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1、,狼疮性肾炎生物标记物 诊断新进展,厦门大学第一医院肾内科 张燕林,系统性红斑狼疮（Systemic Lupus Erythematosus）：结缔组织病多系统、多器官弥漫性肾脏受累（狼疮性肾炎，LN）最常见，是SLE的主要死因,概述,系统性红斑狼疮：符合下列标准中的4项或4项以上（除外感染，肿瘤和其它结缔组织病）同时具备第7条肾脏病变即可诊断为狼疮性肾炎。1颊部红斑；2盘状红斑；3光过敏；4口腔溃疡；5关节炎；6浆膜炎7肾脏病变:尿蛋白0.5g/24h或+,或管型(红细胞,血红蛋白,颗粒或混合管型)。8神经病变；9血液学疾病免疫学异常:10 抗dsDNA或抗Sm或抗磷脂；11.抗核抗体,19
2、97年美国风湿病学会SLE诊断标准,满足下列条件至少一条：1.有活检证实的狼疮肾炎，伴有ANA阳性或抗ds-DNA阳性；2.满足下列标准中的4条，包括至少一条临床标准和一条免疫学标准临床标准 1.急性或亚急性皮肤狼疮；2.慢性皮肤狼疮；3.口腔/鼻溃疡；4.不留瘢痕的脱发；5.炎症性滑膜炎；6.浆膜炎；7.肾脏：用尿蛋白/肌酐比值（或24小时尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小时，或有红细胞管型 8.神经系统；9.溶血性贫血；10.白细胞减少；11.血小板减少免疫学标准 1.高ANA；2.抗ds-DNA阳性；3.抗sm阳性；4.抗磷脂抗体：5.低补体；6.在无溶血性贫血者，直接coombs试
3、验阳性,2009年 SLICC修改的ACR SLE诊断标准,LN的诊断思维和程序,是否受累？,临床表现：60%-80%；漏诊率高肾脏病理：是诊断LN及病理分型的金标准光镜 90%光镜+免疫荧光+电镜 高达100%缺点：需肾穿，有创检查，操作有风险 不易重复，不能监测疾病活动和判断药物疗效免疫学检测：交叉反应，假阳性；敏感性、特异性,狼疮性肾炎（LN）诊断的现状,1)血清生物标记物抗核小体抗体(AnuA)抗C1q抗体补体C4d血清补体因子H(serum complement factor H CFH)血清中可溶性白介素受体7(Serum levelsof soluble interleukin
4、7 receptor sIL-7R)2)尿液生物标志物单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子（TWEAK）干扰素诱导蛋白10（IP-10)尿液中的CD4T 细胞,LN诊断相关的新型生物标记物,LN诊断相关的新型生物标记物,3)肾脏组织生物标记物补体C4dC1q及抗C1q抗体4)生物标记物的联合血微球蛋白同光抑素C比值(2M/CysC)尿NGAL+尿MCP-1+肌酐清除率尿液MCP+酸性糖蛋白（AAG）+铜蓝蛋白（CP）+尿蛋白/血肌酐,抗核小体抗体(AnuA)：产生早：核小体能诱导抗dsDNA抗体和组蛋白抗体产生，但AnuA
5、先于抗dsDNA抗体和组蛋白抗体产生。肾脏特异性：核小体可作为靶抗原诱导自身抗体介导的组织损伤，特别是肾脏的损伤。与疾病活动相关：AnuA可作为抗dsDNA 抗体阴性患者肾脏受累的敏感标志物，与疾病活动度相关，可协助判断疾病活动及药物疗效。,血清生物标记物,Nicola Bizzaro,Danilo Villalta et al.Are anti-nucleosomeantibodies a better diagnostic marker than anti-dsDNA antibodies forsystemic lupus erythematosus?A systematic revie
6、w and a study of metanalysis.Autoimmunity Reviews,2012;12(2):97-106.,AnuA与其他传统标记物的关系：,WT Hung.etc.Antinucleosome antibodies as a potential biomarker for the evaluation of renal pathological activity in patients with proliferative lupus nephritis,Lupus(2011)20,14041410,抗C1q抗体与传统抗体的比较：在活动性LN的血清学中，抗C1q
7、抗体比C3/C4及抗ds-DNA具有更高的敏感性和特异性。与疾病活动性的关系：抗-C1q抗体的水平与肾脏疾病活跃指数呈正相关，与慢性指数呈负相关。与疾病的病理相关：血清抗-C1q抗体可以预测LN的组织病理学分型。低剂量或阴性的抗-C1q抗体浓度可以协助制定系统性红斑狼疮的治疗方案。,血清生物标记物,Chen Z,Wang GS,Wang GH,Li XP.Anti-C1q antibody is a valuable biological marker for prediction of renal pathological characteristics in lupus nephritis
