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1、吉西他滨膀胱灌注治疗表浅膀胱癌的研究进展国外医学泌尿系统分册20O5年11月第25卷第6期UrologyandnephrologyFMS,N0v2005,Vo1.25NO.6吉西他滨膀胱灌注治疗表浅膀胱癌的研究进展刘冉录综述徐勇审校【摘要】应用化疗药物或免疫调节剂膀胱灌注已经成为治疗表浅膀胱癌的标准方案之一.然而,目前应用的药物并不理想,吉西他滨膀胱灌注的研究给治疗表浅膀胱癌带来了新的希望.本文就吉西他滨膀胱灌注的抗癌机理,毒物学及药代动力学研究作一综述.【关键词】膀胱肿瘤;灌注.局部中图分类号R737.14文献标识码A文章编号1001-4594(2005)06.0787.03应用化疗药物或免
2、疫调节剂膀胱灌注已经是治疗表浅膀胱癌(SBC)的标准方案之一.然而,目前应用的药物不是疗效较差,就是副作用太大,使得这种标准方案并不能按标准进行.因此,寻找更好的灌注药物势在必行.近年来,由于吉西他滨(gemc.itabine,商品名:健择)联合顺铂在晚期膀胱癌化疗中有取代MVAC方案的趋势,使得吉西他滨越来越受到泌尿外科医师的青睐.同时,吉西他滨膀胱灌注治疗表浅膀胱癌也取得了新的进展.1吉西他滨简介吉西他滨是一种新型的脱氧胞苷类似物,属嘧啶类抗代谢药物,其化学名是2脱氧一2,2一盐酸二氟脱氧胞苷,分子式为C9H11F2N304.结构与阿糖胞苷相似,不同之处在于吉西他滨是脱氧胞苷胞嘧啶糖环第2
3、位碳原子上的2个氢原子被2个氟原子代替.吉西他滨的半衰期为4294分钟,与年龄和性别有关,它的主要代谢物是2一脱氧一2,2二氟尿苷(dFdu).肾脏损害对吉西他滨的半衰期影响极小,但它能显着延长代谢dF_du的半衰期.2吉西他滨抗癌的作用机理吉西他滨与阿糖胞苷类似,是一种药物前体,只有在细胞内转变成磷酸化代谢物,才能发挥细胞毒作用:吉西他滨二磷酸(dFdCDP)可以抑制核糖核苷酸还原酶,而后者是脱氧核苷三磷酸(dCTP)形成所需的主要酶,致使合成DNA所需的dCTP产生受抑制;吉西他滨三磷酸(dFdCTP)与内源性dCTP相互竞争掺入DNA.dFdCTP掺入DNA之后,就与下一个核苷酸配对,使
4、DNA复制终止,这种错配很难由核酸外切酶修复.而且,小部分的吉西他滨还可以掺入RNA分子中,影响RNA合成.另外,吉西他滨还可通过3种重要机制来加强自身活性:吉西他滨二磷酸间接减弱对脱氧胞苷17sliH,IgawaM,KikunoN,eta1.ExpressionofSurvivingeneinpro6tatecancer:correlationwithclinicopathologiealcharacteristics.pro-lfferativevit)randapopto6is.JUrol,2OO4,171(5):18551860.18ShariatSF,LotanY,Saboorion
5、H,eta1.Survivinexpressionisassociatedwithfeaturesofbiologicallyaggressiveprostatecarcinoma.Cancer,2OO4,15(4):751757.19MillerMA,KaracayB,BreslowNE,eta1.Prognosticvalueofquantifyingapoplosisfactorexpressioninfavorablehistologywilms111111018.JPediatrHematolOncol,2OO5,27(1):1114.20AnilK,Tyagi,ChaplaA苷Ir
6、w丑1,eta1.SillbinindownregLdate8survivingproteinandmRNAexpressionandCallcaspasesactivationandapopto一*作者单位:300211天津,天津医科大学第二医院泌尿外科sisinhumanbladdertionalcellpapillomaRT4cells.BiochemicalandBiophysicalResearchComnmnications,2003,312:11781184.21TsurumaT.TorigoeT,I-IataF,eta1.Antiapoptosisprotein,survivi
7、ng一2Bderivedpeptidevaccinetherapy.GanToKagako,2004,31(11):16341636.22Ning.SiRNAmediateddownrelationofsurvivininhibitsbladdercancefcellgowth.JUrol,2OO4,5:957.23Mesa5M,WallNL,LiJ,eld.Cancergonetherapyusingasurvivin删一rantadenovirusJClinInvest,2001,108(7):98190.(收稿日期:2005.03.23)国外医学泌尿系统分册2005年11月第25卷第6期
