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1、1,追求卓越 止于至善,质量控制系统的审计,BEIJING GELEG SCI.-TECH.CO.LTD,北京齐力佳科技有限公司,200.,北京齐力佳,2,内容提示,质量控制系统概述,GMP对质量保证系统的要求,质量控制系统的审计,质量控制系统审计过程中常见缺陷与案例分析,北京齐力佳,3,质量控制系统的概述,质量控制（QC）quality control,“为达到质量要求所采取的作业技术活动。”,（1）质量活动-（控制预防),确立控制计划与标准；,实施药品生产全过程中各项技术活动。,（2）质量职能-（考核）,实施中连续评价与验证；纠正偏离，恢复正常；,控制技术活动应起的作用或应发挥的功能。,（
2、3）是GMP的一部分。它涉及取样、规格标准、试验以及组织,机构、文件管理和产品发放程序。,北京齐力佳,4,质量控制系统的概述设备设施,物料供应商,生产过程,验证,机构与人员,产品研发,质量检验,客户,质量的控制不仅涉及供应商还涉及相关方,北京齐力佳,5,质量控制系统的概述,凡持有药品生产许可证的单位，都应有,QC部门,独立于生产和其他部门是一个基本要求由一位具有相应资质和经验的人员负责，管理一个或多个实验室,北京齐力佳,6,质量控制系统的概述,基本资源配置,足够的设施和试药试剂，满足质量控制按照标准进行各项检验,够资质且经培训符合要求的人员,经验证并批准的程序,设计合理的实验室,北京齐力佳,7
3、,质量控制系统的概述,基本职责,取样检查检验监控,决定放行不予放行,北京齐力佳,8,质量控制系统的概述基本要求取样应该由经QC批准的人员按照经QC批准的方法进行。应该使用经过验证的检验方法。应该保存取样、检查、原料和中间产品以及成品检验的记录。QC部门应该审校并评价有关的生产文件。对于偏差及偏差调查，应由QC做记录或审核记录。成品各组份的定性和定量，都应与产品注册所批准的,内容相符。,北京齐力佳,9,质量控制系统的概述,基本要求,使用适宜的容器。,对原料和成品的留样。制定质量控制的规程对照品标准品正确的标签稳定性试验投诉调查环境监控,北京齐力佳,WHO欧盟我国GMP和cGMP的不同点分析方法的
4、验证各药品GMP均规定建立并且遵守分析方法的书面程序。WHO和欧盟都规定要对分析方法进行验证。FDA也明确指出要考察分析方法的准确性、敏感性、特异性及重现性。我国没有提出对分析方法验证的要求。,10,北京齐力佳,WHO欧盟我国GMP和cGMP的不同点取样程序取样程序也是国外GMP检查员主要关注的方面，因为取样过程中如果操作不规范，一方面会造成取样不具备代表性，进而影响分析检验结果的可信度，另一方面取样有可能对物料产生污染，对药品质量构成威胁。欧盟在附件8起始物料和包装材料的取样中对取样程序制订了更加详细的操作规范。我国在取样程序方面与国际标准有很大差距。,11,北京齐力佳,WHO欧盟我国GMP
5、和cGMP的不同点,项目代表性取样规程详细规定取样设备样品容器标签,WHO取样应有代表性保持清洁且与其他实验设备分开存放进行了详细规定,欧盟样品能够代表取样的物料或者产品批次进行了详细的规定在规程中规定了“取样设备清洁及存放说明”有详细的规定,美国具有代表性且进行适当论证必要时使用无菌设备,中国,12,北京齐力佳,WHO欧盟我国GMP和cGMP的不同点留样要求与取样程序相似，对留样的要求我国与WHO欧盟cGMP也存在很大差距对留样量、样品保留时间、保存条件这三个方面，我国都没有做出详细规定。,13,北京齐力佳,WHO欧盟我国GMP和cGMP的不同点,项目留样量,WHO必须满足两次复检的全项检验
