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1、偏差管理,黄淑娟 马婉,偏 差 管 理,偏差（Deviation）,是指对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定的标准的偏离（ICHQ7a）。偏差的核心定义是“偏离”，所有偏离程序或标准的情况都属于偏差的范畴。,偏差调查的必要性,对在生产过程中发生的差异、难以解释的不符合产品质量要求的缺陷，采取慎重而可靠的处理是GMP质量管理制度的一个重要方面，应对此差异进行彻底调查，并对结论和改进措施进行记录和跟踪,第二百四十七条 各部门负责人应当确保所有人员正确执行生产工艺、质量标准、检验方法和操作规程，防止偏差的产生。第二百四十八条 企业应当建立偏差处理的操作规程，规定偏差的报告、
2、记录、调查、处理以及所采取的纠正措施，并有相应的记录。,偏差管理,偏差管理的目的出现偏差并不一定意味着产品要报废或返工，而是要对偏差进行调果，查明原因，判断偏差严重程度、是否会影响产品质量、影响程度如何，然后作出产品的处理决定。同时应提出整改及预防措施，以防下次出现同样的错误。偏差处理的原则一是发生偏差时应及时报告、调查并处理。二是要制定有效的预防措施。三是要避免偏差的再次发生。最终目的是确保产品的质量和GMP的符合。,第二百四十九条 任何偏差都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据偏差的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将偏差分类（如重大、次要偏差），对重大偏差的评估还应当考虑是否需
3、要对产品进行额外的检验以及对产品有效期的影响，必要时，应当对涉及重大偏差的产品进行稳定性考察。,偏差分类,根据对药品质量影响程度的大小分类次要偏差细小的对法规或程序的偏离，不会影响产品质量，临时性的调整。无需进行深入的调查。必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。重大偏差导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，造成返工、回制等后果，严重违反GMP及SOP的文件、必须进行深入的调查，查明原因。采取纠正措施进行整改。严重偏差违反质量政策或国家法规，危及产品安全及产品形象，导致或可能导致产品内/外质量受到某种程度的影响，以致产品整批报废或成品收回等后果。必须按规定
4、的程度进行深入的调查，查明原因，除必须建立纠正措施处，还必须建立长期的预防措施。,第二百五十条 任何偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等的情况均应当有记录，并立即报告主管人员及质量管理部门，应当有清楚的说明，重大偏差应当由质量管理部门会同其他部门进行彻底调查，并有调查报告。偏差调查报告应当由质量管理部门的指定人员审核并签字。企业还应当采取预防措施有效防止类似偏差的再次发生。,新增条款增加偏差处理记录的控制要求，并提出偏差处理质量调查、纠正措施的制定等要求。明确偏差处理的程序，强调采取预防措施防止类似偏差的再次发生。,第二百五十一条 质量管理部门应当负责偏差的分类，保存偏差
5、调查、处理的文件和记录。新增条款明确质量管理部门对偏差管理的责任。,偏差处理的职责及要求,（一）偏差处理人员的职责1、所有职员（1）接受偏差调查程序相关的培训课程。（2）按照偏差调查程序规定的时限上报直接主管、技术部门或质量部人员、质量受权人，不得私自隐瞒偏差或对偏差进行处理。,2、调查小组（1）调查小组由来自技术部、质量部、生产及工程部等人员组成，以进行全面、及时的调查。（2）整理收集适用于调查的支持文件及记录。（3）进行偏差分析。对有偏差的批次、设备、仪器或工艺进行影响性分析并提出可行性方案。,3、质量部门（1）负责对偏差报告和调查系统的管理。（2）负责质量偏差管理文件，制定不同类型偏差处
