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1、原发性甲状旁腺功能亢进症,Primary Hyperparathyroidism,关注甲状旁腺,甲状旁腺（parathyroid）：自婴儿起逐渐增大，30岁以后其体积基本稳定。正常成人甲状旁腺平均30(5*3*2)mm3，重量50-60mg。甲状旁腺的胚胎起源与甲状腺和胸腺的关系密切，甲状旁腺疾病不但可以源于甲状旁腺本身，还可异位于甲状腺或胸腺内。,甲状旁腺激素（PTH）调节体内钙磷代谢，维持钙磷平衡主要靶器官：骨、肾 间接作用：肠道,甲状旁腺激素（PTH）调节体内钙磷代谢，维持钙磷平衡促进破骨细胞的作用，使骨钙(磷酸钙)溶解释放入血，血钙、血磷。激活肾1-羟化酶，催化25（OH）D3 1,2
2、5(OH）2D3(活性更高)，促进肠钙吸收，血钙。血钙、磷浓度超过肾阈时，经尿排出，尿钙、尿磷。促进肾小管重吸收钙，血钙，抑制肾小管重吸收磷，血磷。,PTH的分泌水平主要受血钙水平调节,低钙刺激PTH释放；高钙抑制PTH释放,原发性甲状旁腺功能亢进（PHPT）,患病率1/500-1000，男女比1:3，多发于女性绝经后前10年。,约3%的病例系多发性内分泌腺瘤（MEN）的一部分 MEN I型：甲旁亢+胰腺肿瘤+垂体肿瘤 MEN II型：甲旁亢+甲状腺髓样癌+嗜铬细胞瘤,病因：散发性PHPT：原癌/抑癌基因改变、颈部外照射、锂剂家族性/综合征性PHPT：单基因病变，抑癌基因失活/原癌基因活化,原
3、发性甲旁亢是一种临床表型不断演变的疾病，经历了三个发展阶段：,经典PHPT：上世纪20-70年代发现该病，PHPT患者有典型高钙血症相关的骨骼、泌尿、消化、运动系统和精神障碍等多脏器严重损伤；无症状PHPT：随着上世纪70年代全自动生化仪的广泛使用，越来越多轻微血钙升高但临床表现很少的PHPT患者被发现，又被称为“现代PHPT”；正常血钙PHPT（NPHPT）：最近几年又发现了一种新的甲旁亢，即NPHPT。,原发性甲旁亢是一种临床表型不断演变的疾病，经历了三个发展阶段：,高血钙症状,神经精神表现：记忆力减退、注意力不集中、情绪不稳、轻度个性改变、抑郁和嗜睡。消化道表现：平滑肌张力下降，胃肠蠕动
4、减弱，出现食欲减退、腹胀、消化不良、便秘、恶心呕吐。钙离子易沉积于有碱性胰液的胰管和胰腺内而引起急性胰腺炎。还可出现胃十二指肠溃疡，与高钙引起的血清胃泌素增高和胃酸分泌增加有关。心血管表现：高血压。Q-T间期缩短。运动系统表现：近端肌无力伴有肌痛，运动后加重，休息后也难恢复。泌尿系统表现：高钙血症可抑制ADH对远端肾小管水重吸收作用，可出现多尿，尤其夜尿增多和多饮，甚至尿崩症；由于PTH抑制肾小管对磷的重吸收，尿磷排泄增多，患者易产生肾结石或肾钙化、易并发泌尿系统感染及发生肾功能不全。,高血钙症状,PHPT致溃疡机制,神经肌肉兴奋性降低,PTH高钙血症,胃肠道平滑肌张力下降 蠕动缓慢,胃酸分泌
5、增多,刺激胃粘膜G细胞分泌胃泌素,食欲不振、恶心、呕吐腹胀、便秘,胃十二指肠溃疡,PHPT致胰腺炎机制,促进胰液分泌激活胰蛋白酶原,PTH高钙血症,胰腺自身溶解,胰管堵塞,Ca沉积，胰管钙化或形成胰腺内结石,继发性胰腺炎,慢性胰腺炎急性发作,文献报道,全身弥漫性、逐渐加重的骨关节疼痛：下肢和腰椎部位全身 严重者：活动受限、翻身困难、卧床不起，病理性骨折和骨骼畸形，如胸廓塌陷、脊柱侧弯、骨盆变形、四肢弯曲、身高变矮等。,骨骼病变的程度：骨膜下吸收：为甲旁亢出现最早和特异性最高的X线征象 全身性骨质疏松：骨囊肿：可为原发性甲旁亢的唯一表现 棕色瘤或破骨细胞瘤：病理性骨折：,骨骼病变,影响肾小管浓缩
