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1、批准文号：国药准字Z20040033血必净注射液临床研究方案血必净注射液预防治疗多发伤骨折全身炎性反应综合征(SIRS)和SEPSIS以及多器官功能障碍综合征(MODS)临床有效性和安全性多中心、随机、对照临床试验临床研究组长单位：天津医院临床研究负责人：金鸿宾临床研究参加单位： 申报单位：天津红日药业股份有限公司试验负责人：王腾飞 1研究题目血必净注射液治疗多发伤骨折全身炎性反应综合征(SIRS)和多器官功能障碍综合征(MODS)观察有效性和安全性多中心、随机、对照临床观察。2研究背景长期以来，感染和全身炎症反应一直被视为同一病理概念，感染发展到一定程度必然引起机体的全身反应。随着对炎症的理
2、解和研究的深入，人们对感染、由感染引起的全身炎性反应综合征的概念有了新的认识。感染是一种微生物源性的临床表现，指微生物浸入机体定植和引起炎性病灶。由感染引起的全身炎性反应综合征则强调宿主因感染及有高度可疑感染灶而引起的全身炎性反应。病原体包括细菌、病毒、真菌、寄生虫等，是感染、手术、创伤、烧伤、休克等临床急危重症患者的严重并发症。现代创伤特点是由于致伤因子具有惊人的高能量,瞬间作用到人体可伤及多个部位多个脏器而造成既有局部损伤又有全身反应不停演变和进行性发展的复合临床表现。多发伤骨折在临床非常多见，此类患者在重要生命器官受损的同时，大多伴发肢体或躯干部骨折。此类伤者伤情复杂，机体内环境紊乱严重
3、，死亡率高。部分伤者送达医院时已处于重度失血性休克等危急状态，手术干预刻不容缓。但若按常规进行复杂而费时、创伤性大的确定性手术，往往带来灾难性的结局，即使伤者不在手术中死亡，术后也极易出现多器官功能障碍综合征(MODS)，存活机会较小。另外，创伤卧床时间较长而引起的并发感染，如褥疮、肺炎、尿路感染等，都是诱发脓毒性休克、全身炎性反应综合征(SIRS)和多器官功能失常综合症(MODS)的重要原因。感染影响了组织的修复、伤口的愈合和骨的连接，甚则威胁患者的生命，应予以控制和积极的预防。血必净注射液为我国中西医结合急救医学奠基人王今达教授以古方血府逐瘀汤为基础，反复精炼筛选出的静脉制剂，主要成分为丹
4、参、川芎、当归、红花、赤芍等活血化瘀中药。由天津市先灵医药研究所研制、天津红日药业股份有限公司生产的中药二类新药，1998年经国家药品食品监督管理局批准（批号：1998ZL130）进入临床研究，由北京中医药大学东直门医院临床药理基地作为临床研究的组长单位，中国中医研究院广安门医院、北京友谊医院、北京中医医院等单位共同参加进行了II、III期临床试验，现已取得正式生产批号，批准文号为国药准字Z20040033。临床上主要用于治疗急危重病，如由于细菌感染引起的全身炎症反应综合征，及由感染引发的多脏器功能障碍综合征等，经过大量临床实践，疗效满意。大量基础研究及临床实践证明，其药理作用为：具有强效拮抗
5、由单核/巨噬细胞产生内源性炎性介质失控性释放的作用，能减少纤维蛋白原含量，同时具有提高超氧化物歧化酶活性的作用，能够通过调节过高或过低的免疫反应。本品于2006年2007年在全国78家医院进行了“血必净注射液治疗脓毒症及多器官功能障碍综合征”IV期多中心临床试验，累计完成有效病例2509例，治疗脓毒症总有效率为78.92，治疗MODS总有效率为57.38，不良发应发生率仅为0.12。3研究目的评价血必净注射液治疗和预防多发伤骨折引起的脓毒症和多器官功能障碍综合征的有效性和安全性。4申报单位和研究单位申报单位：天津红日药业股份有限公司 地址：天津新技术产业园区武清开发区泉发路20号试验负责人：王
