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1、鬼臼毒素制剂在尖锐湿疣疾病中的应用摘要：鬼臼毒素作为治疗尖锐湿疣的一线药物，对尖锐湿疣具有很好的治疗效果。本文通过查阅近年来国内外有关文献,并进行归纳和整理，从鬼臼毒素制剂的临床应用、治疗尖锐湿疣的疗效和安全性等方面进行综合介绍和讨论。关键词：鬼臼毒素，尖锐湿疣，应用尖锐湿疣（condyloma acuminatum，CA）是由人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染所致的一种特殊的皮肤、黏膜赘生物1，是临床上最常见的性传播疾病（STD）之一，其感染率在全球日渐增长。据报道：在美国、澳大利亚等发达国家感染率较低，一般低于0.3% 2,3，在印度、我国感染率相对较高
2、，一般为0.5%4。尖锐湿疣具有不易治愈、传染性高、有恶臭味，疣体会随着时间的延长而增长等特点，已成为临床上治疗棘手的疾病之一，且因治疗后的的复发率很高（40%）5，给患者带来了相当大的社会心理负担、经济负担。目前，常用的治疗方法有：局部药物治疗、物理治疗(包括激光、冷冻、电灼等)和手术治疗。用于局部治疗的药物有 0.5%鬼臼毒素酊、10%25%鬼臼树脂酊 (商品名:足叶草脂酊)、50%三氯醋酸溶液、氟尿嘧啶软膏、5%咪喹莫特乳膏等。鬼臼毒素是治疗尖锐湿疣比较有效的一种药物治疗方法，具有剂型标准化、使用方便等特点6。2000年8月我国卫生部颁发的性病治疗推荐方案中将0.5%鬼臼毒素酊外用列为治
3、疗CA的首选方案。鬼臼毒素是一类具有2,3-丁内酯-4-芳基四氢萘化学结构的天然活性物质。主要存在于小檗科的八角莲属、山荷叶属、桃儿七属及柏科、大麻科、百合科的少数科属中。在民间主要用于虫蛇咬伤、跌打损伤、风湿筋骨痛和气管炎等病症。它通过与蛋白结合抑制HPV感染细胞的有丝分裂,主要作用于细胞有丝分裂的中期(M期),同时产生白介素IL-1和IL-2,促进巨噬细胞的增殖,最终引起疣体的坏死、脱落7。鬼臼毒素外用制剂经皮肤吸收,可避免因胃肠道吸收而产生的不良反应,从而减小中毒的可能。同时药物可直接与患处接触,迅速透过皮肤和软组织,在局部迅速形成高血药浓度,发挥药效。目前已上市销售的鬼臼毒素剂型有：溶
4、液、酊剂、软膏剂。进入试验研究阶段的鬼臼毒素剂型有：涂膜剂、纳米凝胶剂、固体脂质纳米粒等。笔者查阅了近年来国内、外相关文献，对鬼臼毒素外用制剂的研究现状，以及在尖锐湿疣患者中的应用、治疗疗效和安全性等方面进行了综述，以期为药物今后的研发及临床应用提供参考。1 含醇液体制剂1.1 溶液鬼臼毒素溶液又称为慷定来，为紫色澄清溶液，有乙醇气味。自20世纪80年代始,关于0.5%鬼臼毒素溶液治疗CA的国内外研究众多。 E.Longstaff8等将0.5%的鬼臼毒素溶液涂于患处治疗尖锐湿疣结果令人满意。咪喹莫特属于非核苷杂环胺药物，为小分子免疫调节剂。5%咪喹莫特乳膏是美国食品与药品管理局（FDA）批准的
