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1、多发性肌炎、皮肌炎的诊疗与进展,北医三院风湿免疫科,原因不明炎症性肌病的分类,Muscle Nerve.1982 Oct;5(8):573-92.,1.发病机制及病理特点,2.临床特点,3.诊断及鉴别诊断,4.疾病活动性评估,5.治疗,DM,皮疹,PM,1.发病机制不同,2.病理不同,3.治疗有差异,发病机制不同,DM,发病起于MAC在血管壁沉积及对血管内皮细胞直接损伤,有CD4+T和B细胞参与，肌肉损伤前，小血管即出现内皮细胞肿胀，坏死，栓塞，管腔堵塞,PM,发病起于CD8+T细胞识别肌细胞表面MHC-,分泌穿孔素和颗粒酶，损伤肌细胞,PM所形成MHC-/CD8复合物,血管和肌束膜周围以B细
2、胞和CD4+T浸润为主,肌内膜以CD8+T浸润为主,DM患者血管周围CD4阳性表达,PM患者肌内膜处CD8阳性表达,病理特点不同,DM三大病理特点1.束周萎缩2.毛细血管床减少3.血管周围炎明显,DM病理特点-束周萎缩,DM,正常,DM病理特点-束周萎缩,DM(Gomori改良三色法),正常,DM病理特点-毛细血管床减少,毛细血管床减少,剩余毛细血管管腔扩张,正常肌肉,DM病理特点-血管周围炎,肌束周围血管壁上有膜攻击复合物(C5b-9),PM病理特点,慢性炎细胞浸润，伴肌纤维坏死,PM病理特点,肌纤维坏死及再生,1.发病机制及病理特点,2.临床特点,3.诊断及鉴别诊断,4.疾病活动性评估,5
3、.治疗,临床特点,临床分类,可以引起肌病症状的药物,他汀相关肌病,他汀单药治疗 2%-11%肌痛 0.5%CK升高 0.1%横纹肌溶解出现症状前药物应用时间：平均6.3月（1周-4年）停药后症状缓解时间：平均2.3月（1周-14月）,Hansen et al.,Arch Intern Med 2005,他汀相关肌病危险因素,剂量（辛伐他汀）20mg/d 0.02%40mg/d 0.07%80mg/d 0.3%年龄肾脏病重度酒精摄入甲状腺功能减退胆道梗阻潜在肌病,他汀诱导肌病诊治流程,他汀诱导的肌肉症状及升高,停用他汀,症状缓解,症状持续和或CK不降,换用其他他汀类药物或其他降脂药物,除外其他疾
4、病如甲状腺疾病，其他药物因素等,需考虑可疑或亚临床神经肌肉疾病,考虑他汀诱导坏死性肌病免疫介导,他汀相关肌病,他汀相关肌病,自限性，常见，症状轻，多表现为轻度肌痛，停药后可缓解，抗HMGCR抗体阴性,少见，病情重，常表现为进行性肌无力，肌酶升高，重者可出现横纹肌溶解，病理表现为坏死性肌病，抗HMGCR抗体阳性，与自身免疫相关，需应用免疫抑制剂治疗,Mohassel P,Muscle Nerve.2013,抗HMGCR肌病临床特点,由他汀触发（70%）停用他汀后病情继续进展需应用免疫抑制剂治疗（仍需进一步证实）无明显性别差异100%近端肌无力75%肌痛CK最高可升至10000U/L,Christ
5、opher-Stine et al.,A&R 2010,幼年型DM(PM):16岁,起病急,病情重,常见软组织钙化,胃肠道坏死性血管炎肌炎合并恶性肿瘤：大部分出现在DM,可出现在DM/PM前,同时或之后2y内,卵巢癌、消化道肿瘤多见肌炎合并胶原血管病:肌炎轻,对治疗反应好包涵体肌炎:老年男性多见,起病隐匿,近端肌群远端肌群均可受累,可不对称,治疗效果差,肌细胞胞浆中或胞核内有管状或丝状包涵体,IBM,肌细胞内可见嗜酸性包涵体，包涵体旁充满了碱性颗粒的带边空泡,DM典型临床表现-Gottron征,典型Gottron皮疹,肘关节受累,伴溃疡,伴萎缩及毛细血管扩张,伴色素脱失,DM典型临床表现-向阳
