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1、高敏心肌肌钙蛋白T,内容,心肌损伤/坏死与肌钙蛋白的关系高敏肌钙蛋白T在ACS早期诊断中的价值高敏肌钙蛋白T在ACS预后评估中的作用如何正确解读高敏肌钙蛋白T的检验结果,肌钙蛋白生理(Troponin),心 肌 纤 维肌纤维由平行的粗丝和细丝组成网状结构。粗丝是肌球蛋白复合体；细 丝由肌动蛋白，原肌球蛋白和肌钙蛋白组成肌钙蛋白在骨骼肌和心肌中广泛存在:肌钙蛋白C结合Ca离子 存在于骨骼肌和心肌肌钙蛋白I是肌动蛋白抑制亚基 仅存在于心肌中肌钙蛋白T是原肌球蛋白结合亚基,推动肌肉收缩仅存在于心肌中,为什么要选用肌钙蛋白作为理想的心肌损伤标志物？,（Cardiac Troponin）,心肌肌钙蛋白的
2、释放过程：在心肌细胞内，绝大部分cTn以cTnT、cTnI、cTnC 3个亚单位组成 的球形分子复合体的形式结合在细 肌丝上，少量（6-8%）cTn以游离形式存在于胞浆中。正常健康个体 外周血中检测不到cTn。,当心肌细胞受损时，膜通透性增高，,首先胞浆内游离状态的cTn（最左 箭头）释放到邻近的心肌间质、淋 巴管和微血管中，随血循环逐渐进 入外周血中；随着损伤加重产生持 续肌丝崩解，大量cTn持续释放至 血液中（三头箭头）。高浓度cTn 会持续数天，峰值多出现在严重缺 血后1-2d，峰浓度可达到正常参考 上限的20-50倍。持续心肌坏死则可造成CK-MB水平 异常升高。,心肌坏死区域,心肌细
3、胞,胞浆内游离,（6-8%）,肌钙蛋白是心肌损伤特异性最佳的心肌标记物,Clin Chem 43;3:458-466;1997,Mgb 60g/L 18/21,CKMB7.5g/L 3/21,cTnI 2.5g/L 0/21,cTnT 0.1g/L 0/21,相对升高,43名马拉松选手奔跑3天后，血液中肌钙蛋白浓度相对未见升高，而肌红蛋 白和CK-MB浓度则升高明显。骨骼肌损伤（Marathon Runners）n=411001010.1,心肌损伤后，心肌损伤标志物升高的特点,心肌标记物升高量与心肌坏死程度成正比；在所有心肌标志物中，肌钙蛋白：升高浓度更高（20-50倍）出现时间更早（3-4小
4、时）持续时间更久，时间窗更宽（7-14天）,肌钙蛋白是理想的心肌损伤标志物,*症状出现后时间French J and White H Heart 2004;90(1):99-106.,Cardiac troponin is the preferred or best biomarker for diagnosis of MI,2013 ACCF/AHA STEMI管理指南更新2012 中国非ST抬高ACS诊断和治疗指南2012 ACCF/AHA 不稳定性心绞痛和NSTEMI指南2012 ESC STEMI管理指南2011 ACCF/AHA 不稳定性心绞痛和NSTEMI 指南2007 NACB（
5、美国临床生化学院）心脏生化标志物应用指南2007 ACC/AHA UA-NSTEMI患者处理指南,内容,心肌损伤/坏死与肌钙蛋白的关系高敏肌钙蛋白T在ACS早期诊断中的价值高敏肌钙蛋白T在ACS预后评估中的作用如何正确解读高敏肌钙蛋白T的检验结果,冠心病,稳定性冠状动脉疾病（SCAD）急性冠脉综合征（ACS）ST段抬高的ACS(STE-ACS，ST段抬高型心肌梗死即STEMI)非ST段抬高ACS(NSTE-ACS)不稳定性心绞痛（UA)非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI),急性冠脉综合征（Acute Coronary Syndromes，ACS）：是以冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继发 血栓形成
6、为病理基础的一组临床综合征,ACS的病理机制：急性血栓形成,Amsterdam EA,et al.Circulation.2014 Dec 23;130(25):e344-426,血管不完全闭塞,STEMI,血管完全闭塞,NSTEMI/UA,ACS基本病理特征血栓,什么是 STEMI,NSTEMI?,STEMI 和 NSTEMI 具有相同的症状，主要是胸痛。然而，它们的 ECG 上的表现是不同的。这是正常的 ECG。,ST 段是平的。,这是 STEMI 时的ECG：ST 段抬升,这是 NSTEMI 时的ECG：ST 段无抬升,ST段抬升，是心梗(MI)时典型的ECG改变。若ST抬升，且患者有胸