6、量成品留样到有效期后一,欧盟至少能够进行全面的复检与WHO相同,美国至少质量标准所需测试两倍的量分别对原料药、,中国,年；如稳定性允许，物料保留时间 至少保留两年,放射性药品原料药及OTC药品的原料药进行了详细的规定,14,保存条件,最终包装（包装特别大时可以考虑较小的保存容器）,按照建议的条件储存,北京齐力佳,WHO欧盟我国GMP和cGMP的不同点实验室管理WHO、欧盟、FDA对于检验管理的要求规定得较明确，如标准品、对照品、检验仪器的校验、检验记录及报告书填写及内容、试剂试液的配制、检验的偏差处理等都作了较详细的规定。我国对检验管理的内容过少，对于试剂、标准品、对照品、标本、剧毒品、培养基
7、及菌种的管理、检验规程及数据处理没有作详细的规定；企业对检验的偏差往往没有严格的调查。,15,北京齐力佳,WHO欧盟我国GMP和cGMP的不同点实验记录欧盟第四章4.8条款规定：“应该在每项措施执行的同时进行记录，按照这样的方式，所有重要的关于药品生产的措施都能够追踪。记录至少要保留到成品有效期后一年”。此规定能够限制个别企业伪造检验记录或生产记录的行为，我国在杜绝伪造检验记录的行为上没有明确规定。,16,北京齐力佳,17,WHO欧盟我国GMP和cGMP的不同点稳定性实验的应用范围WHO 17.23条款规定“质量控制部门应该评价成品质量和稳定性；必要时，也应评价原料和中间产品的质量和稳定性”。
8、我国第75条规定质量管理部门“评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料储存期、药品有效期提供数据”。把原料、中间产品的稳定性考察放在成品之前，没有强调为什么和由谁来进行原料和中间产品的考察，容易引起企业在概念上产生,误解。,北京齐力佳,WHO欧盟我国GMP和cGMP的不同点稳定性实验留样规则WHO17.26条款规定“生产工艺、生产设备和包装材料发生重大变化时，经过试验确定产品的稳定性后方可决定产品是否可以上市”。对上述重大变化的情况提出了稳定性留样的规定，欧盟执委会企业局2003年12月15日补充起草的欧盟1.5条款中规定“当工艺有明显改变和/或做出工艺的再验证时，应抽取一至两个批次做
9、稳定性实验。任何情况下，每个产品每年应抽取一批做稳定性实验。如果一个产品每年生产少于一个批次，那么每个批次的产品都要留样做稳定性实验”。我国没有对稳定性实验的留样规则提出要求。目前国内某些药品生产企业虽也在遵循类似的规则，但由于缺少规范，而不清楚在那些情况下需要进行产品的稳定性考察。,18,北京齐力佳,人,质量控制系统的审计人：实验负责人及相关人员机：实验设备及仪器料：检验用试剂、试药、标,19,准品、对照品、参考品、培养基、检定菌、检定用细胞、检定用病毒、试验动物、供试样品等环：实验室布局及环境要求法：实验室相关文件,机,料,实验室,法环北京齐力佳,质量控制系统的审计,人员培训验,设施的维护
10、岗位职责,实验器材,动物训上岗资格,设备/仪器,足够的空间,设备校验,环境适宜,实验室管理,对照品/标准品管理标准溶液,试剂试药检定菌,操作SOP维护SOP,检验规程质量标准,样品管理SOP,检验方法验证,样品,试验动物,稳定性试验SOP检验记录,检验设备验证OOS管理SOP,20,料,法,北京齐力佳,质量控制系统的审计质量控制系统的审计实验室人员审计实验室设施与设备审计实验室物料管理审计实验室卫生审计实验室文件管理及执行审计,21,北京齐力佳,质量控制系统的审计人员实验室人员的审计实验室负责人人员的资质培训,22,北京齐力佳,质量控制系统的审计人员实验室负责人的审计质量控制部门负责人应具有适