6、性皮疹,累及上眼睑,累及上下眼睑,DM典型临床表现,V区皮疹,披肩征,DM临床表现,甲床:血管扩张迂曲伴萎缩、毛细血管扩张及丛状环形成(也见于硬皮病和狼疮),N Engl J Med,2009,360:15,DM临床表现,技工手,DM临床表现,钙质沉着,DM临床表现,皮肤异色症:提示慢性病变,DM临床表现,Holster 征：一个特异性高但常被忽略的DM临床表现,-美国 D Stephens等,臀部侧面的红色或紫红色皮疹称为“手枪套征”(Holster sign),无肌病性皮肌炎(ADM),具有皮肌炎特征性皮损,即Gottron征和眼眶周围紫红色皮损(向阳性皮疹)皮肤活检HE染色符合皮肌炎的病
7、理改变皮损出现至少2年,无近端肌肉肌无力、肌痛和吞咽困难症状肌酶肌酸磷酸激酶和醛缩酶至少2年无异常已被广泛认可;临床上不少见与DM一样,易并发ILD和内脏肿瘤,-Euwer等(1991年),Richard D Sontheimer.Curr Opin Rheum 1999,11:475,无皮炎的皮肌炎,短暂一过性皮疹或不确定性皮疹皮肤肌肉活检:有皮肤受累及典型DM肌肉病理常易误诊为PM,肌病的肌电图损害,插入电位：肌病急性期或活动期插入电位活动增强，慢性期减弱纤颤电位和正锐波：异常的自发放电自发奇异高频放电：提示炎性肌病，更常见于慢性疾病低波幅，短时限，多相运动单位电位,抗-Jo-1抗体抗-P
8、L-7抗体抗-PL-12抗体抗-EJ抗体抗-KS抗体抗-OJ抗体抗-Ha抗体抗-Zo抗体,自身抗体,抗合成酶综合征,肌炎肺间质病变关节炎发热雷诺现象技工手,自身抗体,皮肌炎特异性抗体,抗-Mi-2抗体抗-MDA5(抗-CADM140)抗体 抗-TIF1(抗-155/140,抗-p155)抗体抗-NXP-2(抗-MJ)抗体抗-SAE抗体,自身抗体,抗Mi-2抗体：抗原220240kDa核蛋白复合物,阳性率520%,多见于典型DM(特异抗体),提示病情轻,不易合并肿瘤,多有“V”形区和甲周红斑,对激素反应好,5年存活率90%抗-TIF1(抗-155/140,抗-p155)抗体，抗-NXP-2(抗-
9、MJ)抗体：成人中与恶性肿瘤密切相关，是幼年型皮肌炎常见的特异性抗体，后者与幼年型皮肌炎皮肤钙化相关,Arch Dermatol.2011 Apr;147(4):391-8.,抗MDA-5（抗CADM-140）抗体：为DM特异性自身抗体，与无肌病性皮肌炎和急性/亚急性间质性肺炎相关，提示预后不良，常合并铁蛋白升高，肝酶异常。抗MDA-5抗体阳性患者需尽早治疗，联合免疫抑制治疗（高剂量糖皮质激素，口服环孢素，静脉用CTX）可改善抗MDA-5抗体阳性患者预后,Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi.2013;36(2):71-6,抗Jo-1抗体：抗原50kDa的组氨酰t
10、RNA合成酶。对PM有高度特异性,阳性率18%45%,多在春季发病,与抗合成酶综合征相关(40%60%出现间质性肺炎,多有非畸形性、非糜烂性关节炎,发热和雷诺现象),对激素反应较好,但病情持续,常需免抑剂,5年存活率60%抗信号识别颗粒(SRP)抗体：阳性率 5%,见于重症PM,尤以合并肿瘤者多见,多在秋季以急性重型肌炎发病,黑人妇女多见,常有肌痛,活检有肌坏死,常有心脏受累,对激素反应差,常需多种免疫抑制剂,5年存活率仅30%抗-HMG-CoA抗体：多见于坏死性肌炎,抗43KD肌蛋白抗体：见于包涵体肌炎,MRI,多为对称性病变，T1等信号，T2高信号，提示肌肉水肿部位，可用于指导肌活检取材，
11、评估治疗效果,1.发病机制及病理特点,2.临床特点,3.诊断及鉴别诊断,4.疾病活动性评估,5.治疗,诊断标准(1975年Bohan和Peter),1.对称性肢带肌和颈前屈肌无力2.肌活检有肌炎的证据3.血清肌酶升高，尤其是肌酸激酶4.典型的肌炎肌电图表现5.皮肌炎的典型皮疹 淡紫色眼睑 眼周水肿性红斑 Gottrons 丘疹,PM:确诊:符合所有14条;拟诊:符合1-4条中任3条;可疑:符合14条中任2条DM:确诊:第5及14条中任3条;拟诊:第5+14条中任2条;可疑:第5+14条任1条,2009ACR对诊断标准探讨,B&P的敏感性高,特异性太低,英国Helen Linklater等,迄今
