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1、,心内科重要研究,1971年，Cochrane首次提出循证医学理念,苏格兰流行病学家Cochrane,“由于资源终将有限，因此应该使用已被恰当证明有明显效果的医疗保健措施”,新视角看待循证证据与临床实践,RCT循证,指南,实践,循证医学与临床实践：临床医生将最佳证据应用于临床实践诊治病人以取得最佳诊疗效果的过程。,循证医学,循证医学（Evidence-Based Medicine,EBM)：通过科学的前瞻性、大规模、随机对照的长期观察，记录临床表现或实验室指标，而且发展到预防和降低严重事件的发生率，延长病人寿命，提高生活质量，以此来评定新疗法和新药物的疗效,真理存在于简单的事实当中！,循证医学
2、证据已成为临床决策的金标准,MOST evidence,LEAST evidence,证据金字塔Evidence Pyramid,循证证据指导临床实践价值的力度,A1级：数个同质的RCT（随机对照试验）的荟萃分析或系统评价A2级：单个的随机、对照试验，纳入病例数恰当B级：单个未进行随机分组的临床试验或回顾性研究的系统评价C级：开放性临床试验D级：专家意见和文献综述*Oxford Centre for Evidence-based Medicine:Levels of Evidence（May 2001）Wang JL，Evidence Based Medicine（2001 pp-197-20
3、0）,循证医学评价疗效的等级水平,强,弱,RCT硬终点最具指导价值,最受关注的硬终点,ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVE IT,他汀预防冠心病,替代终点可以提供有价值的信息，但临床终点是指导临床实践的金标准,Although information on surrogate end points in these definitive phase 3 trials can provide further valuable insight into the intervention
4、s mechanisms of action,the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes.,虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。,Fleming,T.R.et.al.Ann Intern Med 1996;125:605-613,Surrogate En
5、d Points in Clinical Trials:Are We Being Misled?Annals of Internal Medicine.1996;125:605-613,循证医学的核心：循证证据在循证证据的金字塔中，RCT和荟萃分析地位最高，证据等级A2和A1评价疗效的指标中临床终点是指导临床实践的金标准,他汀的循证之路,针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛 ACS，老年人，糖尿病，高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,19944S 1995WOSCOPS1996CAREAFCAPS/TexCA
6、PS,LIPIDGREACE,2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHAT LLT2003ASCOT-LLA2004PROVE ITALLIANCECARDS,A to Z,2005TNTIDEAL,在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证实了他汀在卒中二级预防的作用,他汀防治冠心病RCT推动指南不断更新,2007,2010,DUAAL,证实了他汀的抗缺血作用,2009,ARMYDA-ACS,ARMYDA-RECAPTUREL,PCI围术期强化他汀治疗的意义得到证实,主要他汀类药物针对慢病管理人群的重要硬终点RCT,主要
7、他汀类药物的斑块研究,立普妥 六项研究推动指南修改,*6项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新,1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239 2.Smith SC,et al.Circulation.2006;113:2363-2372 3.AMERICAN DIABETES ASSOCIATION.Diabetes Care.2007;30(S1):S4-S41 4.National Kidney Foundatio