6、功能尿钙、尿磷排泄增多多尿、多饮 多发性肾脏或输尿管结石：典型的原发性甲旁亢患者的结石构成可均为磷酸钙。肾钙化：钙在肾小管上皮的沉积，多为双侧广泛性，腹部X线平片上为微小的钙化。肾功能减退：1/3患者有不同程度的肾功能障碍。,肾脏病变,软组织钙化：肌腱、软骨等处异位钙化，导致非特异性关节疼痛。皮肤钙盐沉积：可引起皮肤瘙痒。高血压：促进血管平滑肌收缩，血管钙化，血压升高。贫血：骨髓组织纤维化，重症患者可出现贫血。,其他病变,实验室检查,实验室检查,PTH（iPTH）：正常人iPTH 1-10pmol/L 全分子PTH1-84（iPTH）水平升高是原发性甲旁亢的主要诊断依据。,实验室检查,影像学检
7、查：X线：典型表现为普遍性骨质稀疏，弥漫性脱钙。头颅相显示毛玻璃样或颗粒状，少见局限性透亮区；指（趾）骨有骨膜下吸收，皮质外缘呈花边样改变；牙周膜下牙槽骨硬板消失；其他还有纤维囊性骨炎、棕色瘤、多发病理性骨折、骨软化等表现。腹平片示肾或输尿管结石、肾钙化。,影像学检查：X线：颈部及纵隔CT：核磁共振：颈部超声：采用高分辨率的B超探头可发现直径1cm以上的腺瘤放射性同位素：99mTc-MIBI双时相甲状旁腺扫描显像，敏感性85-100%，准确率94%。假阴性见于：甲状旁腺肿瘤有囊性变，有液化出血，液体将显影剂稀释；甲状旁腺埋于甲状腺内等。假阳性见于：甲状腺结节干扰。骨密度：,99mTc-MIBI
8、双时相甲状旁腺扫描显像,1.锝-99m异丁基异腈的正常生物分布:唾液腺、甲状腺、心脏和肝脏.2.静脉注射20-30mCi的锝-99m异丁基异腈的10-30分钟和1.5-2.5小时分别在甲状腺部位采集早期和延迟显像。功能亢进的甲状旁腺肿瘤组织对锝-99m的摄取明显高于正常甲状腺组织，而洗脱速度慢于周围的甲状腺组织，因此，采取延迟显像并与早期相对比能够诊断功能亢进的甲状旁腺病灶。（异常放射性浓聚区）,早期相,延时相,钙负荷PTH抑制试验：用于PTH增高，血钙增高不明显的可疑病人 每小时给钙4.0mg/kg体重，静脉滴注2小时，定时取血测钙及PTH。甲旁亢患者血钙对PTH的负反馈障碍，血PTH浓度不
9、下降或轻度下降。正常人PTH明显下降，甚至抑制到0。皮质醇抑制试验：用于鉴别其他原因引起的高钙血症 强的松30mg/d 分2次口服，连续10日。PHPT患者血清钙不下降。其他原因引起的高钙血症如结节病、多发性骨髓瘤、维生素D中毒、乳碱综合征等血清钙明显下降。大量糖皮质激素可能有抗维生素D的作用。,PHPT的诊断线索具有哪些临床表现时应考虑PHPT诊断：,1.复发性或活动性泌尿系结石或肾钙盐沉积症2.原因未明的骨质疏松症，尤其伴骨膜下骨皮质吸收和（或）牙槽骨板吸收及骨囊肿形成者3.长骨骨干、肋骨、颌骨或锁骨“巨细胞瘤”，特别是多发性者4.原因未明的恶心呕吐，久治不愈的消化性溃疡、顽固性便秘或复发
10、性胰腺炎者5.无法解释的精神神经症状，尤其是伴有口渴、多尿和骨痛者6.阳性家族史者以及新生儿手足搐溺症患儿的母亲7.长期应用锂制剂而发生高钙血症者8.高钙尿症或不伴高钙血症者9.补充钙剂、维生素D制剂或应用噻嗪类利尿剂时出现高钙血症者,原发性甲状旁腺功能亢进症诊疗指南，2014,诊 断,定性诊断,血钙正常的原发性甲旁亢例外。血ALP升高，低磷血症，尿钙和尿磷排出增多，X线影像的特异性改变等均支持PHPT诊断。早期无明显症状患者PTH增高同时伴有高钙血症是重要诊断依据。,定位诊断,定位诊断可对病变腺体进行鉴别和精确定位。放射性核素扫描99m-TcMIBI外科术前定位诊断的首选方法。,误诊率高,文