12、为止有12个标准,6个很少用,Dalakas标准,包涵体肌炎:空泡形成和淀粉样物沉积,Lancet,2003,362(9388):971-82.,肌无力鉴别,非对称性:废用性萎缩,重症肌无力,局灶性神经疾病(脑血管病,脊索和脊索根疾病,脱髓鞘病变,压迫性神经炎,单神经病/多发性单神经炎)对称性受累特异性分布:遗传性神经病,重症肌无力近端:炎性肌病,代谢性肌病,内分泌性肌病,皮质类固醇性肌病,线粒体肌病,药物性肌病,HIV相关性肌病,Duchenne肌萎缩,重症肌无力远端:外周多神经病,运动神经元疾病,重症肌无力,神经系统性肌病共同特点,非对称性肌无力以远端肌肉受累为主肌痛不明显多伴感觉异常或颅
13、神经功能异常有肌电图或肌活检的明显异常,鉴别诊断,肌营养不良症：X连锁隐性遗传病，抗肌萎缩蛋白(dystrophin)基因突变引起，表现为缓慢进行的对称性骨骼肌无力和萎缩,dystrophin,normal,肌营养不良症,无肌压痛,早期腓肠肌及臀大肌假性肥大(下图),之后进行性肌萎缩和无力MRI:T1WI 及T2WI 上均为高信号(DM/PM为T1WI 无异常,T2WI 和压脂T2WI 呈高信号),肌营养不良症,肌纤维大小不一,常有粗大圆型肌纤维肌内膜纤维化明显部分肌纤维再生,最终肌纤维被脂肪和纤维组织所代替,甲状腺功能低下：引起CK升高的常见原因之一临床表现及肌肉病理(HE染色)与PM相似也
14、可仅有CK升高而无肌无力表现,所有肌炎患者均应测定甲状腺功能,无症状性CK升高,104例病例：有55%(57 例)确诊第一位:糖原累积病第二位:无症状或临床前期肌营养不良仍有45%用现有手段无法确诊：特发性高CK血症,Neurology,2006,66:1585-87,1.发病机制及病理特点,2.临床特点,3.诊断及鉴别诊断,4.疾病活动性评估,5.治疗,疾病活动性评估,Myositis Disease Activity Core Set,肌肉功能评分,评分标准:0分:不能做;1分:能做，但需要别人帮助;2分:虽不需别人帮助,但做有困难,需使用辅助物;3分:能独立做,无困难.共10项,最高积分
15、30分,肌酶检查,CK、ALT和AST与肌无力、肌电图和肌活检异常基本平行肌酶改变先于后三项,肌力常滞后于肌酶改变 310周;而复发时肌酶先于肌力改变肌力完全恢复正常时CK仍高:可能与病变引起的细胞膜“漏”有关少数患者活动期肌酶(特别是CK)可正常,DM比PM更常见,活动性DM/PM肌酶正常原因,循环中的抑制剂合并自身免疫性风湿病激素治疗，但病情未得到缓解伴萎缩的晚期不能解释,1.发病机制及病理特点,2.临床特点,3.诊断及鉴别诊断,4.疾病活动性评估,5.治疗,初始治疗,激素是治疗基石,有效性得到公认,但至今无一项对照试验研究,重度：强的松12mg/kg.d;严重(ILD):大剂量甲强龙 0
16、.51g/d冲3d,Pourmand R,Neurol Neurosci 2009,26,126146,静脉用甲强龙,用于急性重症PM/DMPM/DM伴致命性肌外并发症如心肌炎，食管受累等500-1000mg/d，连用3天，后改为口服缺乏RCT证据,维持治疗,理想的是,初始剂量维持直到临床症状缓解，CK水平下降后维持至少4-8周,强的松每日5-10mg的“维持治疗”可能需要保持612个月，具体根据患者临床情况来定,激素量逐步减少非常有艺术,减量速度平均10mg/月，并需个体化,激素可能的作用机制,1.抑制了淋巴细胞向炎症部位募集和迁移2.抑制淋巴因子合成，尤其是活化的巨噬细胞及T细胞均可分泌的
