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1、原料药注册申报技术要求药学部分,2010年10月,原 料 药,指通过化学合成、半合成以及微生物发酵或天然产物分离获得的，经过一个或多个化学单元反应及其操作制成的，用于制造药物制剂的活性成分，简称API（Active Pharmaceutical Ingredient）药品注册管理办法第二十五条：单独申请注册药物制剂的，研究用原料药必须具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注证，且必须通过合法的途径获得。研究用原料药不具有药品批准文号、进口药品注册证或者医药产品注册证的，必须经国家食品药品监督管理局批准。,原料药要经过SFDA审批获得注册证后方可生产销售,原料药涉及的注册分类,1.未在国内
2、外上市销售的药品 1.1通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 3.1已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂6.已有国家药品标准的原料药或者制剂,1、3、4类原料药需与制剂同时申报，6类可单独申报原料药,参考内容,化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则 化学药物杂质研究的技术指导原
3、则化学药物残留溶剂研究的技术指导原则化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 已有国家标准化学药品研究技术指导原则化学药物稳定性研究技术指导原则化学药品技术标准中华人民共和国药典 2010年版等,原料药研究的主要内容,药理毒理资料临床试验资料,申报资料药学研究资料,资料7、药学综述资料资料8、制备工艺的试验及文献资料资料9、结构确证的试验及文献资料资料10、质量研究的试验及文献资料资料11、质量标准及起草说明资料12、样品的检验报告资料14、稳定性研究的试验及文献资料资料15、内包材的选择依据及质标,一、制备工艺的试验及文献资料,工艺路线设计的依据
4、完整的工艺过程（化学反应方程式，起始原料，各步反应类型、反应条件及反应中间体，终产物的纯化/精制方法等）影响质量的关键合成步骤和关键工艺参数如果使用了特殊试剂、溶剂、催化剂，或特殊反应条件，应予以说明各重要起始原料及关键中间体的内控标准，包括主要项目和限度，手性原料及手性中间体应包括手性控制指标工艺过程控制方法（HPLC法或TLC法控制反应进程），各反应中间体的定性鉴别（熔点/沸点、比旋度、IR法、NMR法、质谱法），并与文献数据进行比较工艺的放大与验证,资料要求：,CDE关注重点：1.合成路线的选择与设计要有依据；2.起始原料、试剂和有机溶剂要有标准；3.合成中间过程要进行控制；4.工艺的研
5、究要强调放大与验证,1、合成路线的选择与设计要有依据,可行性（原材料是否易得，反应条件是否能工业化）可控性（反应条件是否温和、易控）稳定性（中间体质量是否可控、终产品质量和收率是否稳定）先进性（所采用路线与文献路线比较的先进性）合理性（成本及原料、试剂、溶剂的价格和毒性等）,化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则CDE,（1）结构已知的药物,（2）新的化学实体,根据其结构特征，综合考虑：a.起始原料获得的难易程度;b.合成步骤的长短;c.收率的高低;d.反应的后处理、反应条件是否符合工业生产、环保要求，确定合理 的合成路线根据国内外对类似结构化合物的文献报道，进行综合分析，确定适宜的合
6、成方法。,FDA要求合成原料药的反应步数至少应为三步。欧盟要求至少有一步化学反应（不包括成盐或精制）是在申报的企业生产，并且要在起始原料中确定一个关键原料，该原料也应在符合GMP条件的车间进行生产。一般合成原料药的制备工艺，应该从该药品的主结构开始形成之前的原料开始申报。目前国内对此尚无明确而统一的要求，CDE建议我国的原料药申报企业在确定申报合成路线的长短时应首先考虑对产品质量的影响。尽量使用工艺成熟、质量有保证的起始原料。并在本企业进行三步以上的化学反应，以保证有足够的工艺步骤针对性地对杂质进行分离、纯化1、2。,1 对原料药合成路线长短的一些考虑CDE2对原料药制备工艺与结构确证研究中常