6、腾飞：15002255520E-mail: phone15002255520临床监查员：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxxxxXXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxx临床研究组长单位：天津医院地址：天津河西区解放南路406号试验负责人：金鸿宾 电话：13642135416 E-mail：参加单位：XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXXXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXXXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX5. 试验设计采用多中心、随机、对照试验设计。入院后以时间（单双号）或空间（病床号）随机分组，抽
7、签随机分出用药组和对照组。6. 病例选择 多发伤骨折感染引起的全身炎性反应综合征和多器官功能障碍综合征患者。6.1诊断标准6.11全身炎性反应综合征（SIRS） 1991年，ACCP/SCCM（美国胸科医师学会和危重病医学会）联席会议委员会在美国芝加哥联合召开的学术讨论会上，明确一系列命名和定义。 全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS）是指任何致病因素作用于机体所引起的失控性的全身性炎症反应。临床表现具有下述4项中的2项或2项以上者诊断即可成立： 体温38或90次/min； 呼吸频率20次/min，或PaCO212.010
8、9/L或10%。 SIRS既可以由细菌、病毒、真菌、寄生虫等病原微生物引起，也可以由大手术、创伤、烧伤、急性胰腺炎等非感染因素造成。6.1.2脓毒症诊断标准:脓毒症是指由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS），证实有细菌存在或有高度可疑感染灶，其诊断标准包括下列两项或两项以上体征：1.体温38.3或90次/ min；3.呼吸频率30次/min或 PaCO212.0109/L或10%。6.1.3病种的选择（参照金鸿宾主编创伤学2003年10月第一版）多发伤骨折：在同一机械因素作用下，人体同时或相继遭受两处或两处以上解剖部位或其中脏器损伤，其中一处损伤可危及生命。6.1.1.3细菌感染诊断标准：
9、复合以上诊断，细菌阳性率80。6.2多器官功能障碍综合征诊断标准 6.2.1诊断标准：参照金鸿宾主编创伤学2003年10月第一版制定。6.2.1.1多器官功能障碍综合征：是指机体遭受创伤、休克、感染及外科大手术等急性24小时后，同时或序贯出现两个或两个以上的系统或器官功能障碍或衰竭，即急性创伤患者多个器官功能改变不能维持内环境稳定的临床综合征。6.2.1.2病种的选择（参照金鸿宾主编创伤学2003年10月第一版）多发伤骨折：在同一机械因素作用下，人体同时或相继遭受两处或两处以上解剖部位或其中脏器损伤，其中一处损伤可危及生命。6.2.1.3细菌感染诊断标准：复合以上诊断，细菌阳性率80。6.3
10、入选标准： 依据院内评分，是指伤员到达医院后，主要依据损伤的解剖学特征对伤员严重度定级，从量化角度对伤员预后进行预测，常用的有简明损伤定级（abbreviated injury scale，AIS），损伤严重度评分（injury severity score，ISS）。即17ISS40(ISS17即国际上规定的重创伤标准)，18岁年龄65岁，符合全身炎性反应综合征（SIRS）、脓毒症(SEPSIS)或多器官功能障碍综合征（MODS）诊断标准。病情分期诊断及严重程度评分标准（创伤学61页）：创伤定级评分轻度伤1中度伤2严重伤无生命危险3严重伤有生命危险4危重伤存活不定5头/颅1. 头部外伤后，头