7、痛症状，则通常可确认为心梗。,然而，NSTEMI 患者没有此典型的 ECG 改变。对此 类患者，我们医生如何诊断呢？肌钙蛋白发挥了重 要的作用!,最新的心梗通用定义,如今，心梗的诊断基于最新的定义，此定义最早于2007年由联合工作组提出。心梗通用定义 2012:ESC/ACCF/AHA/WHF 联合工作组检出心脏生物标志物(首选肌钙蛋白)值的升高和/或下降，至少有一次值高于99th百分位，并且合并有如下至少1项：心肌缺血症状ECG 有提示缺血的改变：ST-T改变或新发的LBBBECG发生病理性Q波影像学证据，显示有心肌的新近损伤或局部室壁运动异常。冠脉造影或者尸检证实的冠状动脉内血栓,相较于W
8、HO定义，最根本的变化,生物标志物在心梗(MI)诊断中扮演了更重要的角色,生物标志物的动态变化(连续监测)是诊断标准之一,Cut-off 值更低，为正常人群 99th 百分位值,A.K.Saenger,et al.Clinica Chimica Acta 412(2011)748754,以传统肌钙蛋白诊断ACS,为了理解 cTnT-hs 的临床价值，我们首先要了解当前在没有高敏肌钙蛋白的情况下，临床实践 中是如何识别和排除AMI患者的。如下是在使用传统肌钙蛋白时，AMI患者的诊断流程。,胸痛患者(疑似 ACS),到达急诊室(ER),乘救护车、步 行或转诊,初期处理,病史，体格检查ECG肌钙蛋白
9、检测胸部X光,Triage,诊断为 MI,排除 MI,疑似 MI，需进一步检查,无病史，临床检 查显示不像是 ACS，低风险等,ECG 典型变化，或 cTn 水平 显著升高 并伴有其它临床症 状,6小时后，甚至9、12小时后，再 次检测 cTn。,患者监测，基本护理等,使用传统肌钙蛋白诊断MI，尚有哪些未满足的需求？,对部分患者，需6小时或 者更久，才能确认MI,需要6小时或更久，才能排除非心梗患者,最初检测结果99%分位的患者，在发病6小时左右，进行第2次抽血检测，这是 因为传统肌钙蛋白灵敏度不够，无法检 测到AMI初期的微小的心肌损伤。,单一阴性cTn结果，不能排除AMI。WHO定义 下的
10、传统cTn的 cut-off 值太高，未能在就诊早 期对疑似心梗患者进行有效排除。,为了理解这一点，让我们再来看一下AMI后cTn释放的动态变化曲线。,在AMI初期，只有少量的cTn释放到血液里。低敏感的肌钙蛋白检测，不能检测到轻微的cTn升高。当有一次的 cTn 值 WHO cut off 值，如 TnT100 ng/L，提示发生心肌损伤，医生可结合临床情况诊断AMI，因为此时cTn值已达诊断标准。然而，当某次cTn值 WHO cut-off 值，如 cTn=50 ng/L,，此时并不能排除AMI。此患者有可能是演变中的AMI，其 cTn 水平可能需要些时间升至 100 ng/L。Frenc
11、h J and White H Heart 2004;90(1):991061979 年WHO定义.,发生NSTEMI患者，cTnT-hs(%阳性)依据发生症状后的时间%,cTnT-hs诊断NSTEMI时间较第四代cTnT缩短2.92小时,应用 cTnT-hs 诊断的时间明 显短于第四代 cTnT(71.5vs 246.9,p0.01),0,20,40,60,80,100,admission1h,24h入院后时间,cTnT-hs early(4h),reference cTnT gen 4th2h3h4h5h6h,cTnT-hs all,cTnT hs late(4h),nitsis E.et
12、 al.,Clin.Chem.,56:2,2010,通过高敏肌钙蛋白检测，运用快速纳入与排除 NSTE-ACS的算法被2015年ESC指南推荐,高敏肌钙蛋白的0/3hr和0/1hr算法被以相同 的证据级别推荐(I 类推荐、B级证据),2015 ESC NSTE-ACS 指南推荐hs-cTn的0/3小时分诊流程,Roffi/Task Force Members et al.Eur Heart J 2015,连续检 测动态 观察,时间就是心肌.,对于急性心肌梗死患者，在0-1h内进行溶栓治疗，绝 对死亡率可下降3.5，随着时间推移逐渐下降，至12h时治疗对绝对死亡率的改善仅为0.5相较于1h内得到
13、PCI治疗，得到治疗，心梗后3小时进行PCI治疗的患者死亡风险增加约60,减少等待时间，1小时可以吗？（1小时hs-cTnT法）,APACE研究：CMAJ.2015TRAPID-AMI研究：ESC 2014,APACE 研究（pilot study）,诊断AMI的标准：hs-cTnT52 ng/L且 头1小时变化5 ng/L,排除AMI的标准：hs-cTnT12 ng/L且 头1小时变化3 ng/L,急性胸痛患者,（17%）,Reichlin T,et al.Arch Intern Med.2012;172(16):1211-1218.,0h：hs-cTnT at presentation t