5、第一个外用治疗生殖器肛周疣、日光性角化病和浅表性基底细胞癌的免疫调节剂9。国外进行了多项临床研究表明，咪喹莫特治疗肛周及外生殖器疣等HPV感染疗效较好，复发率较低，不良反应轻，使用方便。Peter Komericki10等进行了5%咪喹莫特软膏与0.5%鬼臼毒素溶液的疗效和安全性评价试验。在两年内，对患有尖锐湿疣的51名患者进行随机、开放临床试验。患者被随机分成两个治疗组：26名为鬼臼毒素组，25名为咪喹莫特组。试验结束后其中6名患者失访，1名为鬼臼毒素组，5名为咪喹莫特组。鬼臼毒素组每周连续3d内给药2次，直到疣体完全消失。咪喹莫特组每周连续给药3次，直到疣体完全消失。在疗效评价中，鬼臼毒素
6、治疗组的基线疣的清除率为72%（18/25）, 咪喹莫特治疗组的基线疣清除率为75%（15/20）。在安全性评价中，鬼臼毒素治疗组中4名患者无副作用，咪喹莫特组中出现副作用较多。这项研究表明，5%咪喹莫特软膏与0.5%鬼臼毒素溶液对尖锐湿疣的治疗作用明显，但0.5%鬼臼毒素溶液的临床使用较安全、副作用更小。1.2 酊剂0.5%鬼臼毒素酊剂是鬼臼毒素的乙醇溶液，具有使用简单方便、价廉，患者易于接受等特点。经过多年的临床实践，证明了其对尖锐湿疣的患者有很好的治疗效果。李德林11采用0.5%鬼臼毒素酊（尤脱欣）外搽疣体，联合免疫调节剂干扰素或聚肌胞注射治疗预防CA复发。将 130例确诊为尖锐湿疣患者
7、随机分为3组， A 组66例用0.5鬼臼毒素酊（商品名：尤脱欣）外搽并以干扰素(300万单位支)肌注；B组26例用0.5鬼臼毒素酊外搽并同时肌注聚肌胞；C组38例单纯使用0.5鬼臼毒素酊外搽治疗。A组每次涂药量约为0.1ml0.5ml，勿超过 lml，2次/d，连续涂药3d后观察4d，观察期间同时外用百多邦，2次/d，防止继发感染，1周为1疗程。治疗期间同时肌注干扰素300万单位，隔日1次。疗程4周。B组同样外用0.5鬼臼毒素酊治疗，同时肌注聚肌胞2ml，隔日1次，连续10次为1疗程；C组单纯使用0.5鬼臼毒素酊治疗，如果一个疗程疣体未脱落，可延长至 23 个疗程。每组患者同时给予阿昔洛韦20
8、0mg口服，5次/d，连续7d。A组66例，痊愈65例（98.5%）；B组26例，痊愈22例（85.4%）；C组38例，痊愈29例（76.3%）。经统计学分析，三组间疗效比较具有显著性差异。全部病例在用药过程中均未发现全身或系统性不良反应，治疗前后血、尿常规及肝肾功能检查均无异常变化。观察表明，A组和B组的复发率明显低于C组。因此，0.5%鬼臼毒素酊外搽联合干扰素或聚肌胞肌注是治疗尖锐湿疣和防止复发的较理想方法。2 固体制剂2.1 软膏剂软膏剂具有热敏性和触变性等特点，因其遇热熔化而流动，遇外力黏度降低，有助于在用药部位的长时间停留。 Gilson.R.J.C12等在治疗尖锐湿疣时，为了比较外
9、用鬼臼毒素软膏及冷冻法联合治疗和冷冻法单独治疗的疗效和安全性，设计了多中心、随机、双盲和空白对照试验。在试验中，将140名患者随机分成鬼臼毒素软膏冷冻法联合治疗组和冷冻法单独治疗组，然后给患者涂抹软膏剂和空白液2次/d，每周3d，连续涂4周。若治疗需要，冷冻疗法可持续到12周。经12周的治疗表明：联合治疗组疣体的清除率（60.0%）高于单独冷冻法治疗的清除率（45.7%）。在412周的治疗中对尖锐湿疣复发率的测定发现，冷冻法单独治疗组出现了复发的现象，但软膏剂联合治疗组则较少出现明显的复发现象。对1224周治疗的患者也测定了复发率，分别为：联合治疗组：16.7%，没有发现与治疗相关的副作用。单
