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1、rt-PA静脉溶栓的专家共识及临床治疗规范,董可辉首都医科大学附属北京天坛医院,缺血性卒中急性期治疗策略,诊断和评价,紧急药物治疗：静脉溶栓,预防复发防止并发症,可能的药物治疗:动脉溶栓抗血小板GP IIb/IIIa 拮抗剂降纤治疗神经保护其他非药物方法影像指导下的静脉溶栓,0小时,0-3小时,3-6小时,8-48小时,治疗前,治疗后,rt-PA溶栓治疗,缺血性卒中再灌注治疗的理由,早期恢复供血缩短缺血损害的时间缩小梗死体积使可逆性损害的缺血组织恢复改善神经损害,再灌注治疗的国际共识(tPA,3h),美国加拿大南美澳大利亚欧盟,March 03,?,?,March 03,June 03,Dec
2、ember 02,September 02,April 03,February 03,?,February 03,April/May 03,February 03,April 03,February 03,再灌注时代的划分,前标准再灌注时代,标准再灌注时代,后标准再灌注时代,1995年NINDS试验,标准再灌注的管理SITS-MOST,扩大再灌注策略,1996年美国FDA批准rt-PA溶栓治疗相继在诸多国家获得临床应用的许可1999年加拿大2000年德国2002年欧洲（EMEA的限制：SITS-MOST）2004年中国、印度10年来，rt-PA是经循征医学验证、对发病3小时内的急性缺血性脑卒中
3、病人唯一有效的治疗药物,中华内科杂志 2006,45(7):613-614,共识产生的背景,临床接受rt-PA治疗的比例仍非常少奥地利占4.1%美国占1.7%-3.5%欧洲卒中会议报道：应用直升飞机救助的可占24.4%德国获得社区教育的地区溶栓治疗的比率达到22（Martin Grond）Heidelberg大学(2003 data):缺血性卒中30%能在3-6h内到达医院,共识产生的背景,共识产生的背景,我国临床医生接受rt-PA治疗的比例非常少，且临床应用不规范对卒中患者的识别和转运的延误院内分诊流程的效率医生对溶栓的不确定性,中国使用rt-PA静脉溶栓治疗脑梗死2004年407例2005
4、年 803例,促进rt-PA临床治疗缺血性脑卒中的接受程度扩大rt-PA临床治疗缺血性脑卒中的规模规范rt-PA在临床治疗缺血性脑卒中的应用,共识的目的,1.重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐2.规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略3.影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素4.尚待解决的问题及未来的研究方向5.专家共识的建议,共识内容,1.重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐2.规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略3.影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素4.尚待解决的问题及未来的研究方向5专家共识的建议,共识内容,
5、溶栓治疗历史,1960s进行了第一个非随机和无CT基础的研究1980s对基底动脉血栓病人进行了动脉内链激酶和尿激酶治疗，随后进行了MCA闭塞病例的研究,溶栓治疗历史,1980s后期rt-PA问世，并进行了寻找剂量的研究1990s 初期在日本进行了小规模RCTs研究大规模RCTsrt-PA:ECASS I,NINDS链激酶:ASK,MAST-E,MAST-I,链激酶研究,尿激酶研究,尿激酶原研究,rt-PA研究,NINDS rt-PA临床试验,终点时间 mRS 0,1的患者比例（%）,16%,12%,13%,NS,%patients 4 ptimprovement in NIHSS,39%,47
6、%,NEJM 1995;333:1581-1587,NINDS rt-PA 试验：Part 1 Primary Outcome（24 hrs）,Days after Randomization,Death(#of patients),NEJM 1995;333:1581-1587,NINDS rt-PA 试验：死亡率（90天）,%patients with ICH,NEJM 1995;333:1581-1587,NINDS rt-PA 试验：36小时内发生 ICH,NEJM 1995;333:1581-1587,NINDS rt-PA 试验：Part 2 Primary Outcome（3 m
7、onths）,rt-PA组受益比安慰剂组高11-13%治疗组与安慰剂组在全球的优势比（OR）为1.7-2.1,对rt-PA有利rt-PA组的死亡率为17%，安慰剂组为21%卒中所有亚型均受益需要治疗的患者（NNT）中，每8例有1例治愈,NINDS研究结果提示,症状性颅内出血临床证据脑实质出血与治疗时间窗无依赖关系（5h）脑实质出血多见于大面积脑梗死3h 时间窗：症状性出血的百分率PlacebortPA相差1.1%5.8%+4.7%死亡率虽然症状性脑出血的比例高，但是死亡率不增加 Placebo rtPA相差3h tw21.0%17.0%-4%,rt-PA 静脉溶栓治疗：风险,The Cochr