11、当的素质和经验（WHO）检查验室人负责人的个人培训档案和所受的教育背景、工作经历等，是否具有足够的资质和经验对实验室实施管理？例如：中药制剂企业的QC负责人是否具有中药学或中药制剂的相关教育背景或工作经历？,23,北京齐力佳,质量控制系统的审计人员实验人员资质的审计检查实验室人员名册，核查质检实验室的检验人员，是否至少具有相关专业中专以上的学历？检查特殊岗位的操作人员是否取得相应岗位上岗证？如：动物饲养员是否取得试验动物饲养许可证？计量检定人员是否取得相关部门的资格证书？,24,北京齐力佳,质量控制系统的审计人员实验人员培训的审计任意抽查几个检验人员的培训的档案，是否经过至少半年与所从事的检验
12、操作相关的实践培训记载？微生物试验或生物试验岗位人员是否经过相关的实践操作培训？是否具有独立的操作技能？实验室人员是否经过了与实验技术相关的专业技术知识培训？例如：数字的修约规则、取样规程的要求？是否熟悉实验室超常超差的管理要求？,25,北京齐力佳,质量控制系统的审计人员实验人员培训效果的审计现场询问试验人员，对其岗位的操作程序、要求能否正确描述？现场检查试验人员是否具有独立的操作技能？操作是否规范？检查OOS，通过OOS确认是否培训到位?,26,北京齐力佳,质量控制系统的审计设施与设备实验室的布局审计实验室功能间是否能与产品检验匹配？实验室功能间布局是否合理？实验室试验区域的场地对生产区域的
13、位置应分开。按照试验室的测试项目进行功能性区分。试验操作有可能对环境造成污染或影响时，应考虑这些检测的试验区域与其他区域分开。用于生物制品生产的动物室、质量检定动物室必须与制品生产区分开,27,北京齐力佳,质量控制系统的审计设施与设备实验室的布局审计无菌检查室微生物限度检查室阳性菌检查室应该如何布局？,28,北京齐力佳,质量控制系统的审计设施与设备实验设备的审计实验设施与设备是检验结果的保障设备和仪器：适宜执行各种试验有缺陷设备必须：移开贴上标签其使用维护管理与生产设备一致,29,北京齐力佳,质量控制系统的审计设施与设备实验设备的审计实验室设备是否满足检验需求国食药监安2004108号关于药品
14、GMP认证过程中有关具体事宜的通知中规定：“药品生产企业对放行出厂的制剂产品必须按药品标准项下的规定完成全部检验项目。除动物试验暂可委托检验外，其余各检验项目不得委托其他单位进行。菌、疫苗制品的动物试验不得委托检验药品生产企业在对进厂原辅料、包装材料的检验中，如遇使用频次较少的大型检验仪器设备（如核磁、红外等)，相应的检验项目可以向具有资质的单位进行委托检验。,30,北京齐力佳,质量控制系统的审计设施与设备实验设备的审计实验仪器设备安置是否符合要求？精密仪器或天平等摆放是否安放在专门的仪器室内，应有防止静电、震动、潮湿或其它外界因素影响？实验室设备管理是否遵循相应管理程序仪器设备使用、维护、保
15、养是否符合要求仪器设备是否有状态标识,31,北京齐力佳,质量控制系统的审计设施与设备实验计量仪器的审计合适的范围精度校准定期制维护记录,32,北京齐力佳,质量控制系统的审计物料实验室“物料”是指试剂试药、培养基、滴定液、对照品（对照药材）、标准品、检定菌、实验用细胞、病毒等，我们可以看成是实验用的“基材”。物料的来源或质量标准、规格等级，涉及实验用“基材”的标准符合性；物料的贮存、使用、发放等发生差错或混淆，或引起变质，实验结果的可靠性和准确性就无从谈起。,33,北京齐力佳,质量控制系统的审计物料实验室对照品、对照药材的审计对照品标准品是QC部门所负责的最重要的物料 之一。很多检验结果都是通过