7、见问题的解答CDE,关注：合成路线的长短,2、起始原料、试剂和有机溶剂要有标准,化学名称、组成和结构明确经过分离纯化有商业来源理化性质明确，稳定性满足工艺的要求有公认的制备方法可查，质量可控,对于手性药物考虑起始原料的光学纯度,对原料药制备工艺与结构确证研究中常见问题的解答 CDE,（1）起始原料的一般要求,（2）复杂起始原料 1）化工原料 有针对性地建立起始原料的内控标准。重点关注有关物质、有毒的有机溶剂和催化剂残留、以及其它可能带来安全性问题的聚合物、生物污染物等特殊杂质。2）国内已批准生产的原料药 申请人只需提供所用的原料药的合法来源、批准证明性文件、质量标准和出厂检验报告。,3）在生产
8、工艺中所用的起始原料为化工产品，但该原料已有药用标准。在申报资料中仍需提供该原料的实际合成工艺，并对工艺中引入或产生的有毒杂质和试剂进行研究分析，有针对性的制定内控标准的检查项目和检查方法，可以参照已有的药用标准确定检查项目的限度。,原料药合成工艺中复杂起始原料的质控要求CDE,提交合成工艺和内控标准,一类溶剂，当根据文献或其他相关资料确定合成工艺时，注册申请人应避免使用一类溶剂的工艺。如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测并订入质量标准（苯、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯和1,1,1-三氯乙烷）二类溶剂，建议限制使用，特
9、别是毒性较大的不易作为重结晶溶剂三类溶剂，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%,（3）试剂及有机溶剂,对合成过程中所使用的全部第二类溶剂及精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。6类仿制中，原料药应首选不使用第一类溶剂的工艺路线，当无法避免而不得已使用时，需关注方法的合理性，特别是灵敏度方面的要求,化学药物残留溶剂研究的技术指导原则CDE关于注册分类6原料药使用第一类溶剂的一点考虑 CDE,CDE建议,对反应过程和中间体的质控是终产品质量的可靠保证，对反应过种中产生的中间体的质控研究和可能产生的杂质分析、控制，是提高工艺水平，保证产品质量的重要步骤,原料药申报中几点药学共性问题的思考CDE整理
10、已有国家标准化学药原料药申报资料时需重点考虑的内容CDE,3、合成中间过程要进行控制,“好的产品是生产出来的，而不是检验出来的”,反应终点的监测与中间体质控方法建议在合成过程中采用TLC等方法监测反应进程，对关键中间体应建立HPLC法等定量分析方法进行质控，以保证工艺与质量的稳定。,定量,（1）直接从起始原料或试剂中引入 关注起始原料或试剂的光学纯度和后续反应过程对已有的手性中心的影响。对引入手性中心后的每步反应的中间体中的立体异构体杂质进行检测，分析与监测外消旋化的可能性。（2）通过不对称合成 选取合适的反应文献资料、工艺优化 对产物的立体异构体进行严格的监测，控制光学纯度（3）消旋体的拆分
11、 影响终产品光学纯度因素：手性拆分试剂的光学纯度、分离纯化是否完全、拆分及后续反应的外消旋化。,手性药物控制光学纯度,对手性药物制备工艺研究中过程控制的几点认识 CDE,外消旋化,4、工艺的研究强调放大与验证,包括：中试、生产工艺验证资料：生产工艺验证方案及验证报告（验证批次、规模、验证的关键工艺参数，以及结果评价等）重点关注：生产规模，以及与小试、中试规模的工艺路线，起始原料、反应试剂、溶剂的级别（由分析纯放宽至化学纯或工业纯），工艺参数等有无变化评价：拟定工艺商业化生产的可行性及使用规定的原材料和设备条件下，按拟定工艺能否稳定地生产出符合预定质量标准的产品,工艺验证的规模和批次工艺验证的批
12、次一般要求按照工艺研究的研究结果至少连续生产三批符合质量要求的样品工艺验证中的过程控制和关键工艺参数的确认 经过工艺验证和数据的积累，确定生产过程关键控制参数以及过程控制点，并建立生产过程的SOP,药品制备工艺研究和工艺验证的再次认识CDE,工艺验证,二、结构确证的试验及文献资料,1、资料内容：化学名称、分子结构式（包括立体构型）、分子式、分子量测试样品的精制方法及纯度（纯度测定方法）如果为仿制药，可获得对照品，应提供对照品的来源、纯度等信息测试方法（元素分析、紫外光谱、红外光谱、质谱、核磁共振波谱、热分析、粉末X-射线衍射等），所用仪器及测试条件，包括针对立体构型、结晶溶剂（或结晶水）与晶型