8、n.Am J Kidney Dis.2007;49(S2):S12-S154 5.Adams RJ,et al.Stroke.2008;39,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,立普妥(晶体型阿托伐他汀钙)的循证之路,“LDL-C 斑块 CV事件”链,LDL-C动脉粥样硬化的启动因子之一,斑块一切心血管事件的根源,CV事件,内皮功能失调,炎症/氧化,斑块形成,不稳定斑块破裂和血栓形成,LDL-C,斑块,事 件,立普妥“证据链”：贯穿生化、病理和临床,生化指标,病理指标,临床,立普妥 临床疗效研究立普妥 临床终点研究立普妥 替代临床终点/斑块研究,立普妥 与辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀治疗原发性高胆
9、固醇血症患者的剂量疗效比较研究(CURVES 研究）,Comparative Dose Efficacy Study ofAtorvastatin Versus Simvastatin,Pravastatin,Lovastatin,and Fluvastatinin Patients With Hypercholesterolemia(The CURVES Study),多中心、随机、开放、平行对照,CURVES 研究设计,立普妥 1080 mg,辛伐他汀 1040 mg,普伐他汀 1040 mg,洛伐他汀 2080 mg,氟伐他汀 2040 mg,主要疗效指标:血浆 LDL-C 较基线值的下
10、降 血浆 LDL-C、TG和HDL-C 较 基线值的变化百分比,8周,534例患者,男性和女性高胆固醇血症LDL-C 160mg/dLTG 400 mg/dL,Law MR.BMJ 2003:326;1-7瑞舒伐他汀中文产品说明书。2006年12月版,164项临床试验中他汀类药物降脂疗效对比，治疗组24,000人，安慰剂组14,000人。根据瑞舒伐他汀中文产品说明书，中国批准最大使用剂量为20mg/天。,现有中国上市他汀降LDL-C 幅度:立普妥降LDL-C疗效最强,立普妥 临床疗效研究立普妥 临床终点研究立普妥 替代临床终点/斑块研究,立普妥研究的患者群广泛,注：平均剂量24mg/日，红色所
11、示为阳性药物对照研究SPARCL 是迄今为止唯一对卒中二级预防的他汀临床终点研究6,稳定型冠心病患者立普妥强化降脂治疗TNTIDEALGREACE,希腊萨洛尼卡Aristotelian 大学，Hippocration 医院内科学系二部，心脏科，动脉硬化研究室,独立、前瞻、随机、开放、以治疗为目的，使用立普妥 进行冠心病二级预防的研究,GREACE 研究是一项不受任何资助影响的独立研究，不涉及制药行业。,thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,首席研究者Vasilios Athyros,MD,The GREek Atorvastati
12、n and Coronary heart-disease Evaluation,研究目的,比较冠心病二级预防的两种治疗方案：标准化治疗（使用立普妥并达到NCEP目标）和常规治疗。评价立普妥降低LDL-C至NCEP(ATP II)目标值(100 mg/dL 2.59 mmol/L)对预防再发冠脉事件的效果。,thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,开始入选患者 1998年1月,停止入选患者 1999年11月,结束研究 2001年12月,平 均 随 访 3 年,标准化治疗(n=800)立普妥 10-80 mg/d目标:LDL-C 100
13、 mg/dL,常规治疗(n=800),thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228资料备查，VG Athyros。,研究设计,入选标准:既往发生心肌梗死或冠脉造影证实至少有1支冠状动脉狭窄 70%患者年龄 100 mg/dL(2.59 mmol/L)且甘油三酯400 mg/dL(4.52 mmol/L)排除标准:肝肾功能不全既往使用降脂药物,1600名冠心病患者,研究终点,主要终点总死亡率冠脉死亡率冠脉致残率（非致死性心肌梗死、不稳定心绞痛、PTCA/CABG、充血性心力衰竭）卒中次级终点立普妥对血脂的长期作用立普妥治疗的不良事件立普妥的成
14、本效益比,thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,血脂的平均百分比变化,*P0.0001，P=0.0028，平均立普妥剂量：24 mg/天,*,*,*,*,*,与基础值相比的平均变化%,thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,-4,-36,-5,-46,-3,-31,2,7,-3,-32,-6,-44,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,总胆固醇,LDL-C,TG,HDL-C,VLDL-C,非HDL-C,常规治疗,标准化治疗,标准化治疗组:95%患者