11、痛/头晕2. 颈椎扭伤，无骨折1. 意外事故致记忆衰缺失2. 嗜睡/木僵/迟钝，能被语言刺激唤醒3. 失去知觉1小时4. 单纯颅顶骨折5. 甲状腺挫伤6. 臂丛神经损伤7. 颈椎，棘突或横突骨折8. 颈椎轻度压缩骨折（20%）1. 昏迷16小时2. 昏迷1个椎体的压缩骨折或前缘压缩20%1. 昏迷16小时，伴神经障碍2. 昏迷624小时3. 仅对疼痛刺激有恰当反应4. 颅骨骨折凹陷2cm5. 脑膜破裂或组织缺失6. 颅内血肿100ml7. 颈髓不全伤8. 喉压，轧伤9. 颈动脉内膜撕裂/血栓形成伴神经障碍1. 昏迷伴有不适当的动作2. 昏迷24小时3. 脑干损伤4. 颅内血肿100ml5. 颈
12、4或以下的颈髓完全损伤面部1. 角膜擦伤2. 舌浅表裂伤3. 鼻骨或下颌骨枝骨折4. 牙齿断裂/撕脱或脱落1. 颧骨，眶骨，下颌体或髁状突骨折2. LEFORT 骨折（上颌者）3. 巩膜/角膜裂伤1. 视神经裂伤2. LEFORT 骨折1. LEFORT 骨折胸部1. 肋骨骨折2. 胸椎扭伤3. 胸壁挫伤4. 胸骨挫伤（*有血、气胸或血气纵隔加1）1. 23肋骨骨折2. 胸骨骨折3. 胸椎脱位或棘突或横突骨折4. 胸椎轻度压缩骨折（20%）1. 肺挫伤/裂伤1叶2. 单侧血或气胸3. 膈肌破裂4. 肋骨骨折45. 锁骨下或无名动脉内膜裂伤/轻度裂伤/血栓形成6. 轻度吸入性烧伤7. 胸椎脱位或
13、椎板或椎弓根或关节突骨折8. 椎体压缩骨折1椎骨或高度20%1. 多肺叶挫伤或裂伤2. 纵隔积血或积气3. 双侧血气胸4. 链枷胸5. 心肌挫伤6. 张力性气胸7. 血胸1000ml8. 气管断裂9. 主动脉内膜撕裂10. 锁骨下或无名动脉重度裂伤11. 脊髓不完全损伤综合征1. 重度主动脉裂伤2. 心脏裂伤3. 支气管/气管破裂4. 链枷胸/吸入烧伤需机械通气5. 喉、气管分离6. 多肺叶撕裂伤伴张力性气胸，纵隔积血积气或血胸1000ml7.脊椎裂伤或完全损害腹部1. 擦伤/挫伤，表浅裂伤：阴囊、阴道、会阴2. 腰扭伤3. 血尿1. 挫伤/浅表裂伤：胃、肠系膜、小肠、膀胱、输尿管、尿道2.
14、轻度挫伤/裂伤：胃、肝、脾、胰3. 挫伤：1. 浅表裂伤：十二指肠/结肠/直肠2. 穿孔：小肠/肠系膜/膀胱/输尿管/尿道3. 大血管重度挫伤/轻度裂伤或血腹1000ml的肾、肝、脾、胰4. 轻度髂动、静脉伤后腹膜血肿5. 腰椎脱位或椎板、椎弓根或关节突骨折6. 椎体压缩骨折1椎骨或20%前缘高度1. 穿孔：胃、十二指肠、结肠、直肠2. 穿孔伴组织缺失：胃、膀胱、小肠、输尿管、尿道3. 严重肝裂伤4. 严重髂动或静脉裂伤5. 不全截瘫6. 胎盘剥离1. 重度裂伤伴组织缺失或严重污染：十二指肠、结肠、直肠2. 复杂破裂：肝、脾、肾、胰3. 完全性脊髓损伤四肢1. 挫伤：肘、肩、腕、踝2. 骨折/
15、脱位：指、趾3. 扭伤：肩锁、肩、指、腕、髋、髁、趾1. 骨折：肱*、桡*、腓、胫*、锁、肩胛、腕、掌、跟、跗、跖骨、耻骨支或骨盆单纯骨折2. 脱位：肘、手、肩、肩锁3. 严重肌肉/肌腱裂伤4. 内膜裂伤/轻度撕裂：腕、肱、腘动脉、股、腘静脉（*开放、移位、粉碎加1）1. 骨盆粉碎性骨折2. 股骨骨折3. 脱位：腕、踝、膝、髋4. 膝下或上肢离断5. 膝韧带断裂6. 内膜裂伤/轻度撕裂伤：股动脉7. 重度裂伤（）血栓形成：腋、腘动脉、腘或股静脉1. 骨盆碾压性骨折2. 膝上外伤性离断/碾压伤3. 重度撕裂伤：股或肱动脉开放骨盆碾压性骨折体表1. 擦/挫伤：25cm面/手，50cm身体2. 表浅