8、ance Thrombolysis Review18个临床试验（5727例患者），50%来自rt-PA试验15个临床试验（4984例患者）的治疗窗在6小时内结果显示：rt-PA 3或6小时内治疗减少不良预后、未显著增加死亡、增加ICH3小时内、3-6小时内治疗窗中ICH和死亡是相近,8th 急性卒中溶栓国际会议2004年6月19-22 加拿大威斯勒,重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素尚待解决的问题及未来的研究方向专家共识的建议,共识内容,rt-PA上市后的开放性临床试验强烈提示病死
9、率与不规范使用相关 不同医院接受rt-PA治疗的患者数量与该院住院患者病死率之间呈负相关 有经验的治疗中心根据溶栓治疗指南进行操作，其结果与NINDS研究相符为了保证有效和安全应用溶栓治疗，也必须对卒中治疗人员进行规范培训,Markku Kaste,Lars Thomassen,et al.Thrombolysis for Acute ischemic Stroke A Consensus Statement of the3rd Karolinska Stroke Update,Stroke.2001;32:27172718.,rt-PA应在有条件的医院、经规范培训的专科医师操作,建议对rt-
10、PA溶栓患者应进行安全性监测登记研究 例如:加入卒中溶栓安全操作和监测研究（SITS)登记系统 SITS=Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke,建议对rt-PA溶栓治疗患者应进行登记,背景2002年10月，欧洲EMBA有条件的批准 rt-PA 静脉溶栓用于缺血性脑卒中的治疗 即：所有接受rt-PA治疗的脑卒中患者的数据必须纳入脑卒中溶栓安全性监测研究（SITS-MOST),脑卒中溶栓安全性监测研究SITS-MOST,SITS-NEWSITS in None EU World,*如果患者未按照 SITS-MOST方案治疗，则转入 SITS-I
11、STR 登记研究如果SITS-NEW的患者未按照产品说明治疗，其数据将保留在数据库中，进行独立分析,rt-PA(Actilyse)治疗患者登记,Preliminary Clinical Outcome,95%CI,0%,2%,4%,6%,8%,12%,14%,10%,*Any clinical deterioration combined with any hemorrhage on imaging,SITS-ISTR Proportions,95%CI,RCT Proportions,95%CI,SITS definitionECASS definition,5.8,0.9 1.3 1.8,
12、Proportion SICH reported Feb 2005 based on 3277 patients,0%,6%,10%,15%,20%,25%,40%,50%,55%,45%,Mortality,Independence 3 months(mRankin0-2),SICH(4 point deterioration any bleeding),2%,4%,4.7,5.5,6.4,12.5,13.8,15.3,48.4,51.0,54.2,RCT Results,Preliminary Clinical Outcome,95%CI,8%,Source:SITS-MOST,cut o
13、ff May 15,2005,Patients treated outside of SITS-MOST in EU countries signal of higher mortality,rt-PA治疗的成功来源,rt-PA,时间,规范,建议通过加强公众健康教育，整合院前急救体系，建立院内卒中规范急诊管理体系，扩大rt-PA溶栓获益人群,重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素尚待解决的问题及未来的研究方向专家共识的建议,共识内容,6个rt-PA随机对照试验联合分析表明:血糖每增加1
14、0 mg/dl 则良好预后（改良Rankin 量表评分为0-1分）的优势比减少0.98；不良预后（改良Rankin 量表评分为5-6分）的优势比增加1.04（级证据）开放性研究揭示：溶栓治疗患者的入院血糖与预后有着类似关系积极的控制血糖与静脉溶栓的疗效密切相关,Brott et al 2002,Hacke et al 2002The ATLANTIS,ECASS and NINDS Investigators Lancet 2004,血糖,6个rt-PA随机对照试验和NINDS试验的分析均示：评估血压或控制血压非常重要过于积极的降压将可能减少缺血半暗带的整体灌注，减少良好预后的机会建议溶栓前及
15、溶栓后血压应控制在180/105mmHg以下 SITS系统登记研究和今后的随机对照试验将给予答案,血压,重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素尚待解决的问题及未来的研究方向专家共识的建议,共识内容,鉴于椎基底动脉系统缺血性卒中病程凶险，预后不佳临床诊断明确、有影像学证据支持的患者，适当延长rt-PA静脉溶栓时间窗可能使更多患者获益,Perttu J.Lindsberg;Heinrich P.Mattle.Therapy of Basilar Artery Occlusion:A Sys