10、独治疗组：18.8% 。因此，软膏剂联合冷冻法治疗尖锐湿疣具有更好的疗效和安全性。2.2 涂膜剂涂膜剂是将高分子成膜材料及药物溶解在有机溶剂中而制成的外用液体涂剂。因其制备工艺简单，使用方便，对某些皮肤病有较好的防治作用。曹健13等制备了鬼臼毒素涂膜剂并对其进行了质量控制研究试验。用其进行的皮肤刺激性试验为：取豚鼠2只，体重 250g300g，各半，于给药前24h将背部脊柱两侧去毛，去毛面积为4.0cm2，试验分完整皮肤组和破损皮肤组，每组 10只。将 1g 鬼臼毒素涂膜剂涂敷于豚鼠左侧背部脱毛区，右侧涂空白基质作对照，并用无刺激的纱布、胶布加以固定。每只动物分笼饲养，给涂膜剂24h后，用温水
11、洗涤残留涂膜剂和空白基质，然后于1、24、48、72h肉眼观察。结果为鬼臼毒素涂膜剂对皮肤无刺激性。Wu Y.P14等为评价0.5%鬼臼毒素涂膜剂治疗尖锐湿疣的临床疗效和安全性。对50例尖锐湿疣患者随机分为两组,治疗组用0.5%鬼臼毒素涂膜剂,对照组用0.5%鬼臼毒素酊剂。用药方法为外用给药,疗程7-28d。通过治疗可得知0.5%鬼臼毒素涂膜剂治疗尖锐湿疣较酊剂具有同样疗效,而不良反应较轻。由于鬼臼毒素涂膜剂疗效高,局部副作用小,是一种值得在临床中推广的新剂型。2.3 凝胶剂凝胶剂由于具有制备工艺简单且外形美观,易于涂布使用,局部给药后具有易吸收、不污染衣物、稳定性较好等特点，近年来成为局部外
12、用制剂的研发热点。Stephen Tyring15等为确定0.5%鬼臼毒素凝胶剂对治疗尖锐湿疣患者的有效性和安全性，采用了随机双盲、多中心、空白对照方法，将326名尖锐湿疣患者随机分为鬼臼毒素凝胶组和媒介凝胶组。给患者患处分别涂抹鬼臼毒素凝胶和媒介凝胶,2次/d，连续涂抹3d后，停药4d，1周为一疗程。最短、最大疗程分别为2周、8周。从治疗效果可以看出：用0.5%鬼臼毒素凝胶剂治疗组的167名患者中有62名治愈，治愈率为37.1%，用媒介凝胶剂的86名患者中只有2名治愈，其治愈率为2.3%。据试验病例报道可知，0.5%鬼臼毒素凝胶剂有38%的不良反应事件。相比较而言，媒介凝胶剂只有24%的不良
13、反应事件。0.5%鬼臼毒素凝胶剂比媒介凝胶剂可以更好的清除和减小尖锐湿疣的数量和尺寸面积。但是，鬼臼毒素凝胶剂的不良反应率较媒介凝胶剂大。因此，在用鬼臼毒素凝胶剂治疗尖锐湿疣的过程中必须注意观察不良反应。2.4 脂质体鬼臼毒素脂质体是新型控缓释药物载体,具有皮肤靶向性的特点,经皮给药能增加局部药物浓度,降低全身的药物吸收同时减少药物对皮肤的局部刺激作用16。在临床研究中将鬼臼毒素制成鬼臼毒素脂质纳米粒（SLN）。据文献中报道的鬼臼毒素固体脂质纳米粒的粒径分布为20nm90nm，其中30nm粒径的纳米粒所占比例最大。固体脂质纳米粒则会提供表皮靶向，然后在表皮形成高度累积，由于这种累积会更好地治疗
14、尖锐湿疣，而且还会减少系统吸收和皮肤刺激性17。Zhang M18等进行了鬼臼毒素-固体脂质纳米粒与鬼臼毒素酊经皮外用安全性比较的实验。通过动物试验后获知在有效观察时间和一定浓度范围内，鬼臼毒素-固体脂质纳米粒、鬼臼毒素酊剂对实验动物均无严重系统吸收毒性，但鬼臼毒素-固体脂质纳米粒与鬼臼毒素酊剂相比具有局部不良反应少，程度轻，不良反应出现迟，皮肤靶向性好等优点。鬼臼毒素脂质体作为制剂中间体可以制备成不同的外用制剂，且其疗效显著。Xie.F.M.19等为评价鬼臼毒素固体脂质纳米粒凝胶治疗复发性尖锐湿疣的疗效和安全性。选择复发性尖锐湿疣患者，采用鬼臼毒素脂质纳米粒凝胶与普通鬼臼毒素凝胶进行随机双盲