15、达到NCEP LDL-C目标97%达到 NCEP 非HDL-C目标98%在整个研究过程中坚持立普妥治疗平均立普妥剂量:24 mg/d常规治疗组:3%患者达到NCEP LDL-C目标无患者达到NCEP 非HDL-C目标14%在整个研究过程中坚持降脂治疗,达到NCEP目标的情况,thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,主要终点相对危险的降低,thyros VG et al.Curr Med Res Opin.2002;18:220-228.,%降低,P=0.0021,P=0.0017,P=0.0011,P=0.034,P=0.0001,
16、P=0.0032,P=0.021,-43,-59,-52,-51,-50,-47,-47,-60,-50,-40,-30,-20,-10,0,总死亡率,冠脉死亡率,非致死性心梗,不稳定心绞痛,PTCA/CABG,充血性心衰,卒中,研究结论,立普妥标准化治疗（积极治疗,平均剂量 24 mg/天）有助于达标（伴高胆固醇血症的冠心病患者95%达到NCEP治疗目标），并显著降低心血管发病率、冠脉死亡率、中风和总死亡的危险（4359%）。立普妥治疗耐受性好，成本效益比高。提示临床医生应常规给予冠心病患者他汀药物，并应调整剂量以达到治疗目标。,thyros VG et al.Curr Med Res Op
17、in.2002;18:220-228.,GREACE要点,立普妥冠心病二级预防研究，平均剂量24mg，随访3年显著降低总死亡率、心血管死亡率和各主要心血管事件冠心病患者降脂达标可显著获益,Treating to New Targets,稳定型冠心病患者立普妥强化降脂治疗TNT研究,TNT:研究目的,TNT研究是评估降脂治疗新目标的第一个前瞻性、随机临床研究旨在评估：将稳定型冠心病患者的LDL-C降至远 低于100mg/dL(2.6mmol/L)时的疗效和安全性,TNT:Treating to New Targets,n5006,入选患者有CHD病史LDL-C:130-250 mg/dL(3.4
18、-6.5 mmol/L)TG 600 mg/dL(6.8 mmol/L),主要疗效分析到首次发生严重心血管事件的时间：冠心病死亡非致死性非手术相关性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性脑卒中,立普妥 10mg,立普妥 10mgLDL-C目标：100mg/dL(2.6mmol/L),立普妥 80mgLDL-C目标：75mg/dL(1.9mmol/L),双盲期n10,001,筛选和洗脱期n18,469,开放导入期n15,464,基线,18周,8周,中位随访时间：4.9年,n4995,LaRosa JC et al.N Engl J Med.2005;352:1425-1435.,结束,筛查,0,3,12
19、,24,36,48,60,40,60,80,100,120,140,160,月,LDL-C(mg/dL),20,0,立普妥 10 mg(n=5006),立普妥 80 mg(n=4995),TNT 研究 LDL-C的降低：101 vs.77,La Rosa NEJM 2005;352,22%,TNT主要终点降低22%,LaRosa NEJM 2005 352,0.15,0.10,0.05,0.00,主要心血管事件（%）,0,1,2,3,4,5,6,HR=0.78(0.69-0.89)P0.001,10mg立普妥,80mg立普妥,年,致死或非致死性脑卒中(%),年,TNT:致死和非致死性卒中降低2
20、5%,LaRosa NEJM 2005,0.04,0.03,0.01,0.00,0,1,2,3,4,5,6,HR=0.75(0.59-0.96)P=0.002,0.02,80mg立普妥,10mg立普妥,25%,主要疗效分析和次要疗效分析,主要疗效分析,主要心血管事件冠心病死亡非致死性、非手术相关性心梗心脏骤停复苏致死或非致死性卒中,次要疗效分析,任何心血管事件主要冠脉事件任何冠脉事件脑血管事件因充血性心衰住院治疗外周动脉疾病 全因死亡率,0.5,1,1.5,立普妥80mg更好,立普妥 10mg更好,HR0.780.800.780.960.75,P值0.0010.090.0040.890.02,
21、0.810.800.790.770.740.971.01,0.0010.0020.0010.0070.010.760.92,LaRosa JC,et al.N Engl J Med.2005,352,要点,TNT研究是第一个用于评估稳定性冠心病患者将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)时的临床获益的随机化试验在大多数CHD相关疾病的终点上，立普妥80mg都显示出比10mg更显著的临床获益(20)：主要终点、次要终点均取得阳性结果主要心血管事件的联合终点上，立普妥80mg组比10mg组显著降低22立普妥80mg组比10mg组的脑卒中危险显著降低25增加了立普妥 80mg安全
22、性的证据,将LDL-C降至远低于100mg/dL(2.6mmol/L)仍可显著获益,4S-P,CARE-P,LIPID-P,4S-S,LIPID-S,CARE-S,HPS-S,HPS-P,2520151050,S=他汀治疗 P=安慰剂治疗,发生CHD事件的患者比例,TNT：立普妥 80 mg,TNT：立普妥 10 mg,辛伐他汀普伐他汀立普妥,Screening,TNT,LDL-C,mg/dL(mmol/L),90(2.3),110(2.8),130(3.4),150(3.9),170(4.4),190(4.9),210(5.4),70(1.8),强化降脂 终点事件降低更多IDEAL研究,In
