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1、冠心病抗血小板治疗现状及进展,沈阳军区总医院全军心血管病研究所心内科韩 雅 玲,2009.9 上海,第十六届全军心血管内科学术会议,冠心病抗血小板治疗的现状,稳定冠心病,动脉粥样硬化血栓低危ASA(PHS,SAPAT)急性冠脉综合征,冠脉介入ASA+氯吡格雷(CURE,CREDO)动脉粥样硬化血栓高危ASA+氯吡格雷(CHARISMA),双联抗血小板治疗的地位得到确立,冠心病抗血小板治疗的现状,治疗反应性存在较大差异 抗血小板抵抗或出血缺少特殊病人的应用方案 千人一药临床应用不甚规范 应用不足与治疗过度并存,发展不均衡,双联抗血小板治疗的不足之处,血小板集聚功能的改变（5M ADP诱导的血小板
2、聚集抑制）,=-20,-10,0,11,20,31,40,51,60,71,80,91,100,病例数,J Am Coll Cardiol 2005;45:246-51,低反应者是否有发生血栓事件的危险?,高反应者是否有出血的风险?,双联抗血小板治疗的反应性差异及其临床意义,特殊病人:常规抗血小板治疗可行吗?,血栓风险增高糖尿病肾功能损害高龄急性冠脉综合征重叠支架多支架植入即刻结果不佳,出血风险增高外科手术创伤口服抗凝药消化道溃疡,不良反应增高药物相互作用过敏胃肠道反应皮疹肝功损害白细胞减少,冠心病抗血小板治疗的临床应用现状,GRACE2 研究,(25个国家,184所医院,31982例ACS患
3、者),出院药物治疗现状,STEMI,NSTEMI,UAP,双联抗血小板治疗日趋规范,但仍存在不足,Am Heart J 2009;158:193-201,冠心病抗血小板治疗的临床应用现状,中国急性冠脉综合征临床路径(CPACS)研究,(%),Am Heart J 2009;157:509-516,冠心病抗血小板治疗的临床应用现状,非适应证应用氯吡格雷造成巨大浪费,Am Heart J 2008;155:904-9,来自美国的为期2年的回顾性研究4977例病人中仅56%有氯吡格雷治疗适应证2005年美国非适应证使用氯吡格雷约消耗15亿美元,(%),适应证,冠心病抗血小板治疗的研究进展,新型抗血小
4、板药物研发个体化抗血小板治疗,理想的抗血小板药物,一、新型抗血小板药物研发,无需肝脏代谢为活性药物 起效快,药物相互作用少治疗反应性好 疗效佳,减少抵抗现象治疗安全范围大 减少出血并发症,便于个体化调整剂量作用可逆或存在拮抗剂 有利于紧急情况的处理非出血副作用少 安全性好,提高病人的依从性,新型抗血小板药物普拉格雷(Prasugrel),第3代ADP受体拮抗剂 需经CYP3A4代谢起效较氯吡格雷快抗血小板作用是氯吡格雷的10倍,0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,HR 0.81(0.73-0.90)P=0.0004,Prasugrel,Clopidogre
5、l,HR 0.80P=0.0003,HR 0.77P=0.0001,(Days),CV death,MI,stroke(%),12.1(781),9.9(643),NNT=46,ITT=13608,LTFU=14(0.1%),NEJM 2007;357:2001-2015,TRITON TIMI 38研究,DES术后支架血栓风险(N=5743),%of Subjects,HR 0.36 0.22-0.58P0.0001,1 year:0.74%vs 2.05%HR 0.35 0.21-0.58,P0.0001,2.31%,0.84%,64%,DAYS,CLOPIDOGREL,PRASUGREL
6、,普拉格雷与出血事件(N=13,457),%Events,ARD 0.6%HR 1.32P=0.03NNH=167,氯吡格雷,普拉格雷,ARD 0.5%HR 1.52P=0.01,ARD 0.2%P=0.23,ARD 0%P=0.74,ARD 0.3%P=0.002,ICH in Pts w Prior Stroke/TIA(N=518),Clop 0(0)%Pras 6(2.3)%(P=0.02),临床净获益死亡,MI,卒中,主要出血(非CABG),0,5,10,15,0,30,60,90,180,270,360,450,Days,Endpoint(%),HR 0.87P=0.004,13.