16、裂伤：5cm面/手，10cm身体3. 度烧伤至100%4. 度度烧伤/脱套伤10%体表面积1. 擦/挫伤：25cm面/手，50cm身体2. 裂伤：5cm面/手，10cm身体3. 度或度烧伤/脱套伤达体表总面积10%19%度或度烧伤/脱套伤体表总面积20%29%度或度烧伤/脱套伤体表总面积30%39%度或度烧伤/脱套伤体表总面积40%49%注：AIS=6最大损伤，自动确定为ISS=75头/颈部 碾压骨折，脑干碾压撕裂，断头，颈三节以上，颈髓下轧/裂伤或完全横断，有或无骨折胸部 主动脉完全离断，胸部广泛碾压腹部 躯干横断体表 度或度烧伤或脱套伤，90%体表总面积创伤严重度评分（ISS）就是身体伤情
17、最重的三个区域的最高AIS评分的平方和 ISS=a2+b2+c26.3 排除标准：年龄65周岁者。妊娠或哺乳期妇女。药物或食物过敏者。各种慢性病的晚期患者。肿瘤晚期患者。合并有心、肺、肝、肾、造血和内分泌系统严重原发病患者。依从性不良患者。6.3 剔除标准不应入组但已入组的受试者，包括：（1）误纳；（2）误诊；（3）一次药未用；（4）无任何检测记录者；（5）病例报告表记录不全。剔除的病例应说明原因，其CRF表应保留备查。不作疗效统计分析，但至少接受一次治疗，且有至少一次安全记录者，可参加不良反应分析。6.4 受试者中途撤出标准研究者从医学或伦理角度考虑受试者有必要中止试验，如症状恶化必须采取紧
18、急措施者。患者自己要求停止试验。6.5脱落标准：已入组但未完成临床方案的病例，在下列情况应视为脱落：（1）病人自行退出；（2）失访；（3）依从性差；（4）夹杂症由医师令其退出。脱落的病例应说明原因，如有基线药效数据，可将其最后一次的主要疗效指标结果转接为最终结果进行统计分析，其CRF表应保留备查。6.6全面中止试验：（1）研究者在发现安全性问题、疗效太差或方案有重大失误时；（2）申办方因经费或管理原因；（3）行政主管撤消试验，均可中途停止全部试验。中止试验时，全部CRF表应予保留备查。7. 试验方法7.1 病例数按临床观察试验5：1对照、20富余的原则，总病例数选定为2400例，试验组2000
19、与对照组400例。应该完成全程观察病例数不低于2200例。各试验中心病例数分配方案如下：病种承担任务单位对照试验单位血必净+抗生素抗生素多发伤骨折天津医院（ICU）5010合计50107.2 试验设计：采用开放、随机化方法进行多中心试验。7.3试验药物血必净注射液，10ml/支，批准文号：国药准字Z20040033，有效期：18个月，由申办者提供，患者自行购买。所有临床研究用药均已在符合GMP条件的车间制备，并已按国家药品监督管理局审批的质量标准检验合格。药品的生产日期，有效期均在使用时提供，请注意核对。7.4给药方法受试者入组后，接受7天的药物治疗。根据个体需要选择最佳治疗方案。7.5.1
20、SIRS:50ml加生理盐水100ml静脉滴注（根据原发病控制滴注速度），每日2次；病情重者，每天3次。点滴顺序：抗生素血必净注射液维持液抗生素血必净注射液。7.5.2 SEPSIS：50至100ml加生理盐水100ml静脉滴注（根据原发病控制滴注速度），每日2次；病情重者，每天3次。点滴顺序：抗生素血必净注射液维持液抗生素血必净注射液。7.5.3 MODS：100ml加生理盐水100ml静脉滴注（根据原发病控制滴注速度），每日2次；病情重者，每天3次。7.5.4 感染性疾病：50ml加生理盐水100ml静脉滴注，每天12次，病情重者，遵医嘱。7.5.5 合并用药抗生素类的选择范围：青霉素类为