14、o the emergency department;Delta 1h：absolute change of hs-cTnT within the first hour,Advantageous Predictors of Acute Coronary Syndromes Evaluation(APACE)StudyOne-Hour Rule-out and Rule-in of Acute Myocardial Infarction Using High-Sensitivity Cardiac Troponin T,在上述范围之外的 患者被安排到留观室,TRAPID-AMI研究：hs-cTn
15、T检测可在1小时内排查急性心梗患者,TRAPID-AMI研究显示：1小时hs-cTnT法可以确定75%以上的胸痛患者是否存在心梗。排除的患者30天死亡率为0.1%，明显低于留观和诊断为AMI的患者。急诊医生采用1小时hs-cTnT法检测可在1小时内有效地排除疑似AMI的胸痛患者，使 其安全出院。此方法非常适合门诊患者的管理。,1282例急诊室胸痛患者,813例（63.4%）可以 在1小时内排除AMI，阴 性预测值为99.1%,184例患者诊断为AMI，阳性预测值为77.2%,留观室,285例患者，其中25例（22.5%）进一步检查 确诊AMI,hs-cTnT12 ng/L且头1小时变化3 ng
16、/L,hs-cTnT52 ng/L且头1小时变化5 ng/L,其他,排除AMI,诊断AMI,TRAPID-AMI研究：旨在确定1小时hs-cTnT法（与APACE研究方法相同，诊断及排除AMI标准亦相同）能否进一步减 少等待时间，在1小时内确定诊断。,0h/1h高敏肌钙蛋白鉴别诊断疑似NSTEMI的流程 更快速的分诊算法被2015ESC指南推荐,2015 ESC guidelines for NSTE-ACS,根据最新界定的肌钙蛋白水平，将分诊时间缩短至1 小时能够及时判断患者是否需要住院以及下一步治疗 方向，使2/3胸痛患者及时出院相较于0-3小时分诊流程，进一步减少患者在医院的等 待时间，
17、避免患者进行不必要的住院和检查，节约医疗费用,6 May 2018,page 29 2014 Roche.,高敏感肌钙蛋白可发现更多 NSTEMI,STEMI,NSTEMIUAP,non cardiac,100,如 Level 1b 的 ACS 部分所述，NSTEMI 难以诊断，因为：NSTEMI 和不稳定心绞痛及STEMI有相似的症状NSTEMI 没有STEMI中那样的典型 ECG 变化肌钙蛋白对 NSTEMI 的识别非常有用.高敏感肌钙蛋白可发现更多的NSTEMI!120,0,20,40,60,80,cTnT admcTnT-hs admcTnT finalTnT-hs final随着入院
18、后3-5小时连续采血检测，最终诊断为UA的患者从31减少到22，与 NSTEMI 数量的增加一致(9),17,17,17,17,21,21,21,21,20,57,32,45,31,46,22,55,cTnT-hs 比cTnT Gen4 多识别出 20%最终为NSTEMI的患者(55 vs 46),入院时，cTnT-hs 比 cTnT Gen 4 多 识别出 125%的NSTEMI 患者(45vs 20)(p=0.0004),For internal use onlyGiannitsis E et al.Clin Chem 2010;56(2),254-61.,2015 ESC 指南基于最新临
19、床研究，在保留 0-3 小时分诊 流程的基础上，新增并推荐0小时/1小时高敏肌钙蛋白水 平快速诊断/排除NSTEMI 的诊断流程（I 类推荐）,6 May 2018,page 31 2014 Roche.,For internal use only,cTnT-hs 的临床价值,在1-3小时时早期 确诊AMI,发现更多的NSTEMI,证据,Giannitsis E et al.Clin Chem 2010;56(2),254-61.Biener M,et al.Int J Cardiol 2013ESC NSTEMI guidelineThygesen K.et al.,Eur Heart J,