7、9,12.2,Prasugrel,Clopidogrel,ITT=13608,NEJM 2007;357:2001-2015,直接作用 非前体药，无须经代谢活化抑制 P2Y12 受体作用起效快抑制血小板聚集的作用强于氯吡格雷可逆性结合抑制程度与血浆药物浓度相关作用消失较氯吡格雷更快 停药后循环中的血小板可恢复功能,新型抗血小板药物替卡格雷(Ticagrelor,AZD 6140),PLATO 研究,主要终点:心血管死亡+MI+卒中 主要安全终点:主要出血,持续 612个月,氯吡格雷组如已经治疗，则不予负荷量;如未治疗,则给予 300 mg 负荷量；维持量 75 mg qd;(每次PCI前可额外
8、给予300 mg),替卡格雷组180 mg 负荷量,90 mg bid 维持量;(每次PCI前额外给予 90 mg),NSTE-ACS(中到高危)STEMI(行直接PCI)曾接受氯吡格雷治疗或未经治疗;发病24h内随机分组(N=18,624),N Engl J Med 2009;361:1045-57,No.at risk,Clopidogrel,Ticagrelor,9,291,9,333,8,521,8,628,8,362,8,460,8,124,Days after randomisation,6,743,6,743,5,096,5,161,4,047,4,147,0,60,120,18
9、0,240,300,360,12,11,10,9,8,7,6,5,4,3,2,1,0,13,Cumulative incidence(%),9.8,11.7,8,219,HR 0.84(95%CI 0.770.92),p=0.0003,氯吡格雷,替卡格雷,PLATO研究主要终点,（心血管死亡+MI+卒中）,N Engl J Med 2009;361:1045-57,No.at risk,Clopidogrel,Ticagrelor,9,291,9,333,8,560,8,678,8,405,8,520,8,177,Days after randomisation,6,703,6,796,5,1
10、36,5,210,4,109,4,191,0,60,120,180,240,300,360,6,5,4,3,2,1,0,7,Cumulative incidence(%),Clopidogrel,Ticagrelor,5.8,6.9,8,279,HR 0.84(95%CI 0.750.95),p=0.005,0,60,120,180,240,300,360,6,4,3,2,1,0,Clopidogrel,Ticagrelor,4.0,5.1,HR 0.79(95%CI 0.690.91),p=0.001,7,5,9,291,9,333,8,865,8,294,8,780,8,822,8,589
11、,Days after randomisation,7079,7119,5,441,5,482,4,364,4,419,8,626,心肌梗死,心血管死亡,Cumulative incidence(%),N Engl J Med 2009;361:1045-57,PLATO研究次要疗效终点,支架血栓(任何支架),N Engl J Med 2009;361:1045-57,No.at risk,Clopidogrel,Ticagrelor,9,186,9,235,7,305,7,246,6,930,6,826,6,670,Days from first IP dose,5,209,5,129,3,
12、841,3,783,3,479,3,433,0,60,120,180,240,300,360,10,5,0,15,Clopidogrel,Ticagrelor,11.20,11.58,6,545,HR 1.04(95%CI 0.951.13),p=0.434,K-M estimated rate(%per year),N Engl J Med 2009;361:1045-57,PLATO研究主要安全终点,主要出血事件,非CABG和CABG相关主要出血事件,p=0.026,p=0.025,NS,NS,9,K-M estimated rate(%per year),Non-CABGPLATO ma
13、jorbleeding,8,7,6,5,4,3,2,1,0,Non-CABGTIMI major bleeding,CABGPLATO major bleeding,CABG TIMI major bleeding,4.5,3.8,2.8,2.2,7.4,7.9,5.3,5.8,TicagrelorClopidogrel,N Engl J Med 2009;361:1045-57,二、个体化抗血小板治疗,血栓风险,出血风险,千人一药 量体裁衣,个体化抗血小板治疗：对策与困惑,低危病人,常规治疗,高危病人,强化治疗,高负荷量氯吡格雷 高维持量氯吡格雷 联用多种抗血小板药 新型强效抗血小板药,AS