21、青霉素钠、氨苄青霉素；头孢类为二代头孢呋新、三代头孢曲松、头孢噻肟钠等；喹诺酮类为环丙沙星等；大环内酯类为红霉素等。主要选用以上药物，但可根据患者病情渴酌情选用其他药物。患者在试验期间不允许使用合并其他疾病必须需要服用的药物需在合并用药表中详细记录。 8. 疗效评估8.1疗效性评价指标：由感染引起的全身炎性反应综合征观察治疗前后体温、呼吸频率变化；主要临床症状、体征变化；实验室常规检查变化；炎性反应指标变化。多器官功能失常综合症观察治疗前后主要临床症状、体征变化；实验室常规检查变化；炎性反应指标变化。受累脏器评分变化。8.1.1一般资料人口学资料：性别、年龄、身高、体重、民族。生命体征：血压、
22、脉搏、呼吸、体温。（第0小时、24小时、72小时、7天、14天、30天及3个月各记录1次）一般临床资料：本病病史、病情、病程，既往治疗史、现合并用药、其它病史及治疗史。8.1.2实验室常规检查实验组及对照组病例在确诊SIRS或MODS当日，均取血测血常规、血气分析、大生化、凝血常规、尿常规、查心电图、心功能、患肢B超、X光片。8.1.3炎性反应指标 在SIRS、MODS治疗前、治疗后第0小时、24小时、72小时、7天、14天、30天及3个月取血测内毒素、IL-6、TNF-a、C反应蛋白、碱性磷酸酶。8.2疗效判定标准：8.2.1由感染引起的全身炎性反应综合征8.2.1.1临床疗效判定标准：痊愈
23、：症状、体征、实验室检查（外周血白细胞、内毒素、TNFa）三项均恢复正常。显效：病情明显好转，但上述三项中有一项未完全恢复正常。进步：用药后病情有所好转，但不够明显。无效：用药后病情无明显进步或有加重者。8.2.2多器官功能失常综合症8.2.2.1临床疗效判定标准：临床痊愈：各脏器评分均为0分。显效：各脏器评分均降低，未恢复到0分。进步：1个或1个以上脏器评分降低，且总评分降低。无效：各脏器评分均无变化，或各脏器评分升高或总体积分升高。死亡：死亡。8.3数值分析1、实验室常规检查（根据具体数值分析）2、炎性反应指标（根据具体数值分析）3、ICU撤出率及撤出时间（根据具体数值分析）4、住院时间（
24、根据具体数值分析）5、骨折愈合时间（根据具体数值分析）6、患肢DVT指标观察（根据具体数值分析）9.安全性评价9.1 安全性评价指标：治疗前、后进行血常规、尿常规、便常规潜血和肝功能（ALT），肾功能（BUN、Cr）测定及心电图检查。9.2 不良事件9.2.1 定义：是病人或临床试验受试者接受一种药物后出现的不良医学事件，但并不一定与治疗有因果关系。9.2.2 不良事件的观察记录对受试者在试验过程中发生的任何不良事件，包括实验室检查异常都必需仔细询问和追查。所有不良事件都必须判定其性质、严重程度和与药物的相关性，并严格记录在病例报告表中。9.2.3 相关性评估不良事件与试验用药相关性有：肯定有
25、关,很可能有关,可能有关,可能无关,肯定无关。其中用肯定有关很可能有关可能有关统计不良反应发生率。具体判断标准如下：u 肯定有关 有服用试验药物证据；不良事件的出现与服用试验药的时间顺序是可信的；不良事件的产生由试验药解释较其他原因更合理；撤药反应阳性；重复用药试验阳性；不良事件模式与既往对这种或这类药物的了解一致。u 很可能有关有服用试验药物证据；不良事件的出现与服用试验药的时间顺序是可信的；不良事件的产生由试验药解释较其他原因更合理；撤药反应阳性。u 可能有关有服用试验药物证据；不良事件的出现与服用试验药的时间顺序是可信的；不良事件的产生可能由试验药导致，也可能由其他原因所致；撤药反应阳性
26、。u 可能无关有服用试验药物证据；不良事件更可能由其他原因导致；撤药反应为阴性或摸棱两可；重复用药试验阴性或模棱两可。u 肯定无关患者未服用试验药；或不良事件的出现与服用试验药的时间顺序不可信；或有其他显著的原因可导致不良事件。9.2.4 严重程度评价不良事件的强度或严重程度按下标准分为三级：l 轻度：通常为一过性的，且不影响正常日常活动或功能。l 中度：相当不适而影响到正常日常活动，受试者自觉症状明显，一定程度上影响到受试者的正常功能，但可忍受，无须停药。l 重度：无法进行正常日常活动，受试者自觉症状显著或明显影响受试者的正常功能，不能忍受，需要停药。9.2.5 试验期间及试验之后对不良事件