6、理规程及时限。（3）在调查过程中与调查组长协作。（4）对调查的范围和对产品影响并协调调查组进行再评估。（5）批准采取的纠正措施，确保纠正措施符合法律法规要求。（6）批准调查报告，包括批准继续使用受调查影响物料、设备、区域、工艺、程序的书面解释。（7）审阅、评估调查延期完成的合理性。（8）决定产品、系统、仪器设备的处置。（9）审核和批准跟踪及预防措施报告。,4、管理层（1）确保需要立即采取的措施完成，包括隔离整批或部分批次或停止生产操作。（2）为调查及措施跟踪提供足够、合格的资源，包括调查人员和调查团队。（3）质量受权人负责审阅批准主要偏差和重要偏差。,（二）偏差调查的要求1、所有可能参与调查的
7、人员，包括从偏差事件的发现至文件保存的人员，都应该接受适当的培训，使他们在实际工作中都能了解偏差作用及处理程序，便于在工作中发现偏差、报告偏差，并能够完成偏差调查组分配的工作任务。,2、应规定报告及调查的时间周期，并根据事件的严重性，规定报告不同的管理层。3、每个调查从事件发起之日起，须在规定的周期内完成。4、偏差管理要求任何人员发现偏差必须立即报告，偏差管理人员按照批准的偏差管理程序操作，任何人不能隐瞒不报告偏差及其产生原因或未经批准私自进行偏差处理。,（三）实验室偏差与生产偏差的关系实验室检验结果异常易于发现，当发现检验结查异常时应首先开展实验室内部的偏差调查，当检验结果异常存在不是实验室
8、原因的可能性时，在实验室调查的任何阶段，均可启动生产偏差调查，尽可能减少生产偏差所造成的影响。,（四）偏差产生的范围1、文件的制定及执行方面文件、规程版本错误；文件的缺失；已批准文件存在错误或不完善的方面；具体操作人员未按照程序规定执行；记录与相应的规程不一致；各种记录未按规定执行。,2、物料接收、取样、储存、发放方面货物损坏、标签错误、未经批准的供应商；未按照规定程序取样、取样过程对产品造成污染；储存过程中物料状态标志错误、物料超过有效期、物料储存环境超标；工艺用水个别监测项目如电导率超标；包装材料存在缺陷；检验过程中配置溶液未按规定条件放置等。,3、生产、检验过程的控制方面未控制或未监控规
9、定的控制参数（如混合时间、温度、压力、）；未执行设备/仪器测试参数；超出工艺规程、检验规程规定的处理措施；IC中控项目检查超出标准要求。4、环境控制无菌试验室或生产车间菌落数不符合标准、高效过滤器泄漏或未符合再确认要求、压差不符合标准、温度或湿度不符合标准、尘埃粒子数不符合标准、未授权人员出入控制区域、控制区域空气或水的泄漏；对温湿度有特殊要求的生产工艺（如软胶囊压丸）和试验室（如水分测定，实验环境）不符合规定。,5、仪器设备校验未按规定对计量仪器设备实行周期性校验；个别仪器使用前未校准。6、清洁方面设备未按规程进行清洁、消毒，检验用容器清洗不彻底；色谱柱未按规程进行清洗；清洁、消毒后容器具保
10、存环境及时间不符合。,7、设备/设施/计算机及系统生产设备、实验室仪器出现故障导致产品质量缺陷或潜在威胁；因动力原因（停电、停气）导致流程意外中断；使用未经批准的检验设备、仪器；公用设施（如水、HVAC、压缩空气）故障可能对产品质量产生影响；计算机系统故障影响系统数据的完整性。HVAC：空气调节系统，是包含温度、湿度、空气清净度以及空气循环的控制系统8、生产过程数据处理产品率不符合标准；物料平衡限度不符合规定；平行样品检验结果相差较大；换算、计算错误；单位控制错误；计算过程中保留位数不正确；批生产指令有误。,9、验证事宜未验证的仪器、设备、程序、系统或测试方法用于物料、产品检验及生产；未对变更