23、cremental Decrease In End Points Through Aggressive Lipid Lowering,125 mg/dL,从4S到IDEAL：IDEAL基线LDL-C水平与4S研究的终点水平一致,5.4 年,辛伐他汀 20/40 mg,安慰剂,4,444 名CHD患者未接受他汀治疗,190 mg/dL,LDL-C,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389;Pedersen TR et al.Am J Cardiol.2004;94:720-724.,4S
24、研究,4S:LDL-C 的下降对冠脉事件和总死亡的作用,4S Group.Lancet.1994;344:1383-1389.,*P0.00001.95%CI:-27 to-54.P=0.003.,-25,-35,8,-42,-30,-34,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,病例:4,444(81%男性,19%女性年龄:35-70 岁TC平均基线:261 mg/dLLDL-C平均基线:188 mg/dL研究期限:5 年治疗:舒降之20-40 mg/天,TC,LDL-C,HDL-C,非致死性心梗和冠心病死亡,冠心病死亡,全因死亡,%,*,LDL-
25、C 降低1.7mmol/L,主要血管事件下降1/3,生存率-根据第1年治疗达到的LDL值,0.00,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,0,1,2,3,4,5,6,7,8,随访年期,第1年的LDL100mg/dl,第1年的LDL100-125mg/dl,第1年的LDL125mg/dl,安慰剂,舒降之（辛伐他汀）,生存率,125 mg/dL,IDEAL,从4S到IDEAL：IDEAL基线LDL-C水平与4S研究的终点水平一致,5.5 年,辛伐他汀 20/40 mg,立普妥 80 mg,8,888 名患者77%已接受他汀治疗,?mg/dL,LDL-C,5.4 年,辛伐他汀 20/40
26、 mg,安慰剂,4,444 名患者未接受他汀治疗,190 mg/dL,LDL-C,The Scandinavian Simvastatin Survival Study Group.Lancet.1994;344:1383-1389;Pedersen TR et al.Am J Cardiol.2004;94:720-724.,4S,122 mg/dL,8,888 名患者,计划随访5.5年,立普妥 80 mg/天,辛伐他汀 20 mg/天(需要时剂量可调到40mg),IDEAL:强化降脂进一步降低终点事件,来自斯堪的那维亚和荷兰的190个研究中心确诊为 CHD的患者既往曾因MI住院，并适合他汀
27、治疗,主要终点主要冠心病事件（冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏）,次要终点主要心血管事件所有冠心病事件所有心血管事件,Pedersen TR et al.Am J Cardiol.2004;94:720-724,前瞻性随机开放盲终点（PROBE）,两组LDL-C变化104mg/dL vs.81mg/dL,Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445.,0,70,80,90,100,110,120,130,12,1,2,3,4,5,立普妥,辛伐他汀,0,1.8,2.0,2.3,2.6,2.8,3.1,3.4,年,周,1年后平均 LDL-C=102
28、mg/dL(2.6 mmol/L)治疗期间平均LDL-C=104 mg/dL(2.7 mmol/L),1年后平均LDL-C=79 mg/dL(2.0 mmol/L)治疗期间平均LDL-C=81 mg/dL(2.1 mmol/L),0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,辛伐他汀,立普妥,HR=0.89,P=0.07,Reproduced from Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,with permission.,主要终点：主要冠脉事件有进一步降低的趋势，P=0.07,11%P=0.07,主要冠脉事件：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，或心脏骤停
