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1、稳定逆转斑块 更早降低事件,斑块：心血管事件的核心问题,Nissen SE.Am J Cardiol.2000;86(suppl):12H-17H,不稳定心绞痛,心肌梗死,猝死,稳定性(劳力性)心绞痛,不稳定斑块的进展过程,稳定斑块的进展过程,不稳定斑块,斑块破裂,血栓形成,稳定斑块,斑块体积增加,管腔狭窄,Falk E,et al.Circulation.1995;92:657-671.,Ambrose,1988,Nobuyoshi,1991,Giroud,1992,14%,18%,68%,0,70%,5070%,50%,MI 前狭窄程度,10,20,30,40,50,60,70,80,90
2、,100,Little,1988,80%以上的MI发生在不严重狭窄,MI患者数(n),MI患者数(n),汇总,86%狭窄70%,录像：动脉粥样硬化的生物学过程,斑块破裂，血栓形成，引发事件,立普妥：稳定逆转斑块，更早降低事件,1、立普妥：能更强效稳定逆转斑块2、立普妥：能更早降低事件3、立普妥：稳定逆转斑块 更早获益的机制 独特的分子结构和药代动力学,4、立普妥：安全性好,1、立普妥 稳定逆转斑块,立普妥：通过多种途径稳定、逆转斑块,不稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426-431,抗炎症,抗氧化,降低LDL-C,斑块高回声
3、指数变化百分比(%),“立普妥组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变，而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”,立普妥组,常规治疗组,0,10,20,30,40,50,42%,10%,GAIN：立普妥平均32.5mg/天稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂,P=0.021,Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.,n=46,n=50,ESTABLISH：立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,Okazaki S,et al.Circulation.2004;110:1061-68,p0.0001,立普妥20mg(n=24),常规治疗组n=24,斑块体
4、积变化百分比(%),*,#,*与基线相比P0.0001#与基线相比P=0.0276,ESTABLISH：6个月后，对照组斑块仍在进展,管腔面积6.2mm2,血管截面13.9mm2,基线斑块面积7.6mm2,6个月后斑块面积9.0mm2,管腔面积3.9mm2,血管截面12.8mm2,进展,Shinya Okazaki,et al.Circulation.2004;110:1061-1068,ESTABLISH：立普妥20mg/日6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块,管腔面积10.0mm2,血管截面18.6mm2,管腔面积10.5mm2,血管截面16.9mm2,斑块面积8.6mm2,斑块面积6.4mm
5、2,逆转,基线时斑块面积8.6mm2,立普妥治疗后斑块面积6.4mm2,Shinya Okazaki,et al.Circulation.2004;110:1061-1068,REVERSAL：与普伐他汀比，立普妥阻断斑块进展,进展,逆转,2.7%*,-0.4%#,普伐他汀40mgn=249,*与基线相比有显著进展P=0.001,#与基线相比无显著差异P=0.95,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,P=0.024,立普妥80mgn=253,阻断斑块进展，立普妥只需LDL-C降低45，普伐他汀需要降低60,20,斑块体积变化,mm3,15