14、A 常规剂量ASA+氯吡格雷,Q1：如何区分高危病人？Q2：何种治疗最佳？,个体化抗血小板治疗来自随机对照研究的启示,大量随机对照研究验证了新型抗血小板治疗方案的可行性来自随机对照研究的亚组分析结果进一步明确了主要受益人群,1、增加氯吡格雷剂量,ISAR-CHOICE-2研究,氯吡格雷 600mg,PCI,Day0,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 150mg/d,N=29,Day30,N=31,成功,随机化,2h,血小板功能测定：光学比浊法；VerifyNow,Eur Heart J 2007 28(15):1814-9,150mg/d氯吡格雷维持量抑制血小板作用更强,ADP诱导的血小板聚集
15、率,P2Y12活性单位(VerifyNow),ISAR-CHOICE-2研究结论,Eur Heart J 2007 28(15):1814-9,2型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究（OPTIMUS研究）,75mg组(n=20),150mg组(n=20),75mg30d,75mg30d,150mg30d,75mg30d,Circulation.2007;115:708-716,高维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验,ACS,R,氯吡格雷 75mg/d,成功植入DES,氯吡格雷 150mg/d,氯吡格雷 75mg/d,氯吡格雷 75mg/d,30d,1 year,主要终点：全因死亡、非
16、致死MI及血运重建次要终点：出血事件,韩雅玲，等.第三军医大学学报 2008，30:435-438,N=307,N=301,87.0%,79.8%,两组无MACE生存率K-M曲线,韩雅玲，等.第三军医大学学报 2008，30:435-438,亚组分析：高危病人获益更多,韩雅玲，等.第三军医大学学报 2008，30:435-438,OASIS-7,2X2析因随机对照研究观察ACS早期介入后优化抗血小板治疗的疗效相关领域迄今规模最大的随机对照研究,研究设计及流程,25,087 ACS 患者(UA/NSTEMI 70.8%,STEMI 29.2%)计划早期行PCI(24 h)缺血ECG表现(80.8
17、%)或 心脏标志物升高(42%),PCI 17,232(70%),造影24,769(99%),未行PCI7,855(30%),非 CAD 3,616,CABG 1,809,CAD 2,430,随机化氯吡格雷:双倍剂量(600 mg 继以150 mg/d x 7d，后改为75 mg/d)vs 标准剂量(300 mg 继以75 mg/d)ASA:高剂量(300-325 mg/d)vs 低剂量(75-100 mg/d),效益终点:心血管死亡,MI 或卒中 30d 支架血栓 30d安全终点:出血(CURRENT 定义主要/严重出血及TIMI主要出血)关键亚组:PCI v No PCI,Clop in
18、1st 7d 7d 7 d 2 d 7d,随访率 99.8%,依从性:,Mehta SR.ESC 2009,氯吡格雷:双倍剂量 vs 标准剂量主要终点,Days,Cumulative Hazard,0.0,0.004,0.008,0.012,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,Clopidogrel Standard Dose,Clopidogrel Double Dose,42%RRR,HR 0.5895%CI 0.42-0.79P=0.001,氯吡格雷:双倍剂量 vs 标准剂量造影证实的支架血栓,Mehta SR.ESC 2009,0.50,1.50,总体,NSTEM
19、I/UA,STEMI,男性,女性,年龄=65 yrs,年龄 65 yrs,非糖尿病,糖尿病史,未使用GPIIb/IIIa,院内用GPIIb,未使用PPI,使用PPI,非吸烟者,现行吸烟者,ASA低剂量,ASA高剂量,17232,10886,6346,13009,4223,10975,6257,13400,3831,12288,4936,7675,5557,10845,6380,8620,8612,4.5,4.2,5.0,4.1,5.8,3.0,7.1,4.2,5.6,3.9,6.0,3.8,5.7,4.9,3.8,4.2,4.8,3.9,3.6,4.2,3.6,4.6,2.7,6.0,3.6,
20、4.9,3.5,4.7,3.2,4.2,4.6,2.6,4.3,3.5,0.805,0.419,0.702,0.836,0.465,0.408,0.045,0.024,0.50,1.50,3.7,3.6,4.0,3.5,4.6,2.9,5.2,3.6,4.1,3.1,5.2,3.1,4.8,3.9,3.4,3.6,3.8,3.0,3.1,2.8,3.0,3.0,2.2,4.4,2.8,3.6,2.5,4.1,2.3,3.3,3.5,2.1,3.2,2.7,0.248,0.148,0.418,0.567,0.894,0.613,0.050,0.191,CV 死亡,MI 或卒中,MI 或支架内血栓
