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1、乳腺癌前哨淋巴结活检技术,一、乳腺癌前哨淋巴结活检的临床意义,乳腺癌前哨淋巴结（Sentinel lymph node，SLN）是最早接受肿瘤区域内淋巴引流和发生肿瘤转移的第一站淋巴结，如果该淋巴结没有转移，其它淋巴结出现转移的几率非常小，估计在5以下或更低。通过前哨淋巴结活检来预测腋窝淋巴结是否有转移，从而避免没有转移的腋窝淋巴结的手术清扫，减少术后患肢淋巴回流障碍性水肿、患肢疼痛等并发症，可简化手术程序，缩短手术时间，明显提高乳腺癌病人生活质量。,一、乳腺癌前哨淋巴结活检的临床意义,循证医学I级证据证实乳腺癌前哨淋巴结活检是一项腋窝准确分期的微创活检技术。SLNB可准确确定腋淋巴结状况，其
2、替代腋淋巴结清扫术可使患者并发症显著降低。前哨淋巴结阴性患者SLNB替代ALND腋窝复发率低。SLN阴性患者可以免除ALND或腋窝放疗。,二、乳腺癌SLNB的流程,乳腺癌SLNB的流程包括适应证的选择、示踪剂的注射和术前淋巴显像、术中SLN的检出、SLN的术中和术后病理、细胞学和分子生物学诊断、SLN阳性患者的腋窝处理及SLN阴性替代ALND患者的术后随访等。,1 开展SLNB的必要条件,1.1 多学科协作 SLNB需要外科、影像科、核医学科、病理科的多学科的团队协作，开展SLNB的医疗单位应该尽量具备相关的技术和设备条件，上述科室应密切协作。,1 开展SLNB的必要条件,1.2 学习曲线完整
3、的学习曲线对于提高SLNB成功率、降低SLNB假阴性率非常重要，开展SLNB替代ALND的医疗单位必须通过资料收集和结果分析以确保整个团队熟练掌握SLNB技术。中国医生乳腺癌SLNB学习曲线的研究正在进行中(CBCSG001b)。目前，建议在采用SLNB替代ALND前，应完成40例以上ALND后直接行SLNB，使SLNB的成功率达到90，假阴性率低于10。,1 开展SLNB的必要条件,1.3 知情同意 患者在充分了解SLNB较高的成功率和较低的假阴性率及相关的复发风险之后，自愿接受SLNB替代ALND。,2 SLNB指征,SLNB是早期浸润性乳腺癌的标准治疗手段，具体适应证见下图。随着乳腺癌S
4、LNB研究的不断深入，越来越多的相对禁忌症已逐渐转化为适应证，2009年St.Gallen专家共识会支持除炎性乳腺癌以外的所有临床腋淋巴结阴性乳腺癌作为SLNB的适应证。,2 SLNB指征,注：乳腺淋巴系统的解剖学研究和多中心临床研究结果支持多中心乳腺癌患者接受SLNB。高危患者在行预防性乳腺切除时，可以考虑接受SLNB。,2 SLNB指征,部分研究在先前进行过保乳和腋窝手术后同侧乳房复发的患者中进行SLNB取得了成功，但在其作为常规应用前还需要更多循证证据的支持。导管内癌患者接受乳房切除术或保乳手术范围可能影响到随后的SLNB时推荐进行SLNB。,2 SLNB指征,临床查体和影像学检查可疑的
5、腋淋巴结可以通过超声引导下的细针穿刺或空芯针活检进行评估，细胞学或病理组织学阴性患者仍可进入SLNB流程。有SLNB和新辅助化疗适应证的患者推荐新辅助化疗前行SLNB，新辅助化疗后腋窝的标准处理方法是ALND，2008年美国NCI召开的乳腺癌新辅助化疗后局部区域治疗会议的结论认为，临床N0乳腺癌患者在新辅助化疗前后都可以接受SLNB。,3前哨淋巴结活检常用方法及其评价,3.1示踪剂的选择良好的示踪剂应具备以下条件:淋巴组织吸收快，可在前哨淋巴结中聚积并且可停留较长一段时间而不迅速穿行至第二、第三水平淋巴结，并且在人体内代谢较快。,3.1.1活性染料示踪剂染料法不受仪器和试剂的限制，术前准备简单