8、.Clin Rheumatol 2012;31:13239.,补体C4d肾脏的特异性：C4d作为肾组织管周毛细血管补体裂解成分，与补体经典途径激活有关，故与LN的发病相关。疾病的活动性：循环中C4d与LN疾病活动程度相关，C4d可作为N潜在的非损伤性疾病活动标志物.,血清生物标记物,Batal I,Liang K,Bastacky S,et al Prospective assessment of C4d deposists on cicrulating cells and renal tissues in lupus nephritis:apilot syudyLupus,2012,21(1
9、):13-26,血清补体因子(CFH)与疾病的发病：CFH作为补体系统中的一个重要因子，可能参与SLE及LN的发病。与疾病的活动性：在活动性LN的患者中，血清 CFH明显降低，可作为LN活动程度的检测指标。与疾病的病理：CFH及其抗体在增殖性肾脏疾病患者中明显降低，可鉴别LN的病理类型。,血清生物标记物,Wang FM,Yu F,Tan Y,Song D,Zhao MH.Serum complement factor H is associated with clinical and pathological activities of patients with lupus nephriti
10、s.Rheumatology(Oxford)2012;51:226977.,血清中可溶性白介素受体7(sIL-7R)与传统血清抗体比较：sIL-7R不是由免疫细胞产生，而是由LN的肾脏周围细胞产生，更具有肾脏的特异性。与疾病的活动性：sIL-7R与SLE靶器官组织细胞的活动性相关，故可作为评价SLE及LN活动性的指标。与疾病的治疗：血清中sIL-7R浓度可以反应肾脏组织细胞对炎症的反应，可作为判断疾病治疗疗效的有效方法。,血清生物标记物,Badot V,Luijten RK,van Roon JA,Depresseux G,Aydin S,Van den Eynde BJ,et al.Seru
11、m soluble interleukin 7 receptor is strongly associated with lupus nephritis in patients with systemic lupus erythematosus.Ann Rheum Dis 2013;72:4536.,Badot V,Luijten RK,van Roon JA,Depresseux G,Aydin S,Van den Eynde BJ,et al.Serum soluble interleukin 7 receptor is strongly associated with lupus nep
12、hritis in patients with systemic lupus erythematosus.Ann Rheum Dis 2013;72:4536.,sIL-7R 与狼疮性肾炎活动性呈正相关,单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）与传统标记物的比较：在评价疾病活动性，其特异性较C3、C4、ds-DNA高。与疾病的活动性：尿液中的MCP-1比血液中的MCP-1更好提示疾病的活动性，可作为一种特异性高的LN尿液生物标记物。与疾病的复发性：尿液MCP-1水平对预测LN复发具有高的敏感性，可反映肾病复发的严重程度和组织增生的特征。,尿液生物标记物,WawtsonL,MidgleyA,Pilki
13、ngtonC,et al.Urinary moncyte chemoattractant protein 1 and alpha 1 acid glycopro-tein as biomarkers of renal disease activity in juvenile-on-setsystemic lupus erythematosusJLupus,2012,21(5):496-501,MCP-1诊断狼疮肾的特异性与敏感性,Renata Ferreira RosaS,Kioko Takei,Nafice C.et.al.Monocyte Chemoattractant-1 as a Ur
14、inary Biomarkerfor the Diagnosis of Activity of Lupus Nephritis in Brazilian Patients.The Journal of Rheumatology 2012;39:10;doi:10.3899/jrheum.110201.1717,specificity：90%sensitivity：50%cut off：870.38AUC:0.806 0.107,肿瘤坏死因子相关弱凋亡诱导因子（TWEAK）肾脏的特异性：TWEAK 可引起系膜细胞、足细胞和内皮细胞分泌促炎细胞因子和趋化因子，引起细胞增殖、凋亡和诱导肾脏lgG沉积
15、。与传统标记物的比较：TWEAK 比抗dsDNA抗体和血清补体水平更好地鉴别LN和非LN的SLE患者.与疾病的活动性：尿液TWEAK可作为LN的活动性指标。而血清TWEAK 水平与LN的发生和活动性无关。,尿液生物标记物,Gao,HX,Campbell SR,Burkty,LC,et,al.TNF-like weak induce of apoptosis(TWEAK)induces inflammatory and proliferative effecta in human kiney cells Cytokine,2009,46(1):24-35.Schwartz N,Su L,Burk
