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1、概念,线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)是指由线粒体基因(mtDNA)或细胞核基因(nDNA)发生缺失或点突导致的线粒体结构和功能异常,引起机体能量代谢障碍,发病机制,线粒体是提供细胞代谢所需能量的主要细胞器,糖、脂、氨基酸在线粒体被氧化，释放能量，转变为受两种基因控制：mtDNA和nDNA线粒体功能障碍导致不足，不能满足器官活动需要，产生一系列症状,临床分类,骨骼肌和中枢是需要能量最多的组织,最易受到影响临床上以骨骼肌受损为主的称为线粒体肌病若同时侵犯中枢神经系统称为线粒体脑肌病,不同部位损害的不同组合构成以下综合征：1.线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒
2、中样发作（mitochodrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS）2.肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonus epilepsy with ragged-red-fiber,MERRF)3.慢性进行性眼外肌瘫痪(progressive external ophthalmoplegia,CPEO)和综合征（earn-Sayre syndrome）,流行病学,Chinnery 调查发现在线粒体疾病中CPEO and KSS(19%)and MELAS syndrome(15%)学龄前
3、儿童(6岁)线粒体脑肌病发病率是1/11000,16岁以下儿童点患病率是1/21000小儿发病的中位生存时间是12岁,多在发病后1-2年死亡近十年国内外报道200例左右,主要临床症状,进行性肌病症状，以肢带和面肩肌肉为主，表现为肌无力和体力活动时耐受力下降颅神经和其他周围神经损害：慢性进行性眼外肌麻痹，视网膜变性，感音性耳聋，周围神经病等血管性头痛，卒中样发作中枢神经系统病变：发育迟滞，智力低下，癫痫发作，共济失调代谢异常：乳酸代谢异常内脏病变：糖尿病，甲低，心脏病，胃肠病变（假性肠梗阻）,实验室检查,最小运动量实验 应用自行车功量计,于15W功率下令患者运动15min,于运动前,运动后即刻,
4、及运动后5min分别取静脉血测定乳酸和丙酮酸.平静时乳酸或丙酮酸增高或运动后大于正常参考值的0.5倍有意义 采用运动前后血乳酸与丙酮酸比值作为判定标准。把运动前后血乳酸/丙酮酸值17或22或7作为阳性标准电生理 肌电图:约60%表现为肌源性损害,也有少数表现为神经源性损害,一些以脑病为主要表现的患者,肌电图也有异常表现 脑电图:可见全脑弥漫性异常波,也可见痫性放电(MELAS,MERRF)心电图检查对KSS具有重要诊断意义，心脏传导阻滞活检 为了补偿线粒体机能低下会出现线粒体积累,用Gomori Trichrome变色染色法,肌膜下出现不规则的红色边缘,这个被染成红色的纤维叫做破碎红纤维(ra
5、gged-red fibers,RRF),被用于诊断线粒体脑肌病。基因检查 Southern 杂交和聚合酶链反应(PCR),Gomori Trichrome染色下见RRF,电镜下见线粒体堆积，其中部分线粒体为空化的线粒体，部分线粒体出现嗜锇小体,线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作（mitochodrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes,MELAS）,岁起病，平均岁线粒体tRNA亮氨酸(Leu)基因的3243位点由腺嘌呤A变为鸟嘌呤G,点突变出现在患者，称为点突变母系遗传，也可以散发首先表现为运动不
6、耐受，近端肢体无力伴轻度肌萎缩偏瘫、偏盲、偏身感觉障碍等脑卒中样发作，伴发育异常（身材矮小，智能低下，神经性耳聋）发作性头痛、呕吐，癫痫样发作血乳酸增高或显示分布在顶叶、颞叶及枕叶多发性脑梗塞，不按血管分布，及基底节钙化、脑萎缩、脑室扩大骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体,影像学上与血管病鉴别：MELAS范围广泛,呈脑回样分布，不按血管支配区分布,以颞顶枕叶受累为主,MRA大多正常,病情反复发作且病变有进行性加重和对称性趋势。,T2,T1,FLAIR,FLAIR,FLAIR,T2,肌阵挛性癫痫伴破碎样红纤维（myoclonus epilepsy with ragged