6、，对医护人员和患者均无放射性损伤，显像时间短且直观，费用廉价，易于被患者接受，比较适合我国的国情。但是活检选择皮肤切口时比较盲目，创伤较大，且对外科医生经验技术要求较高。临床上常用的活性染料有亚甲蓝，专利蓝，异硫蓝 等。国外较多采用专利蓝，而国内则多用亚甲蓝。相关文献报道专利蓝和亚甲蓝在前哨淋巴结活检的检出率、准确度、敏感度和假阴性率等预测指标无显著差异。3.1.2核素示踪剂该方法检出的准确率较高，操作简单，减少盲目解剖，组织损伤不大，对外科医生经验要求较低，但需要特殊试剂和设备，术前准备复杂，价格昂贵，且具有放射性损伤，还需要核医学科医生配合，从而限制了此方法在临床上的广泛应用。目前，核素示
7、踪剂常用99mTc标记的硫胶体和99mTc标记的人血清白蛋白微胶粒。,3.1.3联合法核素示踪方法可弥补染料示踪法定位难、手术盲目、创伤较大、检出率较低、受限于外科医生的经验技术等缺点，反之，染料示踪法可弥补肿块位于乳腺外侧时放射活性干扰带来的影响，此时染料法起着重要的鉴别作用。联合法到目前为止是最为可靠、最为常用的定位活检前哨淋巴结的方法。,3.2常用的注射部位,3.2.1肿瘤周围注射 该法最早应用于前哨淋巴结活检，其理论基础是可准确的反映原发肿瘤的淋巴引流。3.2.2肿瘤表面皮下或皮内注射 该法基于乳腺实质表面的皮肤与深面的乳腺实质具有相同的胚胎来源，具有相同的淋巴引流;因此，肿瘤表面皮下
8、或皮内注射可反映肿瘤细胞的淋巴转移途径。,3.2常用的注射部位,3.2常用的注射部位,3.2.3乳晕周围注射该法基于乳腺的淋巴引流具有向心性，乳晕下的淋巴丛具有“十字路口”的作用，它将皮肤浅、深层以及大部分实质的淋巴引流连接起来，最后流向腋窝淋巴区域。肿瘤实质内注射示踪剂可使其内部压力增高，可能迫使肿瘤细胞转移扩散，目前很少采用此法。,3.2常用的注射部位,随着对乳腺腋窝淋巴引流规律的充分认识以及大量的临床研究证实，现在更加倾向于乳晕周围注射，因为其检出率较高，且操作更易掌握。,3.3注射时间,注射时间的选择，对前哨淋巴结活检的检出率和假阴性率有着至关重要的作用。活性染料一般在做皮肤切口前5分
9、钟注射，若注射时间间隔过长，蓝色染料按乳腺淋巴引流途径至下一站淋巴结，从而影响前哨淋巴活检的检出率，导致假阴性的出现。,3.3注射时间,99mTc标记的硫胶体半衰期为6h，因此核素示踪剂应用于前哨淋巴结活检的操作标准是在手术前2-6h内注射，但临床实践中发现前哨淋巴结活检只要在核素注射后24h内进行均可取得很好的效果，虽然只有一小部分示踪剂到达前哨淋巴结，但不影响其放射性计数。若注射时间距手术时间较短，注射部位的放射活性很高，尤其是肿块位于外侧者，从而干扰腋窝核素的探测，影响前哨淋巴结活检的检出率、准确率和假阴性率。,4 影响乳腺癌前哨淋巴结活检检出率和假阴性率的因素,4.1影响前哨淋巴结活检