13、等的测试,重点关注：1、所用方法是否与其结构测试需求相符 2、平面结构、立体构型、晶型、结晶溶剂及结晶水的测试结果是否与目标产物相符，或与被仿品一致,（1）一般药物 采用常规方法，如元素分析（必要时采用高分辨质谱）、UV、IR、NMR、MS、热分析（差热或热重）、粉末X-衍射（XRPD）等即可确证药物的结构。（2）手性药物 除进行上述各项化学结构确证和比旋度测定外，对其绝对构型进行确证。方法：常用方法有单晶X-衍射（XRSD）、核磁共振谱（NMR）、圆二色谱（CD）、旋光光谱（ORD）以及前述的NOESY 或NOE 谱（主要适用于具有刚性结构的药物）等。,2、原料药分类及结构确证方法,（3）具
14、有不同晶型的药物在药物研发过程中，多晶型现象是普遍存在的，其中有部分药物因晶型不同具有不同的生物利用度和/或生物活性，特别是水溶性差的口服固体药物。对于新化学实体的药物，应对其在不同结晶条件下（溶剂、温度、结晶速率等）的晶型进行研究；通过不同晶型对药物活性和毒性等影响的研究可为其临床应用晶型的选择提供依据。对于仿制已上市的药物，应进行自制药物的晶型与已上市药物晶型比较的研究。,（4）具有结晶水或结晶溶剂的药物对于含有结晶水或结晶溶剂的药物，应对药物中的水分/溶剂进行分析。常用分析方法为热重、差热分析、干燥失重、水分测定、核磁共振以及单晶X-衍射（XRSD）。（5）其他具有特殊结构药物的结构确证
15、结构中含有金属离子以及F、P 等元素的药物，可进行相应金属原子吸收以及F、P 等元素的测定。,3、结构确证样品要求一般情况下，应采用原料药制备工艺中产品的精制方法对样品进行精制，并采用质量标准中的方法测其纯度和杂质，供试样品的纯度应大于99.0%，杂质含量应小于0.5%。,化学药物原料药制备和结构确证研究技术指导原则CDE,（1）结构确证中的对照品 结构确证不一定都要使用对照品，在没有对照品时，只需根据结构确证的一般原则：在全面分析化合物结构特征的基础上，结合制备工艺、文献数据等已有的研究信息，选择针对性强的分析方法来确证化合物的结构。如果选用对照品，则需关注对照品选择的合理性：自研产品精制后
16、样品不适宜作为结构确证时的对照品；以上市制剂中提取、精制的原料为对照品，可作为部分结构确证时使用，但有可能存在晶型等方面的差异。,重点关注,（2）6类仿制为了保证药品的安全有效，对于仿制已经上市药品的品种，应该力求与被仿制品保持一致。1）被仿制药为晶型选择性药物 应确定与被仿制品种晶型的完全一致性。可以选择上市晶型以外的晶型，进行新药申报；其技术要求原则上与（新药）相同。,2）被仿制药为非晶型选择性药物，但有多晶型的研究报道 此类药物为上市的并无晶型的选择性，即未确定其晶型，但有多晶型研究的文献报道的仿制药。原则上，在与上市品制备工艺文献等充分比较的基础上，只要能证明所提供样品的晶型的一致性，
17、可不进行有关晶型方面的研究和质量标准的控制。若研究文献报道了不同晶型间的理化性质、生物药剂学性质有较大的差异，虽然被仿制品种无晶型的确定性，仍建议进行一定条件下的晶型研究，并说明晶型的选择性。但申报单位有自己的选择权，仍可按处理。,三、质量研究的试验及文献资料,质量研究试验：研究项目的确定方法学研究包括方法的选择与方法验证,1、研究项目的确定 根据产品特性，制备工艺及稳定性研究结果确定质量研究项目（1）原料研究项目包括：性状（外观、色泽、臭、味、结晶性、引湿性等）理化性质（熔点、比旋度、溶解性、吸收系数等）鉴别检查（一般杂质：氯化物、硫酸盐、重金属、砷盐、炽灼残渣等，杂质：在生产过程中带入的起
18、始原料、中间体、聚合体、副反应产物，异构体，以及贮藏过程中的降解产物等，残留溶剂，晶型，粒度，干燥失重或水分，溶液的澄清度与颜色，酸碱度等）含量测定 供注射用的原料药（无菌粉末直接分装），必要时检查细菌内毒素或热原、无菌等,重点关注：质量研究项目是否全面（既要考虑一般性要求，又要有针对性），能否充分反映产品的特性及质量变化的情况 原料药重点考虑在制备过程中所用的起始原料及试剂、反应中间体及副反应产物，以及有机溶剂等对终产品质量的影响,杂质研究,有机杂质 包括工艺中引入的杂质和降解产物等，其化学结构一般与活性成分类似或具渊源有关物质无机杂质 是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，这些杂质