29、复苏,时间(年),累积风险(%),0,1,2,3,4,5,0,2,4,6,8,10,HR=0.83,P=0.02,辛伐他汀,立普妥,Reproduced from Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,with permission.,次要终点：非致死性心肌梗死显著降低，P=0.02,17%,时间(年),累积危险(%),P=0.02,0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,16,HR=0.87,P=0.02,辛伐他汀,Reproduced from Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,with pe
30、rmission.,次要终点：主要心血管事件显著降低，P=0.02,13%,累积危险(%),主要心血管事件：主要冠脉事件脑卒中,时间(年),P=0.02,立普妥,0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,HR=0.84,P.001,辛伐他汀,Reproduced from Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,with permission.,次要终点：所有冠心病事件显著降低，P0.001,16%,累积危险(%),时间(年),所有冠心病事件：主要冠脉事件冠脉血运重建不稳定心绞痛住院,P0.001,立普妥,0,1,2,3,4,5,0,10,
31、20,30,40,HR=0.84,P.001,辛伐他汀,Reproduced from Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,with permission.,次要终点：所有心血管事件显著降低，P0.001,16%,累积危险(%),时间(年),所有心血管事件：所有冠心病事件脑卒中充血性心衰住院外周动脉疾病,P0.001,立普妥,IDEAL 是第一个更接近“临床实践”的他汀研究,前瞻、随机、开放、盲终点（PROBE）设计与临床实践更相似，研究的结果更适用于临床工作 唯一没有导入/洗脱期的他汀二级预防研究更少的排除标准:90%参加筛选的患者都被随机化入
32、组到IDEAL 研究中随机化前，更高的他汀服用率77%更多的患者同时服用心血管活性药物，如阿司匹林，阻滞剂以及其它抗高血压药物反映了4S研究发表后的10余年，CHD的治疗已明显改善,Pedersen TR et al.Am J Cardiol.2004;94:720-724.,近期强化他汀治疗研究主要终点的对比,如果采用其他他汀强化治疗研究的主要终点来分析IDEAL研究的结果,如采用TNT研究的主要终点，纳入卒中，则降低13%（P=0.02）；如采用PROVE IT研究的终点，总心血管事件（包括血运重建），则降低16%（P0.001），与PROVE IT 的结果完全一致,Cannon CP,J
33、AMA,2005;294:2492-2494,IDEAL结果与TNT一致,*主要心血管事件=CHD死亡,非致死MI,心脏骤停复苏，致死和非致死脑卒中,年,主要心血管事件累积风险(%),0,1,2,3,4,5,0,4,8,12,16,HR=0.87,P=.02,辛伐他汀20 mg to 40 mg,立普妥 80 mg,HR=0.78,P.001,0,5,10,15,0123456 年,Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from LaRosa JC et al.N Engl J Med.
34、2005;352:1425-1435,with permission.Reproduced from Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,with permission.,主要心血管事件累积风险(%),IDEAL 次要终点*,TNT 主要终点*,立普妥 80 mg,立普妥 10 mg,IDEAL 结果与 PROVE IT一致,Atorvastatin is not indicated for secondary prevention of CHD.Reproduced from Cannon CP et al.N Engl J Med.2004;
35、350:1495-1504,with permission.Reproduced from Pedersen TR et al.JAMA.2005;294:2437-2445,with permission.,年,所有冠心病累积风险(%),0,1,2,3,4,5,0,10,20,30,40,HR=0.84,P.001,辛伐他汀 20 mg to 40 mg,30,0,5,10,15,20,25,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,月,0,HR=0.84,P=.005,死亡或主要心血管事件(%),普伐他汀 40 mg,16%RRR,16%RRR,*所有CHD事件=主要冠脉事件，
36、血管重建术，不稳定心绞痛住院,*总死亡率,MI,血管重建术，不稳定心绞痛住院，卒中,IDEAL 次要终点*,PROVET IT 主要终点*,立普妥 80 mg,立普妥 80 mg,Pedersen TR et al.JAMA 2005;294:2437-2444.,非致死性 MI,所有冠脉事件,主要冠脉事件,4S常规治疗 vs.安慰剂34%,4S常规治疗 vs.安慰剂 37%,4S常规治疗 vs.安慰剂 27%,IDEAL：立普妥强化治疗临床获益超越4S的常规治疗,所有心血管事件,4S常规治疗 vs.安慰剂 26%,血管重建术,4S常规治疗 vs.安慰剂 37%,立普妥强化治疗 vs.4S 标
