimimetics)降
25、低循环中的iPTH水平降低钙磷乘积水平动物实验证明其能抑制甲状旁腺细胞的增生 由于其无升高血钙的作用，因此可与VitD制剂合用 Nephrol Dial Transplant 2003,18(Suppl 3),甲状旁腺手术包括次全切除术及全切术加自体移植 严重的甲状旁腺功能亢进（iPTH持续 800pg/mL)，并且有顽固的高钙血症和或高 磷血症，对治疗抵抗者（观点）,纠正酸中毒血清Co2cp应维持在22mmol/L（证据）检测频率：CKD期，至少12个月检测次（观点）CKD4期，至少3个月检测次 CKD5期(GFR15ml/min/1.73m2)至少3个月 检测次 透析病人至少1个月检测次,
26、低转运骨病(low turnover bone disease),特点骨转运和重塑降低伴随破骨细胞和成骨细胞数目减少及活性减低低正常iPTH水平(100pg/mL),老年 女性 糖尿病 腹膜透析病人（50%?）,症状不明显骨折发生率高铝中毒症状重,低转运骨病(low turnover bone disease),骨软化(osteomalacia):可能是由于维生素D缺乏、磷不足或铝过量导致的骨再生不良(aplastic bone disease):可能与铝过量或1,25(OH)2 D3对PTH的过度抑制有关,Aluminum_in_bone,治疗,透析液：低钙透析液1.25钙磷控制：磷 1.5
27、-1.8 钙8.4-8.5 mg/dL)避免应用磷结合剂、活性维生素 calcimimetics 没有效果,Step 1-2（钙磷控制）,Phosphate(2.37 mmol/L-No phosphate binder is necessary.However,if vascular calcifications are present and the risk of cardiovascular disease is high,a lower phosphate level may be desirable and warrant treatment with a non-calcium
28、containing phosphate binder.Whether this binder is sevelamer or lanthanum carbonate remains a personal choice.Phosphate 5.5 mg/dL(1.78 mmol/L)and calcium 9.5 mg/dL(2.37 mmol/L)-A non-calcium containing phosphate binder should be preferentially used to minimize the risk of further elevations of serum
29、 calcium.Phosphate 5.5 mg/dL(1.78 mmol/L)and calcium 1.78 mmol/L).,Step 3 是否加用Vd/Cina,If the calcium and phosphate levels are both toward the upper limit,starting cinacalcet would be the first choice.This is because cinacalcet lowers both these parameters,while vitamin D therapy has the potential to
30、 further increase the Ca X P product.On the other hand,if the calcium level is near or below the lower limit of normal and the phosphate is well within the normal range,vitamin D should be the initial therapy,since cinacalcet would further lower the serum calcium.There are no compelling data to use
31、intravenous versus oral therapy or one form of vitamin D analogue over the other.Cost and patient compliance would be two considerations.Based upon this rationale,we preferentially initiate cinacalcet in patients with PTH 300 pg/mL and the following measured levels of phosphate and calcium when admi
32、nistering optimal phosphate binder therapy:Phosphate 5.5 mg/dL(1.78 mmol/L)and Calcium 8.4 mg/dL(2.1 mmol/L)Phosphate 9.5 mg/dL(2.37 mmol/L)Since cinacalcet lowers serum calcium levels,it should not be initiated if the serum calcium level is less than 8.4 mg/dL(less than 2.1 mmol/L).,Step 3 是否加用Vd/C
33、ina,We therefore suggest that a vitamin D analogue would be the initial choice in patients with PTH 300 pg/mL,and the following measured levels of phosphate and calcium when administering optimal phosphate binder therapy:Phosphate 2.37 mmol/L),serum phosphate is greater than 5.5 mg/dL(1.78 mmol/L),o
34、r the Ca X P product is greater than 55 mg2/dL2.,Step 4The final step is to adjust the doses of phosphate binders,active vitamin D,and cinacalcet to attempt to attain K/DOQI target values.,Inadequate reduction of PTH with initial therapies would lead to adding active vitamin D in patients treated with cinacalcet provided the serum phosphate was 8.4 mg/dL(2.1 mmol/L).,