10、检出率的因素4.1.1年龄年龄大的患者淋巴管功能退化，吸收转运功能较差，减少了对蓝染料和核素示踪剂的吸收和滞留，从而影响前哨淋巴结的发现，理论上讲年龄50岁的乳腺癌患者前哨淋巴结活检的检出率较低。4.1.2肿瘤位置目前认为肿瘤侧别不是影响前哨淋巴结活检的检出率的因素。而位于外上象限病灶距腋窝很近，且淋巴引流管道丰富，染料迅速进入前哨淋巴结，并按引流顺序至下一站淋巴结，如果手术时机掌握不准确，影响前哨淋巴结的检出;核素示踪剂在此聚集从而干扰前哨淋巴结的检出。,4 影响乳腺癌前哨淋巴结活检检出率和假阴性率的因素,4.1.3肿瘤大小理论上讲如果肿瘤体积较大，可能压迫周围的淋巴引流通道，肿瘤较大发病时
11、间一般也较长，可能形成癌栓阻塞淋巴管，而使示踪剂不能在前哨淋巴结内积聚，使局部淋巴引流受限，因而影响检出率。4.1.4肿瘤的病理分型理论上认为浸润性癌大多时候已经发生腋窝淋巴转移，所以容易检出前哨淋巴结，而非浸润性癌一般没有淋巴侵犯，所以不易检出前哨淋巴结。4.1.5学习曲线准确地发现和分析乳腺癌前哨淋巴结是一个复杂过程，需要核医学科、外科、病理科共同合作，是一项技术性操作，有一个学习过程，即学习曲线。其中外科医生对一前哨淋巴结活检的作用最重要。,4.2影响前哨淋巴结活检假阴性率的因素,出现假阴性的原因主要有:(1)淋巴结微转移，指肿瘤细胞以单个细胞或以微小细胞团的形式转移至淋巴结而常规病理及
12、影像学检测不到的转移，常无临床表现。(2)癌栓堵塞淋巴管，示踪剂无法到达并聚集于SLN。(3)腋窝淋巴结存在着1.3%跳跃转移的可能性，这意味着癌细胞可以不经SLN 而直接进入下一站，即SLN 对肿瘤细胞没有屏障作用。(4)临床、病理操作熟练程度及规范性问题。(5)另外，浸润性小叶癌肿瘤细胞形态学上类似于淋巴样细胞，且以单一的形式侵犯淋巴结细胞，其在SLN 中很难被区分而导致假阴性。,5 SLN术中确认与检出,无论是乳房切除手术还是保乳手术，SLNB均应先于乳房手术。术中SLN的确定依示踪剂而异。染料法要求检出所有蓝染淋巴管进入的第一个蓝染淋巴结，仔细检出所有蓝染的淋巴管是避免遗漏SLN、降低
13、假阴性率的关键。核素法SLN的阈值是超过淋巴结最高计数10以上的所有淋巴结，术中探测仪探头要缓慢移动，有序检测，贴近计数。应用蓝染料和(或)核素法检出SLN后应对腋窝区进行触诊，触诊发现的肿大质硬淋巴结也应作为SLN单独送检。,6 SLNB的并发症,6.1染料引起的并发症 蓝染料的副反应有个案的报道，包括急性的荨麻疹和过敏反应，但是发生率极低，没有死亡病例。,6 SLNB的并发症,亚甲蓝可引起皮肤的红斑，浅表的溃疡以及注射部位组织的坏死。部分的皮肤坏死一般用磺胺嘧啶银来处理，而不需要行清创术。,6 SLNB的并发症,6.2外科并发症腋窝的并发症在ALND、SLNB以及腋窝放疗后都有报道，与AL
14、ND相比较，单独的SLNB的并发症更少。SLNB的切口更小，组织损伤更少，相应的并发症也比ALND更少。SLNB引起的疼痛更少，对上肢运动的限制更少，引起的神经系统后遗症也更少。,7 SLN的病理组织学、细胞学和分子生物学诊断,SLN的术中诊断准确、快速的SLN术中诊断可以使SLN阳性患者通过一次手术完成ALND，避免二次手术的费用负担和手术风险。推荐使用冰冻快速病理组织学和印片细胞学作为SLN术中诊断的检测方法。术中冰冻病理和印片细胞学二者或任一诊断阳性，均作为SLN阳性而进行ALND。术中分子诊断技术由于检测的SLN组织量更多，较冰冻快速病理组织学和印片细胞学有更高的准确性和敏感性。术中分