11、进行相关验证审批。10、混淆两种不同的产品或同种而不同批号的产品，或同种/同批而不同的包材的产品混在一起,11、原辅料或包装材料虽检验合格，但在使用过程中发现异常，导致原辅料、包装材料或成品报废的偏差12 其他未在上述列出的、可能会对产品质量或质量系统产生潜在影响的事件。,实验室偏差管理,超标结果（OOS）：检验结果超出法定标准及企业制定标准的所有情形。超趋势（OOT）：结果在标准之内，但是仍然比较反常，因为这个结果与长期观察到的趋势不一致超期望（OOE）：非期望结果，实验结果超过历史的，预期的或先前的趋势/限度。重新检验：使用原样品或原样品的一部分进行重复分析。重复进样（重新复核）：取第一次
12、测定剩余的供试溶液重新进样检测。,重新取样：按照预先确定的计划对一个批次进行重新取样；该取样计划可以与原始计划不同。分析错误：分析结果相对于真实值出现偏差是由于进行检测时的失误，如技术问题导致的。分析错误可区分为显然错误（可重复的错误）和非显然错误（不可重复的错误）。前者可以归结为没有正确地进行分析（例如文件记录错误，不正确的计算/评价，分析条件不符，错误的标准品，样品/标准品称量错误，稀释错误，分析仪器未校准等）；而后者则可能是由于以前没有发现的潜在错误（例如分析方法中的不严密的公式，不合理的分析方法）,实验室调查注意事项,重新取样的条件原样品被污染或发生变化，不能使用原样品量不够可证明原样
13、品不具有代表性,生产偏差处理程序,（一）对事件的报告1、偏差发现的人以口头、书面汇报方式在规定时间（24小时）内向其直接领导报告偏差情况，由主管或相关人员随后撰写生产偏差事件报告。2、部门内部进行最初的风险评估并采取纠正措施。（1）偏差发现人参与偏差判定及评估活动中，对偏差进行初步的评估，界定其影响范围，严重性，详细记录偏差事件报告。（2）立即采取措施，以减少事件对生产物料/设备/区域/工艺/程序等的负面影响：,（3）停止生产，GMP相关活动的恢复和继续须经质量部的批准（4）调查结束前，有问题的原辅料、包材、中间产品或成品应清楚地贴上待验标签或通过在软件系统中控制其待检状态。（5）任何怀疑有问
14、题的设备、仪器、系统应安放在一个安全的条件下，调查结束后方可使用，如必要，须贴上明显的标签。（6）通知相关部门人员（如批记录审阅/释放，生产操作，和技术服务）。,3、确定唯一的生产偏差的跟踪编号。生产偏差记录应包含以下项目内容：产品名称、批号、发现日期/报告日期、其他相关调查、事件描述，包括如何发现、在何处发现、事件发现者和/或报告者、所有受影响的生产物料/设备/区域/方法/程序状态、知道的其他相关记录事件分类，采取的应急措施。,（二）偏差事件报告评估偏差事件发生部门负责人上报QA，QA通过与发现偏差的部门经理及相关人员沟通后进行偏差确认，评估和批准最初的风险评估及采取的应急处理措施；确认偏差
15、涉及的物料或产品的隔离方式，避免发生偏差的物料或产品发生混淆/误用；对偏差进一步确认过程。质量部同样需评估过去一个月中是否发生类似事件。如发生过，过去事件的事件报告号需记录。如果当前事件是一定时间内多次发生，即使它符合报告事件条件，该事件应经评估以确认是否需要进入调查。,（三）偏差事件报告批准1、质量部负责人作为事件报告的批准人，利用质量分析工具审核和评估事件报告，以确认以下事实：偏差问题得到了充分和适当的评估；结论符合逻辑并有调查资料支持；建议的行动得到落实；确定了根本原因。2、质量部根据原则将事件报告分类，并在规定的工作日内完成事件报告的评估和批准。对分类基本原理、所有支持资料或信息，应清
16、楚地描述。,（1）无须对根本原因进行调查的事件，即次要偏差。次要生产偏差一般对生产物料/设备/区域/工艺/程序影响很小或没有影响。在决定是否需要调查时，应考虑事件本身及周围环境。一般包括已知根本原因和纠正预防措施已确认但未完成实施的重复发生事件或者已知根本原因、应采取的措施在相关SOP中已有规定的事件。必须有证据证明那些特定生产偏差其性质较轻，相关过程或区域完全在控制当中。,原因分析和最终处理：质量部审阅已完成的事件报告，包括已确认的纠正/预防性措施。必要时，与相关部门人员共同进行根本原因分析后，确定根本原因。质量部决定受影响批次/设备/工艺过程/系统的处理。（2）对于复杂事件，主要或重大偏差