16、和分析用的对照品标准品做对照而得出的实验使用的对照品（对照药材）、标准品或参考品来源是否正确？生物制品生产企业是否使用由国家药品检验机构统一制备、标化和分发的国家标准品？是否通过试验建立工作标准品或二级标准品，但应定期检查确保其标准性。所有内控工作标准品对照品应以法定标准品对照品为依据。实验室是否建立了实验使用的对照品（对照药材）、标准品或参考品台帐？其目录清单、数量和现场物品是否相一致？其现有的对照品（对照药材）、标准品或参考品是否满足试验所需？贮存条件是否符合其贮存要求？是否专人管理？,34,北京齐力佳,质量控制系统的审计物料实验室滴定液、标准液的审计现场的玻璃量器、分析天平等精度是否满足
17、配制要求？配制及标定记录是否与标识标签的名称、配制日期、浓度等相符合？还应标注最后一次标化的日期和标化因子，并有标化记录。标定与复标过程是否符合书面的规程要求？基准物质的恒重过程记录是否完整？恒重操作与基准物质的恒重要求是否相符合？标定过程的记录数据是否完整？相对偏差是否符合规定？复标过程的记录数据是否完整？相对偏差是否符合规定？标定与复标之间相对偏差是否符合规定？,35,北京齐力佳,质量控制系统的审计物料实验室细胞、病毒种、菌种的审计是否建立了实验使用的检定菌、检验用细胞、病毒种等台帐？其目录清单、数量和现场物品是否相一致？其现有的检定菌、实验用细胞、病毒种是否满足试验所需？实验用细胞、病毒
18、种是否独立于生产用细胞、病毒种存放？是否专人进行管理？贮存的温度条件是否符合其贮存要求？是否建立了温度监控记录？其使用发放记录与实验记录是否相适宜？现场标签标示数量、传代代次等是否与记录相一致？标识是否清晰、不易脱落？实验使用的检定菌、实验用细胞、病毒种的传代、实验操作等环境条件是否符合实验室相关规定？尤其生物安全防护方面是否按相关规定执行？,36,北京齐力佳,质量控制系统的审计物料实验室动物源性材料的审计如果实验有使用动物源性材料，其来源是否符合国家相关规定？是否有证明合法来源的证明资料？动物源性的原材料使用时要详细记录，内容是否至少包括动物来源、动物繁殖和饲养条件、动物的健康情况情况？用于
19、生物制品检定的动物是否是清洁级以上的动物？牛血清是否来自无牛海绵状脑病地区的健康牛群？是否有相应的文件证明资料证明其来源的符合性？,37,北京齐力佳,质量控制系统的审计物料实验室剧毒品、麻醉品以及精神药品的审计实验用毒剧品、麻醉品等申购、来源是否符合国家相关法规要求？是否专人进行管理？其现场管理条件是否安全、防盗、易于受控？其称量、配制等操作是否有适宜的操作条件（如专用称量器具、安全防护等）？其使用发放数量、与实验记录、剩余数量是否相平衡？其销毁方式是否符合相关规定？,38,北京齐力佳,质量控制系统的审计物料实验室培养基干粉及培养基溶液的审计培养基来源是否符合规定培养基是否通过阳性和阴性对照试
20、验来检查培养基的适用性阳性对照试验中所接入菌种数应符合适当的灵敏度要求培养基干粉储存条件是否符合标签标示要求培养基溶液贮存期限与贮存条件是否符合要求,39,北京齐力佳,质量控制系统的审计物料实验室试液、试剂的审计查看实验室现场试剂与试液有无贴上标签清楚的标明它们的名称？标签有无标明它们的规格、批号或有效期？贮存条件是否符合要求查看实验室制备试液标签是否标明名称、浓度或规格、配制人、配制日期、有效期？试液是否在有效期内使用？观察试液是否出现沉淀、浑浊、变色等现象？,40,北京齐力佳,质量控制系统的审计卫生实验室卫生审计实验室一般区卫生检查实验室是否存在与实验无关的物品实验室现场卫生是否清洁彻底实