15、子诊断简单培训即可掌握，可以节省有经验病理医生的宝贵时间，检测结果客观、标准化、重复性好。有条件的单位可以采用经过SFDA批准的术中分子诊断技术。,8 SLN不同转移类型的预后意义及腋窝处理,(1)宏转移：定义：淋巴结内存在一个以上2 mm肿瘤病灶、其他阳性的转移淋巴结至少微转移；仅有ITC的淋巴结不作为pN分期阳性淋巴结，但应另外记录为ITC。约50的患者腋窝非前哨淋巴结(nSLN)阳性。ALND是标准治疗，特别是通过ALND进一步获得的预后资料将改变治疗决策。如果预后资料不改变治疗决策，且患者拒绝进一步腋窝手术，则腋窝放疗可以作为替代治疗。,8 SLN不同转移类型的预后意义及腋窝处理,(2
16、)微转移：定义：肿瘤病灶最大径0.2 mm，但2.0 mm或单张组织切片不连续，亦或接近连续的细胞簇200个细胞。约20的患者腋窝nSLN阳性（5mm的浸润性导管癌)，且大多数为宏转移(80)，ALND可导致15的患者分期提高，7的患者辅助治疗改变。单个SLN微转移患者接受保乳治疗时，可以不施行ALND；其他情况下的腋窝处理同宏转移患者。,8 SLN不同转移类型的预后意义及腋窝处理,(3)ITC：定义：单个细胞或最大径0.2mm的小细胞簇；单张组织切片不连续或接近连续的细胞簇200个细胞，淋巴结不同纵横切片或不同组织块不能累计计数；通常没有或很少组织学间质反应：可以通过常规组织学或IHC检出。
17、腋窝nSLN转移的几率5 mm的浸润性导管癌)，ALND可导致4的患者分期提高。目前认为ITC对患者预后有不良影响，与微转移患者一样可以自辅助全身治疗获益，但ITC患者不接受腋窝治疗其腋窝复发率并无显著升高，不推荐常规施行ALND。,8 SLN不同转移类型的预后意义及腋窝处理,(4)SLN阴性：不需进行腋窝处理。,9 SLNB替代AIND患者的随访,除常规复查项目外，常规行双侧腋窝、锁骨区超声检查。临床或超声检查异常腋淋巴结应在超声引导下行细针穿刺或空芯针活检，必要时行切开活检手术。,四、乳腺癌前哨淋巴结活检目前存在的问题,4.1定义前哨淋巴结的标准4.2前哨淋巴结微转移的临床意义4.3前哨淋
18、巴结转移的术中检测4.4仅前哨淋巴结阳性的处理4.5乳腺癌导管内癌的前哨淋巴结活检4.6内乳前哨淋巴结转移4.7新辅助化疗后行SLNB是否可行,4.1定义前哨淋巴结的标准,定义前哨淋巴结的标准对于活性染料示踪方法目前尚无异议:即任何蓝染的淋巴结即前哨淋巴结。而对于核素示踪方法定义前哨淋巴结则无统一标准。,4.1定义前哨淋巴结的标准,最早Krag等定义为任何一个淋巴结其放射活性(counts/s)比背景值高3倍且计数不少于15counts/10s;shimazu等定义为淋巴结体外放射活性至少是体内背景值的4倍;而Layeeque等把所有具有放射活性的淋巴结定义为SLN;dupont等定义其体外放
19、射活性为nSLN的10倍以上或其体内放射活性为背景值的3倍以上的淋巴结;Foumie等定义为所有放射活性为体外最高放射活性淋巴结的10%或以上的淋巴结。,4.1定义前哨淋巴结的标准,目前需要有一个统一而精确的标准来定义核素示踪方法确定的前哨淋巴结，使前哨淋巴结的研究更精确，以便在临床上得到更好的应用。,4.2前哨淋巴结微转移的临床意义,美国癌症联合会提议小于等于0.2mm的转移灶命名为孤立肿瘤细胞簇(isolated tumor cells，ITC);将大于0.2mm，小于等于 2.0mm的转移病灶称为微转移(micro metastases，MM)。Pendas等和eohen等应用IHC法在