6、,10,5,0,-5,-15,-20,普伐他汀组(n=249),立普妥组(n=253),接受普伐他汀治疗患者 LDL-C 降低 50%斑块仍在进展。60%,LDL-C降低相同幅度，立普妥组斑块进展低于普伐他汀组。45%,虚线为平均值 95%可信区间的上限和下限,LDL-C变化%,Steven E.Nissen,et al.JAMA.2004;291:1071-1080,2.立普妥更早降低事件,临床获益出现时间,数月,立普妥,普伐他汀,辛伐他汀,1.5-2年后,Gresser U,et al.Eur J Med Res 2004;9:1-17,1.5-2年后,氟伐他汀,1.5-2年后,立普妥的临
7、床获益在数月就显现出来,在5个主要 ACS 研究中，只有MIRACL和PROVE IT 显示：立普妥显著降低ACS患者心血管事件,Ray KK et al.Am J Cardiol.2005;46:1405-1410.,MIRACL,A-to-Z,10,0,5,15,0,2,3,1,4(月),主要终点发生率(),安慰剂(n=1548),立普妥 80 mg(n=1538),P=0.048,10,0,5,0,2,3,1,4(月),安慰剂(n=2232),辛伐他汀 40(n=2265),8.2%,8.1%,P=NS,主要终点发生率(),主要终点：死亡、急性心梗、脑卒中、不稳定心绞痛,主要终点：死亡、
8、急性心梗、心脏停搏、不稳定心绞痛,Schwartz and Olsson.Am J Cardiol.2005;96(suppl):45F.,16%,MIRACL：立普妥治疗16周即可显著降低心血管事件,曲线在1个月分离,16%RRR P=.005,PROVE IT：与普伐他汀相比，立普妥很早就显示出临床获益，并持续到研究结束,Adapted from Cannon CP et al.N Engl J Med.2004;350:1495-1504.,主要复合终点发生情况(死亡，心梗，不稳定心绞痛住院，血管重建术，卒中),随访（月）,普伐他汀(40 mg)n=2063,立普妥(80 mg)n=20
9、99,死亡和主要心血管事件(%),曲线在1个月分离,3.立普妥 稳定逆转斑块 更早降低事件的机制,不同他汀,作用不尽相同,立普妥：更早、更显著降低患者心血管事件,不同他汀，分子结构不尽相同,H,O,O,HO,H,H,H,H,CH3,HO,OH,CO,Na,+,O,O,HO,H,H,CH3,CH3,辛伐他汀,普伐他汀,O,H3C,H3C,H3C,O,O,H3C,H3C,O,F,OH,OH,Na,+,CO,氟伐他汀,N,CH3,CH3,Mason et al.Am J Cardiol.2005;96(suppl):11F.,因为共同的药效基团（二羟基庚酸基团，抑制HMG-CoA还原酶），都叫他汀但
10、不同他汀，与药效基团相连的取代基不同造成了药效学和药代动力学的差异疗效、安全性和降脂外作用的差异,立普妥,活性代谢产物对HMG-CoA还原酶抑制活性与母化合物相等,半衰期更长(20-30h)可直接抑制血管壁及肝脏中的胆固醇合成更强抗氧化能力,Am J Cardiol,2005;96(suppl):11F-23F,立普妥独特的取代基，和药效基团共同作用生成独特的羟基化活性代谢产物，他汀中独有,活性代谢产物（他汀独有）,立普妥的作用活性代谢产物的作用可解释：与其他他汀相比，立普妥更早更大幅度获益,更显著的多效性,独特的分子结构、药代动力学特性提示了立普妥更显著的多效性,立普妥,112,立普妥多途径
11、抗动脉粥样硬化,Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426-431,不稳定斑块,稳定斑块,Shishehbor MH,et al.Circulation.2003;108:426-431,抗炎症,抗氧化,降低LDL-C,立普妥提供无法超越的降LDL-C疗效,减少脂质核心,X,X,不同剂量他汀降LDL-C幅度比较,FDA批准的瑞舒伐他汀最大临床使用剂量不得超过40mg,A to Z研究中辛伐他汀80mg出现9例肌肉不良事件，其使用备受争议,BMJ 2003:326;17,Nissen SE et al.JAMA.2004;291:1071-1080.
