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1、乳腺癌内分泌治疗基础与常用药物,乳腺癌诊疗的特点,发病率高治疗手段多样，目前所有肿瘤治疗手段都在乳腺癌治疗中有所应用手术、放疗、化疗、靶向治疗、内分泌治疗.治疗理念先进，目前所有肿瘤治疗理念都在乳腺癌治疗中有所体现综合治疗、全程管理、最小有效治疗、靶向治疗、MDT多学科协作治疗效果相对较好,主要内容,雌激素的产生雌激素受体与孕激素受体早期乳腺癌辅助内分泌治疗的概述常用乳腺癌内分泌治疗药物,激素,激素（hormone）：由内分泌腺、散在内分泌细胞及某些非内分泌细胞所分泌的高效能的生物活性物质，经组织液或血液传递到靶细胞，与特异的受体结合而发挥调节作用的化学物质,激素的分类,含氮激素肽类、蛋白质激
2、素：胰岛素、降钙素、胃肠激素等胺类激素：肾上腺素、去甲肾、多巴胺、5-HT3氨基酸类激素：T3、T4类固醇激素（甾体激素）：胆固醇母核（环戊烷多氢菲）肾上腺皮质：肾上腺皮质激素性腺：性激素皮肤：7-脱氢胆固醇维生素D3,雌激素的生化来源,胆固醇孕烯醇酮孕酮17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮脱氢表雄酮和雄烯二酮睾酮+雄烯二酮17雌二醇(E)+雌酮,雌激素的器官来源,卵巢如何产生雌激素,卵巢中颗粒细胞是合成雌激素的场所 内膜细胞在黄体生存素LH的作用下，使胆固醇转变为雄烯二酮；颗粒细胞在促卵泡生成素FSH的作用，发育过程中产生芳香化酶，它使雄烯二酮转变成雌激素。分泌入血液中的雌激素的代谢过程是在肝内被
3、灭活成为活性较小的雌酮和雌三醇，并与葡萄糖醛酸或硫酸结合，增加水溶性后，由尿排出,雌激素在乳腺癌发病中的角色,临床流行病学诸多证据表明，乳腺癌危险因素与内源性雌激素暴露有关雌激素是唯一在活体实验中证实可以促进人类乳腺癌细胞有丝分裂的激素，它可以刺激乳腺癌细胞的生长雌激素直接刺激细胞增殖雌激素作为一种前致癌物诱导基因损伤 雌激素是一种能引起遗传突变的弱致癌物,激素受体,是一种蛋白质激素受体可分为两类：细胞膜受体，与水溶性激素结合，常常是腺苷酸环化酶的一部分，通过第二信使信号传导，调节靶基因的转录；细胞内受体，如类固醇激素受体，与脂溶性激素结合，引起其构象变化，增加与DNA的亲和力，最终起调节基因
4、转录活性的作用。,雌激素受体,人体的许多器官如泌尿道、心血管、骨、肝脏、大脑、乳腺等都存在着雌激素受体(ER)ER、PR均属于核受体家族ER与其配体结合后构象发生变化，形成ER和配体复合物，随后与靶基因上的雌激素反应元件(estrogen reactive elements，ERE)结合，通过辅助因子与蛋白相互作用启动转录，影响细胞增殖和分化。,ER结构区,从编码区的5端至3端，ER在结构上可分为AB，C，D，E，F 5个区域，而在功能上可分为4个区域：氨基末端：配体非依赖转录功能区(transcription activation function-1，AF-1)DNA结合区(DNA-bin
5、ding domain，DBD)激素结合区(hormone-binding domain，HBD)羧基末端：激素依赖转录活性功能区(transcription,AF-2),ER状态改变的现象,转移性乳腺癌的ER状态并不完全与原发肿瘤一致约20%的原发ER+乳腺癌患者其转移灶为ER-而ER-的乳腺癌其转移灶很少有ER+转移灶的ER状态决定了内分泌治疗的反应性,ER与PR的关系,PR蛋白的合成受ER的调控，其水平可能提示ER的功能，PR状态提示一些特殊信息ER和PR共同表达常常表示肿瘤对内分泌治疗有更好的反应性高PR与好的治疗反应、PFS、OS有关和ER阳性的肿瘤相比，PR在转移灶中丢失表达的比例
6、更高，高达40%ER-/PR+的患者占所有乳腺癌5%左右，可能由于ER检测假阴性或PR存在独立于ER的调节通路，对内分泌治疗的反应与ER+患者类似,ER预后价值,ER阳性患者未经治疗的5年复发率比ER-患者低5-10%，但有时间依赖性ER状态更多提示增殖活性而非转移潜能ER状态同时也是大体转移的预后因子ER+：软组织，骨ER-：脑、肝PR的预后价值尚不清楚，是一个弱的预后因子,2013年辅助内分泌治疗进展,2013年乳腺癌新的分型,根据新分型的治疗建议,月经状态的判断,中国乳腺癌的特点与月经、换药如何判断是否绝经60岁以上双侧卵巢去势后，经证实E2FSH在绝经范围无药物干预下，停经1年2年以上
7、，连续三次查E2FSH在绝经范围,常用内分泌药物,雌激素受体拮抗剂通过与雌激素受体结合和减少雌激素与受体结合，从而阻碍雌激素起作用代表药物 他莫西芬,托瑞米芬芳香化酶抑制剂抑制雄激素转化为雌激素从而降低雌激素对肿瘤的作用代表药物 来曲唑,依西美坦，阿那曲唑雌激素受体下调剂通过减少有效ER数量而阻碍雌激素发挥作用代表药物 氟维司群LHRH类似物通过负反馈机制抑制垂体分泌LH和FSH，降低雌激素水平到绝经后水平代表药物：戈舍瑞林、亮丙瑞林其他 代表药物：孕激素、雌激素、雄激素、阿匹特龙,1Bilynskyj BT.ExpOncol2010;32(3):190194;2Slamon DJ,et al