7、-red-fiber,MERRF),多见于儿童线粒体tRNA赖氨酸(Lys)基因8344位点的腺嘌呤 A被替换为鸟嘌呤 G(AG8344)引起母系遗传肌阵挛性癫痫小脑性共济失调有身材矮小、智能减退、听力丧失等发育异常血乳酸增高CT或MRI显示小脑脑干萎缩及白质脑病脑电图表现为发作性慢波，发作性棘波或棘慢波综合等典型的癫痫波型骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜主要表现为异常线粒体数量明显增多和线粒体内晶格包涵体,MERRF患者头MRI轴位相见小脑、脑干萎缩,慢性进行性眼外肌瘫痪(progressive external ophthalmoplegia,CPEO)与综合征（earn-Sayre sy
8、ndrome）,：多在岁前发病，mtDNA缺失,包括散发、母系、显性、隐性遗传四种亚型上睑下垂，眼球活动受限，可伴四肢近端肌无力（容易与重症肌无力混淆）：一般认为CPEO是一种不完全的KSS进行性眼外肌瘫痪视网膜色素变性心脏传导阻滞其他神经系统异常，包括智力低下，神经性耳聋，小脑共济失调，周围神经损害脑脊液蛋白异常高CT见基底节钙化,MRI表现为脑萎缩和双侧皮质下损害骨骼肌活检光镜下发现RRF,电镜下可见异常线粒体和晶格包涵体一般在30-40岁死亡,CPEO 在临床上与眼肌型重症肌无力非常相似，容易误诊为重症肌无力,因此，对于症状波动不明显、缓慢进展、治疗效果欠佳的眼肌型重症肌无力，应考虑到C
9、 P E O 的可能,主要诊断标准,符合线粒体脑肌病个综合征的临床表现肌活检有以下一种或多种呼吸链酶活性受抑制的表现：生化或极谱描记的呼吸链复合物活性20%；50 岁以下肌活检细胞色素氧化酶COX（-）肌纤维2%；50 岁以上肌活检C O X（-）肌纤维5%。发现相关的nDNA 或mtDNA 异常。,次要诊断标准,1完全的线粒体脑肌病的临床表现。2至少以下一种提示肌肉中线粒体异常的表现：3050 岁肌活检RRF 在 1%2%；30 岁以下肌活检出现 R R F；电镜下见广泛线粒体异常。3至少一种呼吸链功能受抑制的表现：生化或极谱描记的呼吸链复合物活性在20%30%；用免疫方法证实呼吸链复合物表
10、达减少。4发现可能相关的mtDNA 异常。5一种或多种氧化磷酸化受损的表现：脑脊液或血中乳酸、丙酮酸和(或)丙氨酸增高；若疑为KSS，脑脊液蛋白质增高；PET 或31P-MRS 证实肌肉或脑代谢降低；最大氧分压、平均氧分压或乳酸阈值降低,诊断标准,明确线粒体脑肌病 2 个主要诊断指标 1 个主要诊断指标+2 个次要诊断指标可能线粒体脑肌病 1个主要诊断指标+1个次要诊断指标 3个次要诊断指标,治疗,仍无确切的有效治疗改善能量代谢：大剂量和辅酶，辅酶，维生素，以及族维生素等对症支持：肌无力或偏瘫的患者，物理治疗显得格外重要，但是体育锻炼应适度防止酸中毒；纠正心律失常和心力衰竭；抗癫痫 基因治疗：
11、尚在探索阶段,参考文献,WalkerUA,CollinsS,ByrneE.Respiratorychainencephalomyopathies:adiagnosticclassificationJ.EurNeurol,1996,36:260-267Darin N,Oldfors A,Moslemi AR,Holme E,Tulinius M.The incidence of mitochondrial encephalomyopathies in childhood:Clinical features and morphological,biochemical,and DNA anborma
12、lities.Ann Neurol 2001;49:37783 Chinnery PF,Johnson MA,Wardell TM,et al.The epidemiology of pathogenic mitochondrial DNA mutations.Ann Neurol 2000;48:18893 Zeviani CT,Antozzi C.Defects of mitochondrial DNAJ.Brain Pathology,1992,(2):121.马梦华等，MELAS型线粒体脑肌病的MRI诊断价值中国神经精神疾病杂志，（）：,使用时，直接删除本页！,精品课件，你值得拥有！,精品课件，你值得拥有！,使用时，直接删除本页！,精品课件，你值得拥有！,精品课件，你值得拥有！,谢谢！,