20、2012,Jun 21.Epub,1.Giannitsis E et al.Clin Chem 2010;56(2),254-61.,证据,好处,早诊断，早治疗，拯救患者生命,好处,尽早介入治疗 NSTEMI 患 者，预后会更好,在1-3小时时早期 排除AMI,好处,减少患者焦虑节省医院和患者花费,内 容,心肌损伤/坏死与肌钙蛋白的关系高敏肌钙蛋白T在ACS早期诊断中的价值高敏肌钙蛋白T在ACS预后评估中的作用如何正确解读高敏肌钙蛋白T的检验结果,0,00200,00400,00600,00800,001000,00 1200,00,0,4,0,5,0,6,0,7,0,9,1,0,l 0,8,
21、全因死亡和入院高敏肌钙蛋白水平间的关系,天数,生存率,N=1530，疑似ACS的患者（STEMI、NSTE-ACS、N-ACS），随访3年。,99百分位N=376 99百分位N=1154Log rank 33.07 P0.0001,Celik S,et al.Clin Res Cardiol 2011,高敏肌钙蛋白T和患者预后,3年随访中的预后,不同入院诊断高敏肌钙蛋白水平对于预后的影响,20181614121086420,死亡,死亡或心梗,N=1530,hsTnT99th,hsTnT99th,0%,0%,0%,0%,0.4%,9.9%,8.5%,15.8%,2.3%,14.8%,11.8%,
22、18.4%,1/259 76/768 0/30 23/272 0/17 6/38 6/259 114/7680/30 32/2720/17 7/38,NSTE-ACSSTEMIN-ACSNSTE-ACSSTEMI,N-ACSCelik S,et al.Clin Res Cardiol 2011,Logrank 12.09P=0.0005,Events;n=1,hsTnT 14 ng/L(N=285),hsTnT 14 ng/L(N=169),0,200,400,600,Events;n=980010001200,100,99,98,97,96,9594,93,Survival probabil
23、ity(%),Logrank 6.42 P=0.011,Events;n=6,Events;n=12,0,200,400,600,80010001200,100,9590,85,80,75,70,65,hsTnT 14 ng/L(N=285),hsTnT 14 ng/L(N=169),死亡,死亡或心梗,当第4代cTnT（0.01g/L）正常时，高敏肌钙蛋白T的表现,Celik S,et al.Clin Res Cardiol 2011,内 容,心肌损伤/坏死与肌钙蛋白的关系高敏肌钙蛋白T在ACS早期诊断中的价值高敏肌钙蛋白T在ACS预后评估中的作用如何正确解读高敏肌钙蛋白T的检验结果,心肌梗死
24、的全球通用定义第三版(2012),心肌梗死标准：,在心肌缺血的临床情况下，符合任何一条标准即可判断为心肌梗死：检测到心脏的生物标记（最好是肌钙蛋白）上升或下降，并有至少一个值在99th以上以及有以下症状之 一：,心肌缺血的症状新出现提示心肌缺血的心电图变化（ST-T 段改变）或新发生的LBBB心电图出现新的病理性Q波显示新发生的心肌活力丧失或新出现的心壁局部活动异常的影像学证据血管造影或尸检发现冠脉内血栓最佳不精密度（变异系数 CV）在参考范围上限 URL99%时应 10%。更好的不精密度(CV 10%)更有助于分辨肌 钙蛋白的改变。不应该使用CV20%的检测。Thygesen K et al
25、.Circ 2012;126:2020-35,hs-TnT绝对水平与胸痛患者AMI发生率Prevalence of AMI according to absolute levels of hs-cTnT at presentation,Arch Intern Med.2012;172(16):1211-1218.doi:10.1001/archinternmed.2012.3698From:One-Hour Rule-out and Rule-in of Acute Myocardial Infarction Using High-Sensitivity Cardiac Troponin T,
26、Quantitative use of hs-cTnT at presentation,21%3.4%,62%,93%,99th百分位,88%Hs-TnT浓度高于99th百分位，AMI发生率显著升高,胸痛患者AMI发生率（%）,APACE 研究,如何解读高敏肌钙蛋白T检测结果？,2012年11月12日，J Am Coll Cardiol在线发表了“解读肌钙蛋白升高临床实践意义的专家共识”，以指导临床医师何时进行肌钙蛋白检 测以及如何解读其结果。共识文件强调，最重要的一点就是：”要知道肌钙蛋白升高只是一个检验结果，表示发生了心肌坏死，检验本身或检验结果并不表示任何病因。”,肌钙蛋白升高并不一定意