8、.N EnglJ Med 2001;344:783792;3Vogel CL,et al.J ClinOncol2002;20:719726;4Miller K,et al.N EnglJ Med 2007;357:26662676;5Geyer CE,et al.N EnglJ Med2006;356:27332743.,TAM,他莫昔芬（Tamoxifen,三苯氧胺，TAM）是选择性ER调节剂。对一些组织（乳腺）有抗雌激素作用，而对另外一些组织（骨骼，心脏）有雌激素样作用。是ER+所有分期乳腺癌内分泌治疗的选择，近来批准在乳腺癌高危人群的预防性治疗。作用机制：体内与雌激素竞争肿瘤细胞内的E
9、R受体，使增殖中的肿瘤细胞停止在G1期，达到控制肿瘤的作用 使用方法：10mg BID 效果等同于20mg QD,TAM辅助治疗中的地位,TAM副作用,三代AI的主要临床研究,三代AI间的比拼,在绝经后受体阳性的早期乳腺癌辅助治疗中，AI已取代三苯氧胺成为目前最主流的治疗药物选择从各类研究如ATAC,BIG1-98，TEAM，IES-031，MA27等结果来看，各类AI的疗效非常相似依西美坦有拟雄激素样作用，绝经前用AI的问题新辅助内分泌治疗的Z1031实验直接比较了三药的临床有效率，非甾体类AI更高晚期姑息治疗三药间换药有无价值（小样本研究）,氟维司群降低ER和PR表达,剂量与疗效有相关性,
10、氟维司群剂量增加至750mg，甚至1000mg，是否能有更好的疗效？,现有的转化性研究及临床研究提示，氟维司群疗效与剂量成正相关。所以理论上，增加剂量可能增加疗效。由于5ml溶剂只能溶解250mg氟维司群。如果再增加剂量，患者每次需要接受3-4针注射，临床操作可行性较低。,氟维司群有可能在绝经前患者中应用么？,理论上氟维司群应该可以用在绝经前患者。现有的研究证明，将剂量增加到750mg在绝经患者中观察到Ki-67的下降。除非解决氟维司群制剂的溶解度限制，更高剂量的用法不具有临床可操作性。,孕激素治疗,作用机制-阻断内源性孕激素与孕激素受体的结合-通过作用于下丘脑-垂体-肾上腺轴减少雌激素的水平
11、-合成的孕激素衍生物、晚期患者的姑息性治疗-副作用 最常见：增加食欲、增加体重、水钠储留、闭经、较少见:潮热、震颤、痛经、阴道流血、高血压、血栓性静脉炎、栓塞,AI失败的原因：crosstalk激活,BOLERO-2,Hortobagyi GN,et al.SABCS 2011.Abstract S3-7.Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.,724例患者,联合组延长PFS，分层分析能够带来什么启示？,Piccart-Gebhart MJ,et al.2012 ASCO Abstract 559.,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PL
12、B=安慰剂,分层分析带给我们什么启示？,PFS分层分析：既往接受过治疗的次数越多，获益越大,Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.,亚组,No.,HR(95%CI),EVE+EXE更好,PLB+EXE更好,既往治疗次数,1,2,3,最近的治疗,AI,抗雌激素,其他,最近治疗的目的,晚期或转移性疾病的姑息性治疗,辅助治疗,既往氟维司群治疗,是,否,既往化疗,是,仅新辅助或辅助治疗,转移性疾病的治疗(有或无新辅助或辅助治疗),否,孕激素受体阳性,是,否,118,217,389,532,122,70,586,138,119,605,306,186
13、,232,523,184,0.1,0.3,0.5,1.0,10.0,EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂,依维莫司联合组不良事件发生率高于依西美坦组,Baselga J,et al.N Engl J Med 2012;366:520-529.,总结,乳腺癌内分泌治疗围绕着抗雌激素作用展开新的乳腺癌分型强调乳腺癌的异质性乳腺癌是高度异质性疾病，如何把乳腺癌患者进一步分层细化，达到量体裁衣式的个体化治疗,规范化与个体化治疗,中国抗癌协会乳腺癌专业委员会系列专家共识、早期乳腺癌St Gallen专家共识、晚期乳腺癌ABC专家共识、NNCN指南、ASCO及ESMO系列专家共识更多问题欢迎参加7月4日下午5日在合肥市外经戴斯酒店举行的乳腺癌规范化与个体化治疗新进展学习班,谢谢各位老师！,