21、,波立维：加倍剂量(600/150mg)vs 标准剂量(300/75mg)PCI 亚组队列分析,标准剂量%,加倍剂量%,标准剂量%,加倍剂量%,交互性P,交互性P,剂量加倍更好,剂量加倍更好,标准剂量 更好,标准剂量更好,2N,2、合用作用机理不同的抗血小板药,Kastrati A,et al.JAMA.2006;295.1531-8.,*均予600mg氯吡格雷负荷量,死亡，MI，紧急TVR（%）,ACS接受PCI的患者(双联抗血小板药+GPI),ISAR-REACT 2 研究,ISAR-REACT 2 Study,亚组分析,Kastrati A,et al.JAMA.2006;295.153
22、1-8.,2型糖尿病病人三联抗血小板治疗研究（OPTIMUS-2研究）,Crossover,2型糖尿病合并冠心病，服用ASA+氯吡格雷至少1个月（最终入选共20例）,Eur Heart J.2008 29:2202-11,三联抗血小板治疗进一步抑制P2Y12活性,CILOSTAZOL,PLACEBO,p=0.0002,(%),ADP受体 P2Y12反应性指数（PRI）,Eur Heart J.2008 29:2202-11,三联抗血小板治疗的长期疗效与安全性,沈阳军区总医院单中心RCT,1253例连续的ACS患者,冠脉支架术,1212 例成功,41 例失败,1:1 随机分组,两联组ASA+氯吡
23、格雷(n=608),三联组ASA+氯吡格雷+西洛他唑(n=604),1 终点:MACCE(心性死亡,MI,卒中及TVR)2 终点:TIMI出血事件,停药率,Am Heart J 2009;157:733-9,MACCE累计风险Kaplan-Meier曲线,Death,Death/MI/stroke,TVR,MACCE,Am Heart J 2009;157:733-9,主要亚组分析结果,Am Heart J 2009;157:733-9,个体化抗血小板治疗来自随机对照研究的启示,大量随机对照研究验证了新型抗血小板治疗方案的可行性来自随机对照研究的亚组分析结果进一步明确了主要受益人群,强化的抗血
24、小板治疗并不能使全部人群获益“量体裁衣”才是关键,筛选血栓高危病人的依据,实验室血小板检查临床危险因素病变特征及PCI结果基因多态性,-目前还缺乏理想的预测模型-,血栓风险预测:未来的模式,基因表型炎症因子,病史特点临床表现,病变特征PCI结果,综合评分量表,高危,中危,低危,个体化血小板治疗的临床实践,30d 无MACE生存曲线,对照组(n=84),VASP*监测组(n=78),90%,100%,J Am Coll Cardiol 2008;51:140411,多次给予氯吡格雷负荷量(600mg)可减少氯吡格雷抵抗,P0.05,*VASP：血管舒张剂刺激磷酸蛋白,根据血小板功能调整氯吡格雷负
25、荷量,J Am Coll Cardiol Intv 2008;1:631-638,VASP-02研究,N=58,N=95,N=153,N=31,个体化血小板治疗的临床实践,3:2随机分组,高维持量氯吡格雷抑制血小板聚集作用更明显,J Am Coll Cardiol Intv 2008;1:631-638,氯吡格雷抵抗患者经高剂量氯吡格雷治疗的疗效,63%有效,J Am Coll Cardiol Intv 2008;1:631-638,个体优化的三联抗血小板治疗,沈阳军区总医院单中心随机研究入选305例PCI患者光学比浊法测定血小板聚集率氯吡格雷治疗24 h后测定血小板聚集抑制，与基线相比降低1
26、0%定义为氯吡格雷抵抗(CR),李毅，韩雅玲，等.解放军医学杂志，2008;33:923-6.,病例入选(n=357),PCI(n=305),排除52例未行PCI者,1:1随机分组,对照组(n=151),优化组(n=154),标准两联抗血小板治疗(ASA+氯吡格雷),CR?,非CR组,CR组,优化抗血小板治疗(ASA+氯吡格雷+西洛他唑),个体化血小板治疗的临床实践,实验室及临床随访结果,实验室：CR病人加用西洛他唑后血小板聚集率显著下降,临床：接受优化三联抗血小板治疗者心脑血管缺血事件风险有降低趋势,李毅，韩雅玲，等.解放军医学杂志，2008;33:923-6.,J Am Coll Card
27、iol 2009;53:1101-9,ACCEL-RESISTANCE 研究：氯吡格雷抵抗病人的治疗策略,血小板聚集最大抑制,个体化血小板治疗的临床实践,（增加氯吡格雷剂量 VS 增加西洛他唑）,氯吡格雷抵抗患者合用GPI的疗效,择期 PCI阿司匹林250 mg+氯吡格雷600 mgN=643,ADP 诱导的聚集率(ADP-AG)10 mol/l,ADP-AG 70%氯吡格雷无反应,n=1491:1随机分组,阿昔单抗N=74,ADP-AG 70%氯吡格雷敏感排除,常规治疗N=75,J Am Coll Cardiol Intv 2008:649-53,J Am Coll Cardiol Intv 2008;1:649-53,氯吡格雷抵抗者合用GPI有效,30d无心血管死亡生存率,小 结,冠心病抗血小板治疗发展迅速，但仍亟待规范新型抗血小板药物的研发可能带来革命性的突破，但其效益和风险仍需长期观察个体化治疗是冠心病抗血小板治疗的发展方向，但其瓶颈在于如何筛选高危病人以及如何选择适当的治疗方案实验室血小板功能检测是目前筛选血栓高危病人的常用方法并取得了一定成效，但将来仍需建立一个包括临床、影像和基因学特征在内的综合评分体系,Thank You,