16、ly LC,et.atUrinary TWEAK and the activity of Lupus nephritis J Autoimmun,2006,27(4):242-520.,中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）与疾病发病：NGAL介导的炎症和细胞凋亡，可能参与LN的发病，因此药物阻断NGAL竟来有可能作为干预LN发生的手段。肾脏的特异性：NGAL在正常肾脏组织中呈低水平状态，在炎症、缺血和感染时显著上调,在SLE中具有肾损害的特异性。与疾病的活动性：NGAL在活动性LN中升高，连续测量尿液中的NGAL可作为一种反应LN对临床治疗疗效反应的生物标记物。,尿液生物标记物,Sab
17、ah Mohamed Alharazy,Norella C.T.Kong,MarlynMohd,Shamsul Azhar Shah。et al.The role of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in lupus nephritis.Clinica Chimica Acta 425(2013)163168,尿液NGAL与狼疮肾诊断的关系,specificity:67.sensitivity:89.cut off:91.25 AUC：0.9969,Sabah Mohamed Alharazy,Norella C.T.Ko
18、ng,MarlynMohd,Shamsul Azhar Shah et al.The role of urinary neutrophil gelatinase-associated lipocalin in lupus nephritis.Clinica Chimica Acta 425(2013)163168,干扰素诱导蛋白10（IP-10)参与疾病的发生：IP-10作为一种促炎趋化因子，参与LN的免疫病理发病机制。与传统标记物的比较：没有显著的优越性。与疾病的活动性：尿液及血液中的IP-10都可以作为SLE活动性的潜在的生物标记物,但仅有尿液中的IP-10可以评估LN的活动性。,尿液生物
19、标记物,B Abujam,SS Cheekatla and A AggarwalUrinary.CXCL-10/IP-10 and MCP-1 as markers to assess activity of lupus nephritis.Lupus(2013)22,614623.,尿液中的CD4T细胞与疾病发病：在LN患者的尿液及肾脏组织中富含CD4T细胞，提示可能其参与LN的发病。与疾病的活动性：在增殖性LN中，尿液中CD4T细胞具有高度敏感性及特异性，与疾病的活动性密切相关。与疾病的治疗：监测尿液中的CD4T细胞有助于监测患者对治疗方案的反应，是否有效，并可提前预测LN的复发。,尿液生
20、物标记物,Philipp Enghard,Claudia Rieder,Katharina Kopetschke,J R Klocke,et al.Urinary CD4 T cells identify SLE patients with proliferative lupus nephritis and can be used to monitor treatment response.Enghard P,et al.Ann Rheum Dis 2014;73:277283.doi:10.1136/annrheumdis-2012-202784,尿液中CD4T细胞协助LN的诊断及疗效判断,
21、specificity：98.0%.sensitivity：100%cut off：800 CD4 T cells AUC：0.9969,Philipp Enghard,Claudia Rieder,Katharina Kopetschke,J R Klocke,et al.Urinary CD4 T cells identify SLE patients with proliferative lupus nephritis and can be used to monitor treatment response.Enghard P,et al.Ann Rheum Dis 2014;73:2
22、77283.doi:10.1136/annrheumdis-2012-202784,LN相关的血清学及尿液生物标记物总结,Yajuan Li.Xiangdong Fang 2,Quan-Zhen Lietc.Biomarker Profiling for Lupus Nephritis.Genomics Proteomics Bioinformatics 11(2013)158165,肾脏组织生物标记物,补体C4d肾脏的特异性：C4d肾脏沉积的程度与LN患者微血栓的存在呈较强相关性。与疾病活动相关：肾小球C4d沉积与LN疾病活动相关，肾小球C4d沉积可能作为判断LN预后的有效生物标志物。,Ba
23、tal I,Liang K,Bastacky S,et al Prospective assessment of C4d deposists on cicrulating cells and renal tissues in lupus nephritis:apilot syudyJLupus,2012,21(1):13-26,肾脏组织生物标记物,C1q及抗C1q抗体肾脏的特异性：肾脏中沉积的C1q来自肾脏的内皮细胞、树突状细胞、巨噬细胞，可导致肾脏自身的损伤，同血清中的C1q关系不大。与疾病的关系：C1q、抗C1q抗体及沉积在肾小球上的IgG是导致LN损伤的因素，肾小球C1q沉积的密度与肾脏