21、验室洁净区卫生参照生产区卫生要求,41,北京齐力佳,42,质量控制系统的审计文件实验室文件审计实验室文件是否含盖整个实验过程质量标准取样规程检验操作规程和记录(包括检验记录或实验室工作记事簿)检验报告或证书必要的环境监测必要的检验方法验证记录仪器校准和设备维护的规程及记录,文件管理是否符合要求（参照文件管理）,北京齐力佳,质量控制系统的审计取样取样的审计是否建立取样管理规程，内容是否包括以下内容：取样方法和取样计划：取样所用设备；为避免物料污染或影响质量所应采取的预防措施；取样数量；分样作业规程；样品容器类型，即无菌取样容器或一般取样容器；特殊预防措施，尤其是无菌、有毒物料的取样,43,北京齐
22、力佳,质量控制系统的审计取样取样的审计现场取样是否符合以下要求取样是否符合SOP规定取样是否具有代表性取样后是否有明显的标识取样后是否对剩余物品采取相应措施防止污染,44,北京齐力佳,质量控制系统的审计留样成品留样的审计是否建立留样管理程序每批药品均应有留样，如果一批药品分成数次进行包装，则每次包装应至少抽取一件最小市售包装的成品作为留样。留样的包装形式是否与药品市售包装形式相同，原料药成品的留样可采用模拟包装。每批药品的留样数量是否能确保按照注册批准的质量标准完成三次全检(无菌检查和热原检查除外)。,45,北京齐力佳,质量控制系统的审计留样成品留样的审计如果不影响留样的包装完整性，保存期间内
23、应至少每年对留样进行一次目检，以发现药品变质的迹象。如发现留样变质，应进行彻底调查并采取相应的处理措施。目检应有记录，并与药品稳定性考察的数据共同保存。留样应按标示的条件至少保存至药品有效期后一年。如企业终止药品生产或关闭的，应将留样转交受权单位保存，并告知当地药品监督管理部门，以便在必要时可随时取得留样进行检验。,46,北京齐力佳,质量控制系统的审计留样物料留样的审计每批原辅料和与药品直接接触的包装材料均应有留样，体积较大的与药品直接接触的包装材料(如输液瓶)，如成品已有留样，可不必单独留样。除稳定性较差的原辅料外，用于药品生产的原辅料(不包括生产过程中使用的溶剂、气体或工艺用水)和包装材料
24、的留样应至少保存至药品放行后两年。物料的留样应按规定的条件贮存，必要时还应适当包装密封。,47,北京齐力佳,质量控制系统的审计稳定性实验稳定性实验的审计是否有稳定性实验方案，内容是否包括：每种规格、每种生产批量药品的考察批次；相关的物理、化学、微生物和生物学检验方法；检验方法依据；合格标准；容器密封系统的描述；试验间隔时间(测试时间点)；贮存条件(应采用中华人民共和国药典长期稳定性试验的标准条件，与药品标签上标明的贮存条件相一致)；检验项目，如检验项目少于成品质量标准所包含的项目，应说明理由。,48,北京齐力佳,质量控制系统的审计稳定性实验稳定性实验的审计重大变更或生产和包装有重大偏差的药品是
25、否列入稳定性考察任何采用非常规工艺重新加工、返工、或有回收操作的批次，是否列入考察计划是否有稳定性实验结论,49,北京齐力佳,质量控制系统的审计实验分析方法验证实验分析方法验证当实验采用新的检验方法或检验方法进行了变更、使用非验证状态的仪器或设备进行检验、或采用药典未收载的检验方法时，是否进行了检验方法验证？是否对企业生产的品种进行了微生物或无菌检验方法的验证？验证过程和内容是否符合中国药典的指导原则？验证是否有验证方案、验证记录以及验证报告？内容是否正确？所有的分析方法验证是否存档了？所有的分析方法验证培训是否被正确记录存档？,50,北京齐力佳,质量控制系统的审计OOSOOS的审计书面的SO