37、准治疗11%(P=0.07),立普妥强化治疗 vs.4S 标准治疗17%(P=0.02),立普妥强化治疗 vs.4S 标准治疗16%(P0.001),立普妥强化治疗 vs.4S 标准治疗16%(P0.001),立普妥强化治疗 vs.4S 标准治疗23%(P0.001),IDEAL：研究结论,在已有心肌梗死的患者，强化降低LDL-C尽管没有使主要冠脉事件的降低达到统计学意义(P=0.07)，但确实显著降低了各次要终点和非致死性心肌梗死。心血管死亡率和总死亡率无差异。已有心肌梗死患者强化降低LDL-C可获益，同时不会增加非心血管死亡或其它严重不良反应。,Pedersen TR et al.JAMA
38、 2005;294:2437-2444.,IDEAL要点,IDEAL挑战经典成功IDEAL 研究再次证实TNT、PROVE-IT的结论：立普妥强化他汀治疗比“常规治疗”使冠心病患者获益更多IDEAL再次证实立普妥最高剂量80mg的安全性IDEAL与TNT将进一步促进血脂指南的修订,立普妥 六项研究推动指南修改,*6项研究分别是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVE IT和SPARCL，影响了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新,1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239 2.Smith SC
39、,et al.Circulation.2006;113:2363-2372 3.AMERICAN DIABETES ASSOCIATION.Diabetes Care.2007;30(S1):S4-S41 4.National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(S2):S12-S154 5.Adams RJ,et al.Stroke.2008;39,辛伐他汀,瑞舒伐他汀,立普妥主要竞争产品研究,辛伐他汀：4S HPS A to Z,4S:LDL-C 的下降对冠脉事件和总死亡的作用,4S Group.Lancet.1994;344:1383-13
40、89.,*P0.00001.95%CI:-27 to-54.P=0.003.,-25,-35,8,-42,-30,-34,-45,-40,-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,5,10,病例:4,444(81%男性,19%女性年龄:35-70 岁TC平均基线:261 mg/dLLDL-C平均基线:188 mg/dL研究期限:5 年治疗:舒降之20-40 mg/天,TC,LDL-C,HDL-C,非致死性心梗和冠心病死亡,冠心病死亡,全因死亡,%,*,LDL-C 降低1.7mmol/L,主要血管事件下降1/3,生存率-根据第1年治疗达到的LDL值,0.00,0.80,0.85,
41、0.90,0.95,1.00,0,1,2,3,4,5,6,7,8,随访年期,第1年的LDL100mg/dl,第1年的LDL100-125mg/dl,第1年的LDL100125mg/dl,安慰剂,舒降之（辛伐他汀）,生存率,20,536 名高危患者,摘自 Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22;MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative Group Eur Heart J 1999;20:725-741;HPS Group communication.,心脏保护研
42、究(HPS)高危人群分布,冠心病7,414,糖尿病2,912,其它血管疾病3,168,1,981,1,070,3,991,治疗中的高血压患者=8,457,CHD=13,386,HPS 入组病人更接近临床病人,*Areas of the symbols are proportional to the amount of statistical information in each subdivisionAdapted from Heart Protection Study Collaborative Group Lancet 2002;360:7-22.,HPS-心脏保护研究辛伐他汀治疗对特定
43、原因死亡的作用,舒降之安慰剂更好更好,降低17%,p0.0001p=NS降低13%,p=0.0003,死亡原因血管事件冠脉 其他血管非血管事件所有原因,危险性比值和95%可信区间,舒降之40mg降低总死亡13%，冠脉死亡17%,2004年8月ESC会议上公布了A to Z研究Z部分的结果,支持高危患者强化降脂不同他汀的强化降脂疗效和安全性可能存有差异,研究设计,主要终点：心血管死亡、非致死性心梗、ACS再次住院和卒中的联合终点,辛伐他汀40mg/日,安慰剂,4个月,辛伐他汀80mg/日,辛伐他汀20mg/日,de Lemos JA,et al.JAMA.2004;292:1307-1316,非