17、IL-1,IL-2及TNF,激素晨起单次口服,晨起单次口服对夜间促肾上腺皮质激素的合成影响较小，因此不会影响第二天正常内源性糖皮质激素的分泌有证据表明高剂量晨起单次泼尼松治疗可能为PM/DM患者带来较好预后,Nat Rev Rheumatol 2010;6:12937.,Nat Rev Rheumatol 2010;6:12937.,Nat Rev Rheumatol 2010;6:12937.,初步治疗的疗效,初始治疗,有效,无效,肌力改善，CK仍高？,部分患者肌力正常后，CK仍轻至中度升高,无需仅根据CK异常继续应用高剂量激素或加用进一步治疗,激素治疗失败的可能原因,病程过长老年患者重要脏
18、器受累，如间质性肺疾病，心脏受累合并恶性肿瘤肌炎特异性自身抗体阳性，如抗合成酶抗体阳性，抗SRP抗体阳性20-30%PM/DM患者对单一激素治疗反应不佳，治疗12周肌力无改善应认为对激素无反应30-50%的患者发生了显著的激素相关副反应，应加用免疫抑制剂以减少激素用量,激素治疗失败的可能原因,先应考虑诊断是否正确？,诊断正确,初始治疗是否充分？,是否出现激素肌病？,是否包涵体肌炎？是否合并肿瘤？DM易合并肿瘤,也仅累及近端肌,但有特点极度肌无力:休息时明显,开始活动时稍恢复,继续活动又下降肌肉易疲劳性影像学和血清学阳性,陈晔,王国春.中华风湿病学杂志,2008,12:493-495；Chion
19、y H,et al.Ann Rheum Dis,2007,10:1345;Laurence,et al.Medicine,2009,88:91-97,合并肿瘤的危险因素,风险高的因素CD125/CA199均阳性抗140kd/155kd阳性发病年龄大,坏死性皮疹,甲周红斑,淋巴细胞计数高及C4低风险低的因素肌炎特异性抗体阳性伴发ILD,激素性肌病,主要在氟化类:去炎松倍他米松地塞米松两种类型缓慢进展型急性发作型,缓慢进展型激素性肌病特点,轻度慢性非均匀性近端肌(主要为下肢)无力,常伴激素其他副作用肌痛:仅占1/31/2CK:常正常或轻微升高,尿肌酸增高 EMG:可呈肌源性病变(少有纤颤波和正锐波
20、,但有小碎波)病理:II型纤维萎缩和肌细胞坏死伴脂肪沉积,I型肌纤维:慢收缩肌纤维,含大量粒线体,耐疲劳,含肌蛋白较多而色偏红II型肌纤维:快收缩肌纤维,粒线体少,糖原多,易产乳酸,含肌蛋白少色偏白,缓慢进展型激素性肌病病理,II型肌纤维萎缩(ATP酶染色呈黑色),正常肌细胞,激素性肌病:II型纤维萎缩,大小不等,DM皮疹的处理,抗疟药对DM皮疹有治疗作用,但对肌炎无治疗作用,小剂量IVIg(0.1g/kg,每月连用5天)对激素无效的难治性皮疹可能有效有大剂量IVIg治疗DM的难治性皮疹报道,1,2,激素外药物的应用原则,大多数风湿科医师主张“agrressive therapy”缺乏依据，多
21、为临床经验,一线免疫抑制剂的应用原则,Arthritis Rheum.2007 May;15;57(4):694-702,难治性PM/DM的二线治疗,难治性PM/DM的二线治疗,IVIg:可预防膜攻击复合物的产生及其继发的组织损伤。用于激素，MTX和/或AZA均无效的患者,或不能耐受免疫抑制剂治疗的患者。有研究提示皮下注射免疫球蛋白对活动性及难治性PM/DM亦有效。环孢素：环孢素对激素抵抗的间质性肺疾病可能有效，应用剂量为5-7.5mg/kg/d。环孢素有肝、肾、骨髓毒性，使用期间需密切监测肾功，使用最初几个月需监测血药浓度（100-200mg/ml）.因此环孢素适用于联合应用激素，其他免疫抑
22、制剂及IVIg均无效的患者。,难治性PM/DM的二线治疗,CTX：对肌病无效，大部分专家认为CTX仅限于用于PM/DM合并ILD，尤其是爆发性ILD(如弥漫性肺泡损伤)MMF：对肌病，皮疹有效，是否对ILD有效尚有争议，可能对ILD早期病变有效他克莫司：仅有极少数研究表明他克莫司对难治性PM/DM合并ILD及抗合成酶综合征有效血浆置换：无效,DM/PM诊治进展,非激素治疗的应用原则,目前只有6项“potentially relevant”RCT3项是免疫抑制剂与安慰剂比较:DM:1项为IVIg与安慰剂-前者更好(停用后复发)2项血浆交换,白细胞吸附与安慰剂-无差别1项为MTX与AZA:疗效相当