16、tematic Analysis Comparing Intra-Arterial and Intravenous Thrombolysis.Stroke 2006 37:922 928.,椎基底动脉系统缺血性卒中溶栓,420例基底动脉闭塞（Basilar artery occlusion，BAO）14个试验 76例静脉溶栓（IVT）344例动脉溶栓（IAT）死亡及依赖患者的比例 78（59/76）76（260/344）动脉再通患者的比例 53（40/76）65%（225/344）生存患者的比例 50（38/76）45%（154/344）动脉溶栓血管再通比例相对增高静脉溶栓的效果可能不差于动脉
17、溶栓,Stroke.2006;37:922-928,基底动脉闭塞动脉与静脉溶栓的系统性分析,现代影像学的发展能更好地选择和评价溶栓患者：CT显示大面积的低密度影是溶栓治疗的禁忌MR弥散和灌注加权影像策略有助于选择3h时间窗仍存在可挽救的半暗区脑组织的患者其它影像学技术如灌注CT、磁共振血管成像、单光子发射计算机断层和颅超声多普勒可能有助于选择患者、评价结局此类新技术的价值尚需随机试验的进一步证实，这些技术能提供额外的预后信息，但同时也增加治疗开始的时间并因此降低rt-PA的疗效,Markku Kaste,Lars Thomassen,et al.Thrombolysis for Acute I
18、schemic Stroke A Consensus Statement of the 3rd Karolinska Stroke Update,Stroke.2001;32:27172718.,影像学指导溶栓和评价预后,缺血半暗带,1 分钟,病理生理学治疗窗Mismatch MRI,病理生理学治疗窗Perfusion CT,尽管病例对照研究提示80岁，颈动脉夹层等溶栓治疗有效除研究外，目前不建议常规对以上特殊人群的患者进行rt-PA溶栓治疗仍需进一步的临床试验证实,特殊人群患者的溶栓治疗,SITS（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke）S
19、ITS-ISTR（International Stroke Thrombolysis Register）SITS-MOST（MOnitoring STudy）该注册研究中，高龄（80岁）患者的溶栓的效益/风险比尚不清楚7392例，349中心，27国家，截至2005年11月的数据高龄患者643例（9.5）NIHSS 基线、2h、24h、7d影像检查 基线、22-36hGlobal outcome 24h、7dmRS3msICH：ICH type2+NIHSS恶化4分，局限在治疗24小时内3月的预后：死亡与依赖患者（mRS 0-2）,G.Ford,V.Larrue,N.Ahmed,N.G.Wahl
20、gren.SITS International and Karolinska University Hospital,Stockholm,Sweden,高龄卒中患者的溶栓问题,SITS：高龄溶栓的数据提示需谨慎！,5个队列研究（1021例），超过80岁:小于80岁两组评价标准：死亡3m良好预后（mRS 0-1）sICH回顾分析：病死率：高龄患者高3.96倍（95CI 2.44-6.42）良好预后：无差别，OR 0.69（95CI 0.45-1.07）存活者良好预后：OR 0.95（95CI 0.59-1.53）sICH：OR 1.25（95CI 0.42-2.42）,S.Engelter,L.
21、Bonati,P.Lyrer.University Hospital Basel,Basel,Switzerland,高龄患者静脉溶栓的系统性回顾,溶栓前应用抗血小板治疗不是禁忌症应用与发生症状性出血风险的关系尚需进一步研究现有的数据未提示增加症状性出血的风险建议溶栓治疗后24小时内不应用抗血小板治疗和抗凝治疗,关于合并应用抗血小板和抗凝治疗,重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓的循证医学证据与推荐规范rt-PA静脉溶栓，提高获益人群的策略影响rt-PA静脉溶栓治疗效果的重要因素尚待解决的问题及未来的研究方向专家共识的建议,共识内容,1.前循环急性缺血性卒中患者，发病3小时内，推荐静
22、脉应用rt-PA溶栓治疗（级证据,A级推荐）2.前循环急性缺血性卒中患者，发病34.5小时，严格按照溶栓的适应症，推荐静脉应用rt-PA溶栓治疗（级证据,B级推荐）3.后循环急性缺血性卒中患者，治疗时间窗可适当延长，推荐谨慎静脉应用rt-PA溶栓治疗（级证据,C级推荐）,专家共识的建议（共5点）,4.rt-PA使用剂量为0.9 mg/kg，最大剂量为90mg。将总剂量的10，在注射器内混匀，1分钟内推注。将剩余的90加入液体，以输液泵静点，持续1小时以上 5.rt-PA应在有经验的医院、由经过特殊培训的医师操作,专家共识的建议（共5点）,共识建立在临床研究基础上临床应用时需要认真阅读rt-PA的说明书，充分了解rt-PA的适应症、禁忌症向家属说明治疗带来的益处和风险获得知情同意方可执行,重要提示,Thanks,