15、、对照实验，主要从近期治疗效果、抗复发情况及局部不良反应方面进行观察。鬼臼毒素脂质纳米粒凝胶对尖锐湿疣的首次清除率(97.1%)与普通的鬼臼毒素凝胶剂相比较(90.6%)，无统计学意义(P0.05),但从患者疾病复发率、不良反应发生率方面来讲，鬼臼毒素脂质纳米粒凝胶明显降低，有统计学意义(P0.01)。3 问题与展望综上所述：鬼臼毒素制剂外用是治疗尖锐湿疣的一线药物，具有使用方便、治疗效果好、安全性较高等特点。经过多年的临床实践：鬼臼毒素溶液剂制备简单，起效迅速。但单一使用溶液剂治疗，易导致疾病复发，应考虑联合给药治疗；5%鬼臼毒素酊在皮肤局部停留时间短，对局部组织具有较强的刺激性，且因液体流
16、动易污染周边正常皮肤，引起溃烂等不良反应20 。临床应用中：外搽鬼臼毒素酊剂联合干扰素或聚肌胞肌注、外用鬼臼毒素软膏联合冷冻法均是治疗尖锐湿疣和防止复发的较理想方法；鬼臼毒素涂膜剂经临床试验验证：涂膜剂使用后迅速在病灶上形成一片不溶解于水的薄膜,使残留药物只渗透到薄膜下的病灶,而不污染周边正常皮肤，且具有使用方便、吸收较快、治疗效果良好等优点，但对破损皮肤有轻至中度刺激,停药后很快恢复，可为临床医生和患者选用。鬼臼毒素凝胶剂使用后不良反应发生率较媒介凝胶剂大。因此，在使用鬼臼毒素凝胶剂时要密切关注药物不良反应。固体脂质纳米粒能提供表皮靶向，在表皮形成高浓度累积，在更好地发挥治疗作用的同时，还会
17、减少系统的吸收和皮肤的刺激性，疗效好而且安全性高。目前，鬼臼毒素制剂及其在尖锐湿疣疾病治疗中还存在许多问题尚需逐步解决和完善。如：有关制剂促透方法的研究不够，作用机制研究有待深入；药物治疗周期较长，易导致灼烧、红斑等副作用出现；治疗后复发率较高；且因药物毒性大，在临床仅作为外用制剂加以使用等。要解决以上问题需从以下几方面做起：（1）应关注制剂工艺和辅料的选择，制剂中促透剂的使用情况,并对制剂工艺和质量进行严格的控制,对鬼臼毒素制剂建立严格的质控措施,以保证制剂质量的稳定。（2）为减少和避免副作用的发生，在临床中应考虑联合用药或联合其他物理方法进行治疗，以期得到更好的疗效和更高的安全性。相信随着
18、学科的发展和各学科间相互联合渗透，随着各种技术问题的解决，鬼臼毒素制剂在临床的应用将更为广泛。参考文献1 赵辨. 临床皮肤病学M.3版.南京:江苏科学技术出版社2001:1033. 2 Pirotta M, Stein AN, Conway EL, Harrison C, Britt H, Garland S: Genital warts incidence and healthcare resource utilisation in AustraliaJ. Sex Transim Infect 2010,86:181186. 3 Koshiol JE, Laurent SA, Pimenta
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