23、但前者副作用小1项为CsA与MTX:无差别1项为MTX im与MTX po+AZA:无差别,Doctors Confidence,治疗缺乏循证医学证据,至今仅有6项临床实验研究仅1项研究显示有效:IVIg 对DM.最大的研究仅39例患者研究结论和标准各不相同,二线药物生物制剂,TNF-拮抗剂曾有报道认为对PM/DM有效新近研究发现TNF-拮抗剂不能使PM/DM患者获益，且可能加重间质性肺疾病及肌炎，并增加罹患严重化脓性感染及机会性感染的可能,Ann Rheum Dis.2008;67:16707.,Arch Dermatol 2010;146:7804.,二线药物生物制剂,Rituximab(
24、anti-B cell therapy)Anakinra(anti-IL-1 therapy)Anti-cellular”glues”(integrins,CD40L)Sifalimumab(anti-IFN-alpha monoclonal antibody)Tocilizumab(anti-IL-6)Abatacept(blocks the activation of the CD28 receptor in T cells),Rituximab,Levine TD报道一项小型开放性研究应用美罗华治疗6例难治性DM患者，治疗12-36周，肌力，肌酶，皮疹均有好转Chung L应用美罗华治疗
25、8例难治性DM患者，3例肌力改善，但肌酶及皮疹治疗24周未见改善Lambotte O应用美罗华治疗PM个案报道取得较好疗效Mok CC应用美罗华治疗4例对糖皮质激素联合MTX/AZA无效的患者，2例肌力改善，2例肌力正常，4例肌酶均正常，激素减量,Arthritis Rheum 2005;52(2):6017.Arch Dermatol 2007;143(6):7637.J Rheumatol 2005;32(7):136970.J Rheumatol 2007;34(9):18648.,其他治疗,康复锻炼口服肌酸可明显改善DM/PM的肌肉功能维生素D 增加调节性T细胞活性 抑制IL-1,IL
26、-2,IL-6,TNF 抑制B细胞增生及抗体合成,Autoimmun Rev 2010;9:50710.,Summary-PM/DM治疗原则,MTX/AZA为炎性肌病长程治疗的首选免疫抑制剂大多数患者在应用激素的同时需联合免疫抑制剂MMF为MTX/AZA之后的二线治疗方案，可用于治疗DM皮肤病变及ILD抗T细胞制剂用于难治性肌病及肌炎相关ILD；抗TNF-制剂不推荐使用IVIG适用于重症难治性病例，适用于重症吞咽困难及皮肤钙化利妥昔单抗在部分临床试验中证明对肌炎有效,难治性肌病联合治疗,MTX-AZA-CTX/他克莫司IVIG-MTX-CTX/他克莫司-MMFMMF联合CTX/他克莫司,PM/
27、DM预后不良因素,年龄肺脏受累心脏受累吞咽困难恶性肿瘤血清肌酶特异性抗体阳性（包括抗Ro52，抗Jo-1抗体，抗SRP抗体，抗155/140，抗CADM-140抗体）,Curr Rheumatol Rep.2012 Jun;14(3):275-85.,特殊情况处理肺部病变,Aspiration pneumonia(呼吸肌受累)Pulmonary vasculature Pleura,肺部病变,ILD的治疗效果常不理想.初始治疗可用强的松6080mg/d,可分次服用快速进展而无感染证据者可用激素冲击治疗(1g/d）同时应尽早加IS如 CTX,CsA,AZA.,特殊情况处理胃肠病变,由于吞咽肌无力引起吞咽困难可很严重,常规激素及免疫抑制剂治疗反应较差新近研究表明PM/DM合并致命性食管受累的患者IVIg有较好疗效。对于合并严重食管受累的患者，高剂量激素联合IVIg可能是一线治疗方案,Thank you,