12、,-36,-5,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,CRP,与基线相比变化(%),P0.001,普伐他汀,立普妥,立普妥为何更强逆转斑块？REVERSAL：立普妥更大幅度降低CRP,立普妥为何更早降低心血管事件？更早获益源于更大幅度降低ACS患者CRP,*随机分组后120天的测量结果。随机分组后90天的测量结果。研究结束时的测量结果A to Z研究的完成时间为24个月。,Adapted from Nissen SE.JAMA.2004;292:1365-1367.,CRP降低(%)降低 17 降低34,MIRACL 研究者认为：“氧化的LDL-C作为一个标志物显示
13、了立普妥临床益处的潜在机制，可能是早期斑块稳定的新机制。”,立普妥,Tsimikas S et al.JAMA.2001;285:1711-1718.,MIRACL：立普妥显著降低血浆氧化的LDL-C,氧化LDL-C变化(%),安慰剂,立普妥使血浆氧化的LDL-C降低了30%,P0.0001,-29.7%,-0.2%,-10,0,10,20,30,40,50,60,立普妥代谢产物,抑制氧化生成(%),立普妥原体,与对照组相比P0.01,辛伐他汀,立普妥代谢产物抗氧化作用显著优于其它他汀,Walter MF et al.J Am Coll Cardiol.2004;43(suppl A):529
14、A.Abstract 882-4.,洛伐他汀,普伐他汀,瑞舒伐他汀,0,0,0,小结：为什么立普妥更早更显著降低心血管事件？,独特的分子结构及其活性代谢产物,明确抗氧化,显著降 hs-CRP,显著降LDL-C,迅速控制斑块不稳定状态，稳定斑块,逆转斑块,更早更显著降低心血管事件,4.立普妥更安全,立普妥安全性出色,头对头研究中LDL-C降低幅度50%,无剂量相关的肌肉副作用；临床应用中与华法令无药物相互作用；肾功能不全患者无需调整剂量；以下情况无剂量受限：维拉帕米、胺碘酮、红霉素和吉非贝齐,1.Prescribing information for Crestor2.Prescribing i
15、nformation for Vytorin3.Prescribing information for Zocor,阿托伐他汀,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,他汀中，立普妥严重不良事件更少见,0,20,40,60,80,100,120,瑞舒伐他汀,辛伐他汀,普伐他汀,立普妥,严重不良事件报告/百万处方,140,Circulation.2005;111:3051-3057,严重不良事件：报告的致死性、威胁生命的事件或导致患者住院治疗的事件。,2003-2004年他汀安全性报告：美国FDA收到的临床常用他汀不良事件报告分析显示：临床实践中，立普妥严重不良事件更少见,只有立普妥积累了万例80mg安全性证据,
16、MIRACLn=3086,REVERSALn=654,PROVE ITn=4162,TNTn=10001,IDEALn=8888,立普妥80mg,vs,安慰剂,立普妥80mg,vs,普伐他汀40mg,立普妥80mg,vs,普伐他汀40mg,立普妥80mg,vs,立普妥10mg,立普妥80mg,vs,辛伐他汀20-40mg,没有发生与治疗相关的横纹肌溶解肝酶升高大于3倍正常上限的比率1,Schwartz GG,et al.JAMA.2001;285:1711-1718 Nissen SE,et al.JAMA.2004;291:1071-1080 Cannon CP,et al.N Engl J
17、 Med.2004;350 LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005;352 Pedersen TR,et al.JAMA;294:2437-2445 Waters DD.Am J Cardiol.2005;96(suppl):69F-75F Newman,et al.Am J Cardiol.2006;97:61-67,“辛伐他汀在40mg/日剂量时，肝酶升高和肌病的发生率仍然很低，但是，辛伐他汀80mg/日剂量时，肌病的发生率上升至1/250”David D.Waters,在中国患者，立普妥20mg的安全性得到证实,李建勇、胡大一等，中国心血管病杂志.2005;1
18、2:1085-1087,立普妥在中国冠心病患者中进行的多中心、随机、开放对照的8周达标研究(n=361),立普妥拥有最广泛的循证医学证据,CURVESNASDACPediatrics Study,降脂疗效,临床终点,替代终点,非心血管,亚组分析,ALLIANCEASCOT-LLAASPENAVERTCARDS4DIDEALMIRACLSPARCLTNTGREACE*PROVE IT*,ASAPBELLSREVERSALSAGETREADMILLVascular BasisARBITER*,ADCLTBONESLEADe,糖尿病亚组ASCOT-LLATNTPROVE IT*代谢综合征亚组MIRACLTNT老年患者亚组CARDSPROVE IT*,*ARBITER、GREACE和PROVE IT为非辉瑞赞助研究,#1,全球第一位处方药,10年的临床用药经验,超过1.39亿病人年的用药经验,已经结束和正在进行的临床研究超过400项,入选8万余名患者,Pfizer data on file,10,400+,80,000+,139,000,000+,立普妥信心来自于广泛的经验,