26、P职责方法 如何处理OOS结果记录,51,北京齐力佳,质量控制系统审计过程中常见缺陷制订的文件较为空洞和宽泛，仅停留于GMP条款的照抄或照搬，未结合企业的实际生产情况进行编制，可操作性较差。检验人员的配置数量不能满足企业规模生产的正常的运转，检验工作量过大，造成许多生产过程控制和验证的实施工作无力开展部分实验室人员未经过严格的操作技能培训，对实验操作的基本要求不清楚；加之现在企业人员的流动性较大，实验结果的可靠性存在很大的疑虑。现场管理不够规范。由于实验室有大量的实验仪器、设备、器材、试剂试药等，部分企业是受场地的限制，致使实验区域无法合理划分，实验室现场狭小、拥挤，可操作空间不够,52,北京
27、齐力佳,质量控制系统审计过程中常见缺陷对复检或检验过程的超常超差处理未严格按照规范要求执行。检验方法验证未得到实施或进行实施时，检验方法的验证不充分，使分析方法的合理性、科学性有潜在的隐患或不确定影响。质量统计工具应用较少，关键的质量检测指标未进行年度回顾或统计分析，对质量的持续性改进未建立企业的基础数据库。稳定性实验开展的力度不够。,53,北京齐力佳,案例1：“齐二药”事件检验漏洞案例分析：这是一起不法商人销售假冒药用辅料、齐齐哈尔第二制药有限公司采购和质量检验人员严重违规操作，使用假冒药用辅料二甘醇制成的假药投放市场，导致11人死亡的恶性案件。对此，药监部门的调查结果是，“齐二药”在对药品
28、的原料、成品等检验环节存在较大漏洞，检验人员没有按照国家对药品生产的规定，对药品从原料加工到成品的每个环节都实行检验。其时，QC实验室11名职工中竟无一人会进行红外图谱的分析操作；在“齐二药”的“丙二醇”检验过程中，从事红外检验的化验员为初中毕业，做出丙二醇红外图谱后，没有经丙二醇的标准红外图谱对比就直接交给原料检验员，原料检验员也没有任何依据，按惯例就写上了“符合规定”致使二甘醇被作为了丙二醇合格辅料，允许了物料放行使用，进行了投料生产，最终导致假药流入了市场！而通过事后对化验员的讯问，该公司根本无标准的药品红外光谱集，因此无法进行标准图谱对比。,54,北京齐力佳,案例2：标化用基准试剂的处
29、理不当在检查一些企业的滴定液配制标定记录中发现：硫酸、盐酸的标准滴定液标定过程中，使用无水碳酸钠作为基准试剂时，无水碳酸钠的干燥恒重温度未按中国药典要求执行。中国药典规定无水碳酸钠应先在270300干燥恒重，但企业却使用了最高允许温度为250的烘箱进行恒重，且干燥恒重过程记录缺少基本的信息，如：干燥起止时间、干燥温度、过程称量结果记录（包括恒重过程的重复称量数据、每次称量时间）、使用天平编号等。案例分析：由于滴定液的标定过程未严格按照中国药典的方法进行操作，滴定液标定后的浓度和真值之间存在多少的偏差将无法判断。使用这些滴定液进行物料或药品的检测时，势必影响其检验结果的准确性，那么物料或药品质量
30、标准的符合性判据就是一笔“糊涂帐”！,55,北京齐力佳,案例3：操作程序文件制订的不明确某中药生产企业制订的药材、中间产品、成品的水分检测操作规程，均按照企业依据中国药典一部附录IXH水分测定法制订的“水分检测操作规程”要求执行，且其“水分检测操作规程”仅规定了烘干法。实际情况是生产的一种产品为含有挥发油的固体制剂，部分的中药材含有挥发油成分，仅用烘干法进行水分测定显然不符合中国药典要求。案例分析：依据中国药典2005版一部附录IXH水分测定法，水分检测的操作存在四种不同的操作方法：一是烘干法、二是甲苯法、三是减压干燥法、四是气相色谱法。四种不同的水分测定方法适用的对象不同。比如，含挥发油成分的药材和中间品、产品，水分测定应用甲苯法测定；而中药提取浸膏液一般用减压干燥法；其他的水分测定大多采用烘干法。但在企业的测试规程中，每个品种项下的水分测定却未明确规定水分检测的具体操作方法，无论什么样品均依据“水分检测操作规程”中的烘干法进行测试；测试数据的正确与否就不言而喻了。,56,北京齐力佳,57,北京齐力佳,