27、味着ACS,Cardiac troponin level elevations not related to acute coronary syndromes,Giannitsis,E.&Katus,H.A.Nat.Rev.Cardiol.10,623 634(2013）doi:10.1038/nrcardio.2013.129,cTnT和cTnI不仅与心肌缺血有关，同时也与非缺血性心脏疾病有关（如心肌心包炎、毒性心肌损伤或严重的心肌负荷过重等）,2013,临床中可能出现的肌钙蛋白升高的情况,（心尖球形综合征）（淀粉样变性/血色病/结节病/硬皮病）,与心肌肌钙蛋白增高相关的情况Conditio
28、ns associated with raised cardiac troponins,心脏疾病和介入（Cardiac diseases and interventions）急性心肌梗死（AMI）&急性冠脉综合症（acute coronary syndromes）心脏淀粉样变性（Cardiac amyloidosis）心 脏 挫 伤（Cardiac contusion）心脏外科手术（Cardiac surgery）心脏转复及ICD放电（Cardioversion and ICD shocks）房间隔缺损的闭合（Closure of atrial septal defects）冠脉痉挛（Coro
29、nary vasospasm）扩张性心肌病（Dilated cardiomyopathy）心力衰竭（Heart failure）肥厚性心肌病（Hypertrophic cardiomyopathy）心肌炎（Myocarditis）PCI（Percutaneous coronary intervention）心脏移植后（Post cardiac transplantation）射频消融术（Radiofrequency ablation）室上性心动过速（Supraventricular tachycardia）,非心脏疾病（Non-cardiac diseases）,危重疾病患者（Critical
30、ly ill patients）大剂量化疗（High dose chemotherapy）特发性肺动脉高压（Primary pulmonary hypertension）肺栓塞（Pulmonary embolism）肾功能衰竭（Renal failure）蛛网膜下腔出血（Subarachnoid haemorrhage）蝎子中毒（Scorpion envenoming）败血症及败血症休克（Sepsis and septic shock）中风（Stroke）超耐力运动，如马拉松（Ultra-endurance exercise,marathon）,与心肌肌钙蛋白增高相关的情况Conditions
31、 associated with raised cardiac troponins,cTn 与 CKD&ACS,Interpretation of cTn in patients with Chronic Kidney Disease and Suspected ACS in the Emergency SettingA SUMMARY FOR EMERGENCY PHYSICIANSCKD 患者易合并ACS，Tn升高应警惕心脏损害CKD 患者Tn升高，可能代表心脏损害无论升高程度如何，均提示全因、心血管死亡风险增加长期低水平TNT升高的CKD患者，检测到几小时内典型的Tn升高曲线 时，提示存
32、在急性心肌损伤,The differential diagnosis of hs-cTnT levels is highly dependent on the absolute level,ng/ml,AMI is not the only cause of cardiomyocyte damage！,cTn-hs绝对值与疾病严重程度,肌钙蛋白是心肌损伤/坏死标志 物，不是心肌梗死标志物,总结（key points）,与其它心肌标志物相比，cTn有更高的敏感性和特异性；使用hs-cTnT可早期筛查出NSTE-ACS，比传统cTn检测能更早地发现ACS（增加检出率约20%），且连续检测能进一步提高其灵敏度和特 异性，1小时法值得关注；cTn水平升高对预后的影响非常重要。即使cTn结果只是轻度升高，也 应积极调查潜在的引起其升高的原因！cTn不仅与心肌缺血有关，同时也与非缺血性因素有关（如：左室劳损 心肌负荷过重、肌肉创伤、肾清除率受损及其他不明机制等）！,