27、的处理研究者应随访观察和记录所有不良事件的转归，跟踪由于不良事件而退出试验的患者直至不良事件完全解除。研究者必须判断不良事件是否与研究药物有关，并提供支持这一判断的依据。10. 数据管理与统计分析10.1病例报告表的填写10.1.1对所有填写知情同意书并筛选合格进入试验的患者均需由研究者按说明及规定认真填写病例报告表中的任何项目，不得空项、漏项（无记录的画斜线）。如补充填写需加以说明。10.1.2病例报告表上所有数据均应填写正确，并与原始资料一致。如有错误或遗漏应改正并注明，经研究者签名并注明日期。核实入选受试者的退出与失访应在病例报告表中予以说明。10.1.3原始化验单、检查单粘贴病例报告表
28、后相应粘贴处。10.1.4对显著偏高或在临床可接受范围以外的数据须加以核实，由相关研究者做必要说明。10.2数据的录入、修改与统计分析各试验中心完成的病例观察表由监查员审查后收回，交与组长单位进行数据处理。病例报告表的数据由制定单位采用双人双份录入，对病例报告表中存在的疑问，数据管理员将制成疑问解答表，由监察员交与研究者，研究者进行书面解答并签字后应尽快交回监察员，并返回数据管理员。主要研究者、申办者、统计管理、分析相关人员及监督管理人员经核查确认无误后锁定数据库。锁定后的数据库不可再作变动，由相关分析人员按照统计计划书要求进行统计分析。计量资料用均数和标准差描述，计数资料用例数和百分数描述。
29、应用SPSS13.0统计软件分别对意向性治疗集和符合方案集进行统计分析。首先对两组入选病例的人口统计学特征进行基线分析，考察两组的均衡性和可比性。然后再对两组的有效性指标、安全性指标进行比较。对实验组与对照组间年龄、疼痛强度、血压和心率等定量资料的比较用成组设计的两样本比较的t检验；性别等两分类指标的比较用c2 检验或确切概率法。临床疗效等采用成组设计两样本比较的秩和检验。所有统计检验均采取双侧检验，p值小于或等于0.05被认为所检验的差别有统计学意义。11. 质量保障和质量控制11.1 各临床试验中心设课题负责人1名，固定课题组成人员2-4人。严格按临床试验方案要求进行。申报单位任命监查员2
30、-4人，随时监查、配合组长单位及试验单位工作。组长单位技术人员随时与各试验中心保持密切联系，并于试验早、中、后期前往各试验中心检查病例观察记录情况，及时解决可能出现的问题。11.2 实验室的质量控制：参与临床试验的医院实验室要建立实验观察指标的标准操作规程和质量控制程序。各项实验检测项目必须采用国家法定的计量单位。实验检测报告单必须项目齐全，包括日期，检测项目，检测结果及其正常值范围。有关人员应签名。12. 资料的保存研究者应当使资料保存完整，有固定地方存放并带锁保管，以备查。研究者应保存临床试验资料至临床试验终止后年。13. 预期研究进度2009年1月召开第一次协作组会议，讨论临床试验方案，确定各单位任务。临床试验观察工作6个月，临床试验资料的统计处理及各单位撰写报告约XX个月。 14签字申办单位：天津红日药业股份有限公司负责人：王腾飞 年 月 日组长单位：天津医院课题负责人：金鸿宾 年 月 日参加单位：XXXXXXXXXXXXXXXXXX课题负责人： 年 月 日XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX课题负责人: 年 月 日XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX课题负责人： 年 月 日