44、强化治疗组（N=2232）,1个月,强化治疗组（N=2265）,症状出现后平均3.7天随机分组,ACS患者N=4497,共随访624个月,主要终点未达显著性，但有趋势（降低11）,0,15,20,10,5,0,4,8,12,16,20,24,累积事件发生率（）,HR=0.89（95CI，）；P=0.14,安慰剂辛伐他汀20mg/天,辛伐他汀40/80mg/天,de Lemos JA,et al.JAMA.2004;292:1307-1316,时间(月),A to Z研究中不良事件发生率,*连续2次测量，&CK10倍ULN，同时有肌病相关症状，CK10,000U/L，且达到横纹肌溶解诊断标准,d
45、e Lemos JA,et al.JAMA.2004;292:1307-1316,SEARCH,SEARCH研究：辛伐他汀20mg/天 对比 辛伐他汀80mg/天,主要血管事件6%P=0.1,Data on MSD File.,SEARCH,对急性冠脉综合征患者强化降脂研究的比较,*随机分组后120天测量，随机分组后90天测量，&研究结束时测量，CK升高超过10倍正常上限,Nissen SE.JAMA.2004;292:1365-1367,FDA关于舒降之的安全性声明,服用大剂量降胆固醇药物舒降之（辛伐他汀）80mg的患者与服用低剂量辛伐他汀和其它他汀类药物的患者相比，肌肉损伤风险增加。-FD
46、A药物安全委员安全性声明(2010-03-19),不同剂量他汀骨骼肌不良事件发生率,1 J Am Coll Cardiol 2007;49:1753622 Drug Saf 2010;33(3):171-187,辛伐他汀80mg/日应用有肌病风险升高的报道，而阿托伐他汀80mg则没有。,其他证据,新发他汀研究总结,4S研究：IDEAL的前身HPS研究：高危患者大集合A to Z,SEARCH：80mg辛伐他汀风险获益比堪忧,ACS:更早他汀治疗能否获益？更强治疗比常规治疗能否进一步获益？,MIRACLPROVE ITARMYDA-ACS,在急性冠脉综合征中立普妥对早期再发缺血性事件的作用 MI
47、RACL 研究,Effects of Atorvastatin on Early Recurrent Ischemic Events in Acute Coronary Syndromes The MIRACL Study,MIRACL研究目的,评估使用立普妥80mg/天对不稳定型心绞痛或非Q波急性心梗的患者，进行早期、快速、强化的降胆固醇治疗能否减少早期缺血事件的复发,MIRACL试验设计,立普妥80 mg/天,患者有不稳定性 心绞痛或非Q波急 性心肌梗死 入院后24-96小时 内随机分组,3086例患者,常规治疗及安慰剂,随访16周,主要终点:第一次出现心脏事件的时间（复合终点：致死/非致
48、死MI，心绞痛加重住院）,Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.,MIRACL研究结果,Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.,MIRACL研究结果,P=0.048,立普妥 80mg,安慰剂,0,5,10,15,0,4,8,12,16,时间(周),累积事件发生率（）,主要终点事件发生率,降低16%,Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.,MIRACL研究要点,第一个显示ACS早期、强化他汀治疗显著获益的证据更早降低事
49、件：立普妥80mg早期、强化治疗仅4个月即可显著降低ACS患者心血管事件,Schwartz GG,ET AL.JAMA.2001 Apr 4;285(13):1711-8.,PRavastatin Or atorVastatin Evaluation and Infection Therapy(TIMI 22),普伐他汀 或立普妥 疗效评估及抗感染治疗(TIMI 22),Cannon CP et al.N Engl J Med 2004;350,PROVE IT研究背景,使用他汀类药物降脂治疗可以降低心血管事件的危险性，但LDL-C降低的最佳水平仍未有定论由施贵宝和三共公司赞助按照原设计，是非
50、劣效（noninferiority）试验，目的在于证明普伐他汀40mg不比立普妥80mg差。第一项在临床终点上两个他汀直接对比（head-to-head）的研究,PROVE IT研究目的,急性冠脉综合征后早期即进行他汀治疗，是否降低心脏事件危险性？强效降脂（LDL-C降至65mg/dL）是否比标准治疗（LDL-C降至95mg/dL）带来更显著临床获益？,PROVE IT试验设计,ACS稳定后10天内患者（N=4162），TC 240mg/dl,22因子随机化,N=4000,普伐他汀每日40mg,立普妥汀每日80mg,155天后随访调查,加替沙星400mg/天10天/月,加替沙星400mg/天1