11、献报道的PHPT 被误诊为其他疾病的情况分析,消化系统疾病比例总共占9%（总共231例）,鉴别诊断：1 与其他类型甲旁亢的鉴别继发性甲旁亢：血钙水平低于正常或正常。PTH过度分泌呈非自主性、代偿性，血钙不会矫枉过正超出正常范围。常见原因：慢性肾病、骨软化症、肠吸收不良综合征、维生素D缺乏与羟化障碍等疾病。三发性甲旁亢：血钙水平超出正常。已发展为功能自主的增生或腺瘤，常需手术治疗。常见原因：慢性肾功能衰竭、低磷骨软化症长期接受磷制剂治疗的患者。异位甲旁亢：某些非甲状旁腺肿瘤自主分泌过多PTH。导致异位甲旁亢的肿瘤：肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌、甲状腺乳头状癌等。,鉴别诊断：1 与其他类型甲旁亢的鉴
12、别,鉴别诊断：2 临床表现的鉴别高钙血症的鉴别诊断：若PTH降低：恶性肿瘤、结节病、甲状腺功能亢进症、维生素D中毒等若PTH正常或升高：噻嗪类利尿剂或锂剂使用相关高钙血症家族性低尿钙高钙血症：钙清除率/肌酐清除率0.01骨骼病变的鉴别诊断：原发性骨质疏松、佝偻病/骨软化症、肾性骨营养不良、骨纤维异常增殖症泌尿系结石的鉴别诊断：其他致泌尿系结石的疾病,治疗：手术治疗、药物治疗 手术治疗：为PHPT首选的治疗方法 腺瘤 腺瘤摘除 增生 切除3.5个腺体 腺癌 根治术,手术指证：1.有症状的PHPT患者2.无症状的PHPT患者合并以下任一情况：高钙血症，血钙正常上限0.25mmol/L 肾脏损害，肌
13、酐清除率60ml/min 任何部位骨密度低于峰值骨量2.5个标准差（T值-2.5），和/或出现脆性骨折 年龄50岁 患者不能接受常规随访3.无手术禁忌证，病变定位明确者,药物治疗：,PHPT患者如出现严重高钙血症，甚至高钙危象时需及时处理。对于不能手术或拒绝手术的患者可考虑药物治疗及长期随访。,药物治疗：1 高钙血症,高钙血症的治疗:取决于血钙水平和临床症状轻度高血钙、无临床症状，无需特殊处理；有症状、体征的中度高血钙，需积极治疗；无症状者，根据病因决定治疗和采取何种治疗；血钙3.5mmol/L者，无论有无临床症状，均需立即采 取有效措施降低血钙水平。,1 高钙血症 治疗原则扩容、促进尿钙排泄
14、、抑制骨吸收,扩容、促尿钙排泄：生理盐水：一是纠正脱水，二是使尿钙排泄增多。增加肾小球钙的滤过率，及降低肾脏近、远曲小管对钠和钙的重吸收。利尿：细胞外液容量补足后可使用速尿，禁用噻嗪类利尿剂。呋塞米20-40mg iv，警惕水、电解质紊乱。速尿作用于肾小管髓袢升支粗段，抑制钠和钙重吸收，促进尿钙排泄，防止细胞外液容量补充过多。噻嗪类利尿剂减少肾脏钙的排泄，加重高钙血症，绝对禁忌。,抑制骨吸收药物：双磷酸盐：静脉使用双磷酸盐是迄今为止最有效的治疗高钙血症的方法。帕米膦酸钠30-60mg/唑来膦酸4mg/伊班膦酸钠2-4mg 1次/静脉滴注。尽早使用，起效2-4d，达到最大效果4-7d，大部分患者
15、血钙能降至正常水平，效果可持续1-3w。监测肾功能（CCr35ml/min）；监测体温，流感样症状。降钙素：起效快，不良反应少，但效果不如双膦酸盐明显。鲑鱼降钙素2-8IU/kg，鳗鱼降钙素0.4-1.6U/kg ih/im，1次/6-12h。2-6h内血钙下降0.5mmol/L。72-96h脱逸现象，不适于长期使用。多适用于高钙危象患者，短期内使血钙降低，用于双膦酸盐起效前的过渡期。其他：腹膜透析/血液透析,1 高钙血症 治疗原则扩容、促进尿钙排泄、抑制骨吸收,2 长期治疗,不能手术或不接受手术的患者：宗旨：控制高钙血症、减少甲旁亢相关并发症。适量多饮水，避免高钙饮食，尽量避免使用锂剂、噻嗪