20、常规检测淋巴结阴性的病人中发现10%20%的微转移，术中快速冰冻切片病理检查其漏诊率常高达20%30%。,4.2前哨淋巴结微转移的临床意义,Wilkinson的大样本研究认为，淋巴结微转移并无明显预后意义。在乳腺癌病人中腋淋巴结中存在微转移和孤立肿瘤细胞是否对病人预后有影响，仍然存在争议。一般在临床上，如果术中快速病理提示存在SLN微转移，则进行腋淋巴结清扫术。,4.3前哨淋巴结转移的术中检测,SLNB术中快速、准确、客观的诊断可以使SLN转移阳性的乳腺癌患者通过一次手术完成ALND，避免了二次手术带来的风险及并发症，为患者和术者节约了时间，同时为患者减轻了二次手术带来的经济负担。SLN转移术
21、中检测在整个手术过程中起着举足轻重的作用，因此术中分子诊断己成为乳腺癌SLNB研究的热点之一。,4.3前哨淋巴结转移的术中检测,目前SLNB面临挑战就是FS病理检查尚不能用于准确检测SLN微转移，其漏诊率常高达20%-30%，可能使部分患者免行ALND，从而增加术后腋窝淋巴结复发的风险。2005年第二届国际乳腺癌共识会推荐联合使用印片细胞学和FS病理检测，可以使大多数SLN转移阳性患者一次完成ALND。TIC的优点是可对多切片进行快速检查，保留较多组织有助于石蜡切片检查，缺点是灵敏度较低、主观性强、非标准化、检测组织量少等缺点。在面临SLN假阴性时，FS和TIC都存在不足。,4.3前哨淋巴结转
22、移的术中检测,随着SLN的术中快速分子诊断技术发展，SABCS报告了乳腺癌SLN术中快速检测技术 Gene searchTM(BLN)检测，该检测时间略长于Fs检测，但敏感度和特异度高，假阴性率低，且优于Fs及TIC。GenesearehTM(BLN)检测将成为前哨淋巴Fs和TIC诊断的良好替代和有效补充，有助于SLN阳性患者一次完成ALND，检测技术易于掌握，组织量大、相对快速，并且具有客观、标准化、可重复的特性，可对SLN转移做出精确诊断。基于其良好的应用前景，SLN术中诊断将可能进入崭新时代。,4.4仅前哨淋巴结阳性的处理,20世纪末相关文献报道腋窝淋巴结转移的患者中约38%至67%仅出
23、现在SLN转移。尽管对SLN转移阳性患者进行ALND是乳腺癌外科治疗的标准模式，但该患者在接受ALND后，约38%至67%的患者的腋窝nSLN没有转移，并无治疗意义，反而带来术后并发症。因此准确预测nSLN的转移状况有助于确定治疗方案，以减少不必要ALND所带来的并发症。,4.4仅前哨淋巴结阳性的处理,SNAC计划研究结果显示SLN转移的阳性率大约为31%-48%，但其中的35%-54%仅为MM，这其中又有60%-80%的患者仅限于SLN转移阳性。以上研究结果表明，仅SLN转移阳性患者有相当一部分接受了不必要的ALND。研究者们己经进行很多研究试图找出存在SLN受累但是nSLN的受累风险却极低