24、损伤的严重性呈显著正相关。,Ying Tan,Di Song,Li-hua Wu.et,al.Serum levels and renal deposition of C1qcomplement component and its antibodiesreflect disease activity of lupus nephritis.BMC Nephrology 2013,14:63,生物标记物的联合,血微球蛋白同光抑素C比值(2M/CysC)肾脏的特异性:两者均是肾功能早期损伤的指标，其比值可能也是一种评估SLE患者肾脏功能的有效生物标记物。疾病的活动性：2M/CysC比值比 S2M/S
25、Creat（血肌酐）能更好的评估LN的活动性。、,Madureira Silva MV,Moscoso-Solorzano GT,Nishida SK,Mastroianni-Kirsztajn G.Serum Beta 2-microglobulin/cystatinC index:a useful biomarker in lupus nephritis?Nephron Extra2012;2:16976.,生物标记物的联合,尿NGAL+尿MCP-1+肌酐清除率肾脏的特异性：在成人慢性肾脏病患者中，NGAL与肾小管萎缩相关；而MCP-1在特发性膜性肾病患者的肾小管上皮细胞中呈高表达。对疾病
26、的预测：三者的结合对LN慢性稳定期具有预测价值，也可以作为LN治疗疗效的监测指标.与疾病的病理：三者的结合对LN活检慢性指数4的敏感性为73，特异性为67.,Brunner HI1,Bennett MR,Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal protein biomarkers with histologic features of lupus nephritis.Arthritis Rheum.2012 Aug;64(8):2687-97.doi:10.1002/art.34426.,生物标记物的联合,尿液MCP+酸
27、性糖蛋白（AAG）+铜蓝蛋白（CP）+尿蛋白/血肌酐肾脏的特异性：MCP是一种狼疮活动严重性的预测指标；AAG在系膜增生性肾小球肾炎及新月体肾炎患者的尿液中显著增高；CP也在系膜增生性肾小球肾炎、毛细血管增殖性肾炎、新月体及纤维素样坏死肾炎患者的尿液中显著增高。与疾病的活动性：三者联合可很好地预测LN 的活动性。与疾病的病理：在对“LN病理活检活动性7”预测中，敏感性为72，特异性为66。,Brunner HI1,Bennett MR,Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal protein biomarkers with
28、 histologic features of lupus nephritis.Arthritis Rheum.2012 Aug;64(8):2687-97.doi:10.1002/art.34426.,生物标记物的联合,尿液MCP+酸性糖蛋白+转铁蛋白(TF)+肌酐清除率+血清补体C对疾病的活动性：可作为预测膜性肾病的生物标志物。对疾病的病理:在对5级LN中，5者的结合对其的病理活检的预测，敏感性为75，特异性为48。,Brunner HI1,Bennett MR,Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal protein
29、 biomarkers with histologic features of lupus nephritis.Arthritis Rheum.2012 Aug;64(8):2687-97.doi:10.1002/art.34426.,各组合对LN病理的预测能力,Brunner HI1,Bennett MR,Mina R.et.al.Association of noninvasively measured renal protein biomarkers with histologic features of lupus nephritis.Arthritis Rheum.2012 Aug;
30、64(8):2687-97.doi:10.1002/art.34426.,研究方法：我们收集40例IV型狼疮性肾炎患者及正常对照，分别检测治疗前后Th1细胞因子（IL2，IL8，IFN-r,TNF-)及Th2 细胞因子（IL4，IL5,IL6，IL10,IL13)表达水平，并同时检测 24小时尿蛋白定量、ANA、anti-dsDNA、补体C3/C4，NGAL,CysC，分析并评估Th细胞因子表达谱对IV型狼疮性肾炎的诊断作用。,Diagnostic effect of Th1 and Th2 expression profiling in Lupus nephritis IV(Th1 和Th2（Th细胞因子表达谱研究在IV型狼疮性肾炎诊断中的作用）肯沙 张燕林,我们正在进行的研究,大量的研究筛选出了许多生物标志物对LN 疾病活动性、病情严重程度和预后的作用仍处于评估阶段，有待于大规模、多中心、随机对照临床研究验证。,展望,