8、UrologyandnephrologyFMS,Nov2005,Vo1.25NO.6激酶的抑制,该酶可将吉西他滨转变为具有活性的三磷酸;吉西他滨二磷酸也间接抑制参与细胞内吉西他滨清除的主要酶(脱氧胞苷脱氨基酶)的活性;吉西他滨三磷酸直接抑制脱氧胞苷脱氨基酶的活性.细胞药理学显示,吉西他滨为细胞周期特异性药物,主要作用于DNA合成期,即s期,可将细胞增殖阻断在s期和G1期,对G2和M期无作用,并可在人体肿瘤细胞内长时间滞留.3吉西他滨膀胱灌注的毒物学及药代动力学研究尽管吉西他滨在全身多系统肿瘤化疗中已经发挥了不可磨灭的作用,但是应用吉西他滨膀胱内灌注治疗膀胱癌,却刚刚起步,而且多是研究药物的安全
9、性和代谢动力学.3.1动物实验Cozzi等【1应用6只小猎犬,分为3组,分别膀胱灌注吉西他滨100rng(n=2),350rng(相当于1000mg/m2人的剂量,n=3),或者lg(n=1).方法为隔日一次,每周3次,共4周.灌注过程中,观察药物的毒性,且每周抽外周血3次,测定吉西他滨水平及血细胞计数.结果表明,100rng和350rng组的耐受性良好,没有出现副作用,全剂量灌注后的第1,8天的验尸结果也显示骨髓细胞学和膀胱组织学皆正常.1g组则毒性明显,灌注3个剂量后的验尸结果就显示存在骨髓抑制,膀胱炎和肠坏死,全剂量灌注后则出现了明显的全身吸收.因此,膀胱灌注吉西他滨的耐受剂量为1000
10、mg/m2,更高的剂量则会出现胃肠道,膀胱和骨髓的毒性.Matera等J应用新西兰兔,分别给予25mg/kg和50mg/kg吉西他滨膀胱灌注.结果表明,25rng组耐受性良好,没有临床副作用,50rng组则于治疗3周后出现了轻微的骨髓抑制和严重的系统毒性(腿部无力,脱毛,体重减轻),治疗4周后3只死亡.两组的验尸结果都没发现骨髓和器官(脾,胸腺,睾丸及肌肉)异常.这项研究表明,膀胱灌注吉西他滨没有器官特异性毒性,50mg/kg为最大耐受量,大于该剂量则会增加系统毒性.3.2临床研究DeBerardinis等J为了研究吉西他滨的安全性和药代动力学,选择了12例膀胱癌(Ta,T1)患者,这些患者对
11、应用抗癌药物及BCG无效.开始膀胱灌注吉西他滨500mg,以后每次增加500rng,直到2000rng.结果没有发现局部和全身的毒副作用.药理学研究也表明,血浆中没有检测到吉西他滨,它的无活性的代谢产物dFdu的平均浓度(sD)为1.39(1.05)mumol/L,肿瘤组织中存在脱氧胞苷激酶,其活性为27.3(12.6)pmol?hI1?mgI1组织,脱氧胞苷脱氨基酶的活性为0616pmol?hI1?nagI1组织.这项研究表明,2000mg的最高剂量并没有产生全身和局部的毒副作用,有关2000rng每周,连续6周的II期临床实验正在进行.Witjes等将10例SBC患者分为3,4,3三组,分
12、别应用1000mg,1500mg,2000mg吉西他滨溶于50rnl生理盐水中,进行膀胱灌注,每周1次,共6次.并于灌注前及灌注后的5,30,60,120分钟抽取血液进行细胞计数和药理学研究.结果有7例患者出现副反应,2例在第一次灌注后出现血尿,2例在第3,4次灌注后出现血尿,3例出现头痛,乏力和双腿沉重感,所有的副反应都是可逆的,没有出现肉眼血尿.血液学检查,只有1例出现白细胞计数降低(1000mg,第一次灌注后).血浆吉西他滨水平检测不到或者很低,峰值出现于灌注后3060分钟,dFdu的水平几乎测不到,表明进入体循环的药物极少.作者认为,这个剂量的药物产生的副作用较小,而且可逆,膀胱内应用
13、是安全的.Dalbagni等J用吉西他滨膀胱灌注治疗18例灌注BCG耐药的浅表性膀胱癌病人.100ml生理盐水中分别加入吉西他滨500rng(3例),1000mg(6例),1500rng(3例),2000mg(6例),每周2次,最多灌6次.有7例完全缓解(活检及细胞学检查皆阴性),其中1000rng水平的3例,1500rng水平的1例,2000rng水平的3例.4例获得混合反应(活检阴性,细胞学阳性).不良反应包括尿频,手足综合征,中性粒细胞减少,血小板减少等.Laufer等J的研究也表明,69%(9/13)的病人获得l2周的无复发生存,对2000mg/wk剂量耐受性良好,全身吸收很少.Gon
14、tero等J在应用吉西他滨灌注对BCG抵抗的高危SBC获得可靠融瘤效果的基础上,应用40mg/ml(2000mg溶于50rnl生理盐水)灌注39例应用传统药物灌注后复发的中危SBC患者,每周1次,共6周,每例患者膀胱内保留一个标记瘤体,以观察融瘤效果.在全部治疗完成后2周,行,rUR或者在瘤体旁取活检.结果表明,56%(22/39)获得完全反应,其余的17例没有进展.没有出现明显的全身及局部副反应.因此,值得进一步进行III期临床实验,以观察吉西他滨的长期反应效果.国外医学泌尿系统分册2005年11月第25卷第6期UrologyandnephrologyFMS,Nov2005,Vo1.25NO