24、的亚组，对于这部分患者来说即使SLN为转移阳性也可以避免进行ALND。遗憾的是，这些研究均未能找到一组存在转移阳性SLNB却不需要接受ALND的低风险亚组。仅SLN阳性患者是否行腋窝清扫术是在前哨淋巴结技术实施过程中遇到的争论最多的问题，有待进一步研究。,4.5乳腺癌导管内癌的前哨淋巴结活检,理论上讲DCIS不会发生腋窝淋巴结转移，也没有必要行ALND。导管内癌伴微浸润是指恶性细胞穿透基底膜，但没有超过1mm，这部分患者约占DCIS总数的10-29%，虽然说只是微浸润，但在最终病理诊断时常升级为浸润癌，这时就可能已经发生腋窝淋巴结转移。这部分患者在FS诊断时往往漏诊，这样就增加了腋窝淋巴结复发
25、的风险，影响患者的预后生存率。,4.5乳腺癌导管内癌的前哨淋巴结活检,DCIS是否可作为SLNB的纳入标准，是目前争论的热点话题。SLNB并不是导管内癌的标准治疗，仅在导管内癌原发灶较大、病理分级较高、患者年纪较轻、怀疑有局部浸润时，建议行SLNB。DIN（导管上皮内瘤变）没必要行SLNB，只有原发灶有浸润或行乳腺全切时，才考虑行SLNB。,4.5乳腺癌导管内癌的前哨淋巴结活检,另外，DCIS手术方式的选择对是否需行SLNB也有一定影响，故对拟行全乳切除或即刻乳房再造的DCIS，可行SLNB进一步了解腋窝淋巴结情况，因为如果术后病理结果提示为浸润性乳腺癌，此时已经无法行SLNB，从而无法预测腋
26、窝淋巴结的转移状况;而拟行保乳手术的DCIS则不推荐常规使用SLNB，因为SLNB的临床意义就是指导 ALND的可行性，拟定保乳手术，SLNB就失去了意义。,4.6 内乳前哨淋巴结转移,内乳前哨淋巴结转移在腋窝淋巴结阳性和阴性患者中均有独立的预后价值，虽然内乳前哨淋巴结活检不作为标准治疗模式，但其在乳腺癌分期和辅助化疗的高危人群等方面的价值值得进一步研究。不同注射部位影响不同SLN的识别能力，只有乳腺实质内的注射才能检出内乳和胸肌间SLN。深部注射放射性药物在腋下和腋窝外区域取得了较好的SLN检出率，特别在检测内乳淋巴结时是一重要的方法。,4.7新辅助化疗后行SLNB是否可行,有研究显示，新辅
27、助化疗可使20-40的腋窝淋巴结阳性患者转为阴性，新辅助化疗前行SLNB将使该部分患者接受ALND（腋淋巴结清扫），因而不能从新辅助化疗的腋窝降期中获益。对于仅有SLN 转移的患者，新辅助化疗前行SLNB，新辅助化疗后行ALND将不能评估患者的腋窝降期与获益。对于临床腋窝淋巴结阴性患者，新辅助化疗后SLNB是指导腋窝处理的准确技术。对于原发灶较大，病期较晚乳腺癌，因假阴性率增高，不建议行新辅助化疗后SLNB。,小结,SLNB 可以提供更为准确的腋窝淋巴结分期。SLN 阴性患者SLNB 替代腋窝清扫术腋窝复发率和并发症很低。SLNB 核素示踪剂对患者和医务人员安全。SLNB 的适应证在不断扩大,
28、对SLN 微小转移预后意义和临床处理更为明确。SLN 阳性患者nSLN 转移研究不断深入。SLN 术中诊断将可能进入非病理诊断时代。,结语,目前所有有关乳腺癌SLNB 的专家共识和治疗指南均推荐其作为临床腋淋巴结阴性乳腺癌患者腋窝分期的金标准，因其简单、安全、可信，具有很好的重复性、很高的预测值和很低的假阴性率。2009 年St.Gallen 共识专家指出，时至今日，不为临床早期乳腺癌患者提供SLNB 已经不符合伦理要求。,结语,乳腺癌SLNB 已在我国部分医院开展，但其推广和普及尚有很长的路要走，包括乳腺专科医生理念的改变、医院的有效投入、核素示踪剂载体的准入和中国SLNB 学习曲线的完善等。,谢谢,