16、类利尿剂。药物治疗：双磷酸盐：阿仑膦酸钠70mg qw，亦可考虑双磷酸盐静脉制剂。抑制骨吸收、减少骨丢失。建议有骨量减少或骨质疏松但不能手术者使用。雌激素替代治疗：结合雌激素、雌二醇。无雌激素禁忌证的绝经后患者。选择性雌激素受体调节剂：雷洛昔芬。绝经后骨质疏松。拟钙化合物：西那卡塞30mg bid。激活甲状旁腺上钙敏受体，抑制PTH分泌，降低血钙。尤其适用于不能接受手术、而高钙血症的症状明显或血钙明显升高者。,2 长期治疗,术后药物治疗：一过性低钙血症。术后甲状旁腺能逐渐恢复功能，使血钙恢复正常。骨饥饿综合征：多见于术前骨骼受累严重者，术后随着钙、磷大量沉积于骨组织，出现低钙血症、低磷血症，导
17、致手足抽搐，甚至危及生命。能够吞咽者，补充元素钙2-4g/d；口服困难或症状较重者，10%葡萄糖酸钙10-20ml iv缓解症状，之后予10%葡萄糖酸钙100ml稀释后静滴；补充维生素D 骨化三醇0.5-4.0ug/d。监测血钙，避免发生高钙血症。,高钙危象的治疗：甲旁亢患者血清钙3.75mmol/L时，可严重威胁生命，应紧急处理。大量滴注生理盐水：根据失水情况4-6L/d呋塞米：40-60mg iv二膦酸盐降钙素血液透析/腹膜透析糖皮质激素,预后：甲状旁腺术后高钙血症、高PTH血症即被纠正，骨吸收指标迅速下降。术后1-2周骨痛开始减轻，6-12个月明显改善。多数术前活动受限者于术后1-2年可
18、正常活动并恢复工作。骨密度在术后显著增加，以术后第1年内增加最为明显。术后泌尿系结石发生率减少90%，已形成的结石不会消失，已造成的肾功能损害也不易恢复。,无症状型PHPT(现代PHPT),一些特殊问题,宁光教授的横断面研究（The changing clinical patterns of primary hyperparathyroidism in Chinese patients:data from 2000 to 2010 in a single clinical center），研究发现中国患者PHPT逐渐向无症状临床表征转变。,J Clin Endocrinol Metab,201
19、3:98(2),该研究入选249例PHPT患者，61.4%的PHPT患者是有症状的，无症状的PHPT患者从2000-2006年期间低于21%增加至2010年52.5%。48.9%的无症状PHPT患者是因为血清钙水平升高而被发现，另有46.9%的患者是因甲状腺彩超检查中偶然发现甲状旁腺结节，甲状旁腺结节的检出率从2007年以前18.3%增加至2009-2010年期间61.5%。临床症状发展与血清钙和PTH的浓度分别高于2.77mmol/l和316.3pg/dl有关。,无症状型PHPT,2014.10.J Clin Endocrinol Metab 同期发表了数篇文章，就无症状PHPT的生化特征、
20、临床表现、诊断、手术和药物治疗特点等热点问题作出专家共识。,无症状型PHPT 无症状PHPT已成为欧美国家PHPT的主要形式，约占80%，目前我国其构成比逐渐增加。患者虽然血清PTH升高，但血钙轻微升高，常不超过正常上限的0.25mmol/L。患者往往没有与高钙血症和PTH过多相关的经典症状和体征。无症状PHPT并非代表患者完全没有靶器官受损，可出现某些部位骨密度下降，骨密度在手术切除病灶后能够升高。,正常血钙PHPT（NPHPT）在PHPT中不足10%，但近期越来越多的欧美国家报道了此类病例。血钙水平正常，血清PTH水平升高，没有继发性甲旁亢的直接证据。大多数患者无症状，但10-30%患者在发现NPHPT时已存在低骨量、脆性骨折或肾结石。约40%患者在病程中进展出现高钙血症，甚至需手术治疗。因此可将NPHPT视为PHPT的早期阶段，而不是无症状的甲旁亢。,家族性/综合征性PHPT 合并佝偻病/骨软化症PHPT 由于饮食习惯、光照、营养状况不同，部分PHPT患者合并维生素D缺乏，严重者出现佝偻病/骨软化症的临床表现。25OHD20ng/ml(50nmol/L)者适当补充维生素D，需监测血钙尿钙，避免加重高钙血症。,