15、.6环氧化酶一2在膀胱移行细胞癌的临床研究进展陆浩源综述白先忠审校【摘要】环氧化酶(c0x)是前列腺素合成过程中的重要限速酶,目前至少已发现有两种同工酶:COX一1和COX一2.近年来的研究发现COX一2在多种癌症中高度表达,本文综述了COX一2在膀胱移行细胞癌的分级,分期,肿瘤预后以及其抑制剂应用前景等方面研究的最新进展.【关键词】癌,移行性细胞;膀胱肿瘤;氧化还原酶类中图分类号R737.14文献标识码A文章编号1001_4594(2005)060789-.04膀胱癌是泌尿系最常见的恶性肿瘤,9o%以上是移行细胞癌(TCC),约71%为浅表性(,ID,T1),20%为浸润性(高于T1),其特
16、点是多病灶,极易复发.有5%的膀胱癌确诊时已发生转移,70%以上的肿瘤治疗后复发,30%的复发肿瘤恶性程度增高,多灶性是膀胱癌经常复发的原因.因此膀胱癌面临的问题是早期诊断,复发和肿瘤进展.国内外有许多学者对膀胱移行细胞癌的发生,发展和预后等进行了广泛的研究,认识到本病的发生,发展是一个多基因,多阶段,多步骤渐进演化的过程.该过程涉及到众多原癌基因的激活和肿瘤抑制基因的突变或失活.而近年来的研究发现环氧化酶一2(COX一2)在很多肿瘤中有表达,与肿瘤的发生发展有关,能促进细胞增殖,抑制抑癌基因,激活癌基因,抑制细胞凋亡和机体抗肿瘤免疫反应.对COX一2在膀胱移行细胞癌的进一步研究将有助于弄清肿
17、瘤的发生机制,临床上COX一2的检测将有利于选择更合适的治疗,并有效地判断患者的预后.1环氧化酶一2的概述及其在膀胱移行细胞癌中的表达环氧化酶(COX)的分子量为70KD,是与花生四4展望吉西他滨在动物实验和临床研究中都获得了较好的疗效,但是由于病例数较少,观察时间较短,还需要进一步进行多中心的长期研究,以获得可靠的证据.尽管如此,吉西他滨膀胱灌注给治疗SBC带来了新的希望,随着研究的深入,特别对于BCG灌注后仍无反应的患者,将会获得更多的益处.参考文献1CoziPJ,BajorinDF,TongW,eta1.Toxicologyandpharmacokineticsofintravesica
18、lgemcitabine:apreelinicalstudyindogs.ClinCancerRes,1999,5(9):262937.2MateraM,CostantinoG,ClementiG,eta1.Experinmatalstudyontletox?icltyandthelocalandsystemictolerabilityofgemeitabineertopicaltreahncmtoftlerabbitbladder.OncolRep,2OO4,11(6):114551.-t”作者单位:530021南宁,广西医科大学第一附属医院泌尿外科3DeBera.,dinisE,Anton
19、iniG,PetersGJ,eta1.IntraveslcaladministrationofgemcitabineinsuperfidbladdercaIlcer:aphaseIstudywithpharma-c0dynaIIlicevaluation.BJUInt,2OO4,93(4):4914.4WitjesJA,VanderHeijdanAG,VriesemaJL,eta1.1ntravesicalgemc-itabine:aphase1andpharmacokineticstudy.EurUrol,2OO4,45(2):1826.5DaG,RussoP,SheinfeldJ,eta1
20、.PhaseItrialofintravesiealgemc-itoineinbacillusCalmetteGuerinrefractorytransitionalcellearei-I10lnaoftlebladde.JClinOncol,2002,20(15):31938.6LsuferM,RamalingamS,SehoenbergMP,eta1.Intravesicalgemcitabinetherapyforsuperficialtransititmalcellcarcinomaofthebladder:aphaseIandpharmacokineticstudy.JClin0nc0l,2003,21(4):697703.7GonteroP,CasettaG,MazoG,eta1.PhaseIIstudytoinvestigatetheabla-tiveefficacyofintravesicaladministrationofgemcltabineinintermediaterisksupecialbladderc.ncel”(SBC).EurUrol,2OO4,46(3):33943.(收稿日期:20050420)