19、通常是已知的 包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、其它残留的金属、无机盐、助滤剂、活性炭等。稳定性中可不予考察 残留溶剂 是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂（1类、2类、3类）,有机杂质限度,特殊情况下，应具体问题具体分析，在保证安全的前提下，可以修改表中的限度，并同时提供修改限度的充分理由,2、质量研究方法的选择与方法验证针对选定的研究项目及试验目的选择分析方法方法的选择要有依据，包括文献的及试验的依据常规项目可采用药典收载的方法 杂质检查和含量测定通常要采用两种或两种以上的方法进行对比研究，比较方法的优劣，择优选择 所用的分析方法应进行方法验证,重点关注：鉴别项方法的专属性检查
20、项方法的专属性、灵敏度和准确性含量测定方法的准确性和重复性等方法验证结果能否确认方法的可行性,3、质量标准项目和限度的确定 项目的设置既要有通用性，又要有针对性（针对产品自身的特点），并能灵敏地反映产品质量的变化情况 限度的确定首先应基于对药品安全性和有效性的考虑，并应考虑分析方法的误差。在保证产品安全有效的前提下，可以考虑生产工艺的实际情况，以及兼顾流通和使用过程的影响 工业化生产规模产品与进行安全性、有效性研究样品质量的一致性,重点关注：质量标准中控制产品质量的项目能否反映产品的特性和质量变化情况方法的可行性和操作的简便性限度的科学性和合理性质量标准能否有效控制产品批间质量的一致性,4、质
21、量标准的制定质量标准的起草说明 质量标准的起草说明是对质量标准的注释，在起草说明中详述质量标准各项目设置及限度确定的依据（注意列出有关的研究数据、实测数据和文献数据），以及部分研究项目不订入质量标准的理由等,5、质量研究用样品和对照品 药物质量研究一般需采用试制的多批样品进行，其工艺和质量应稳定。新的对照品应当进行相应的结构确证和质量研究工作，并制订质量标准。重点关注：标准品或者对照品来源的合法性，标化试验方法的科学性、试验结果的可靠性,四、稳定性研究的试验及文献资料,（1）稳定性研究目的及意义 通过对药品在不同条件（如温度、湿度、光线、氧化等）下主要质量指标随时间变化的规律进行的科学研究，为
22、药品的包装形式、保存条件的确定和有效期的建立提供依据。药品的稳定性是确保临床疗效和安全性的重要指标。,（2）稳定性试验申报资料稳定性试验样品的批次、批号、规模、包装情况稳定性试验方案（影响因素试验、加速试验和长期试验，以及考察的质量指标）采用的检测方法试验结果及对结果的分析评价上市后稳定性试验方案及承诺,稳定性试验,重点关注：稳定性试验样品是否具有代表性，研究内容是否全面（影响因素试验、加速试验和长期试验）考察的质量指标是否合理并能反映样品质量的变化情况放置条件和考察时间是否合理检测方法和限度要求是否合理稳定性试验方案设计、实施及考察结果是否支持包装、贮藏条件及有效期（重检期）,（3）对稳定性
23、试验的要求 上市二报二批（除6类仿制）申请临床阶段：稳定性结果应能保证临床用样品的稳定申请生产阶段：提交的稳定性资料应能保证产品上市后的稳定，确定储存条件和有效期。上市后：继续进行大生产样品的稳定性研究，确定最终的有效期。,（4）稳定性研究须关注的几个问题 样品制备规模 稳定性研究用样品应为中试规模的产品 生产工艺、设备 样品应与大生产所用工艺、设备、流程一致 批次 影响因素试验采用1 批样品进行；加速试验和长期试验采用3 批样品进行,晶形药物应考察晶形的变化手性药物应考察光学异构体的变化 易吸湿的药物进行水分或干燥失重检查 其它考察无菌/微生物限度、内毒素等对于6类仿制药，如被仿制药有效期为两年或两年以上，则只要该原料药在6个月加速和6个月长期稳定性试验中各项检测指标无明显变化就可以给两年的有效期1。,注 意,注册分类6原料药审评思路CDE,谢 谢！,