17、，协调其他部门组成调查团队。,（四）主要生产偏差或重大生产偏差的调查偏差调查组通常由技术部、工程部、生产部、质量部门等组成，调查组组长应拥有足够了的知识实施调查。调查过程是确定产生偏差根本原因的过程，偏差调查的过程应紧密围绕人、机、料、法、环五个关键要素以鱼骨图方式及5W方法为调查工具逐一排查。,（五）根本原因分析及纠正预防措施的制定1、数据资料收集2、数据资料分析，首先需要对相关的文件进行回顾，其中包括取样记录、批记录、清洁记录、设备或仪器的维护记录，涉及的产品、物料、留样，评价对比此前/后续批号潜在的质量影响，相关SOP、质量标准、分析方法、验证报告、产品年度回顾报告、设备校验记录、预防维
18、修计划、变更控制、稳定性考察结果趋势、曾经发生过类似不符合事件趋势，必要时应对相关供应商进行审计等。通过排查确定不可能原因并给出充分的理由，逐步缩小范围，找出最可能的根本原因。,3、根本原因的确定，记录最有可能的根本原因；排除这些原因相应的文件和收集资料；挑战最有可能的根本原因以确保所有相关的数据资料支持和结论；如果原因不确定，需要记录所有可能的原因并进行趋势分析。,（六）调查报告的审阅和批准1、相关部门负责人应审阅批准调查报告。2、质量受权人负责最后审阅批准主要偏差和重要偏差。3、审阅人和批准人应确保调查是有条理的，并确认调查的范围，深度，根本原因和适当的纠正预防措施，需考虑的方面包括：所有
19、文件已完成，包括附件/相关文件（如批记录、测试记录、检定结果、温度记录等）,符合GMP要求；对适用的根本原因进行了充分的评估；最有可能根本原因的选择是依据支持数据和可靠的科学推理；适宜、充分和及时采取了立即行动和纠正措施；预报措施实施、跟踪和监控的有效性；采取的措施和提出的建议是适当的、充分的、适时的；对必要的相关人员进行了审阅和批准。4、尽可能记录所有的附件和引用的文件。,（七）最终处理根据调查和纠正预防措施的结果，调查组的最终处理建议、各部门审阅意见，质量负责人/受权人应作最后批准，并决定有问题的物料、批次、设备、区域或方法是最终处理，记录决定的理由。质量管理部门跟踪纠正预防措施的实施效果
20、，质量管理定期对偏差进行回顾评估所采取措施的有效性。,（八）生产中偏差调查程序图,发现偏差事件,立即采取行动,发起人通知相关部门，提交偏差报告给主管或经理,批准了看,主要或严重偏差,次要偏差看,无须进行根本原因调查、但须记录偏差，采取纠正措施,成立调查组,调查组开展根本原因分析,确认根本原因制定纠正预防措施,调查负责人提出处置计划,形成偏差调查报告,质量部批准,偏差回顾与总结,偏差管理中常见问题,1、偏差未（及时）报告2、没有或者错误地确定了根本原因，以前已找到原因的偏差重复发生。3、支持判断及结论的数据不充分或不合理。4、调查缺乏逻辑性和系统性，未能有效记录调查过程。5、在进行偏差调查时未进
21、行必要的延伸，各产品和系统之间的联系未引起重视。,6、在偏差调查时，不恰当地引入新的问题或其他潜在偏差。7、未确定CAPA有效性，没有系统跟踪/评价CAPA的完成情况及效果。8、“培训”作为整改及预防措施过于频繁，针对性不强且效果未经评价；未对偏差进行定期的总结和分析。9、临时性计划偏差的发生未被有效控制。10、偏差报告结束/批准的日期在涉及产品批次放行日期之后。,偏差处理中的问题,发生偏差的根本原因未调查清楚、偏差重复出现；偏差发生的数量很多，审批的报告多；发生偏差，未进行稳定性考察；后补偏差报告。,瞬间停电,事件：2011年*月*日10点12分，发生停电，10点16分恢复供电采取措施：恢复
22、供电后 1）洁净区自净30分钟后，洁净度检测合格；2）恢复送液系统；3）灌装机排废4组；4）重新取微生物样；5）产品的分段标识；6）灭菌机内产品重新升温灭菌。原因：市政供电线路故障。,不可控发生关键是如何恢复，考虑各工序的风险，逐一处理。,收率超上限,事件：*批产品收率为95.8%，超收率上线95.0%原因调查：调配量增加了150升，损耗不变，致收率升高。,生产批量未固定；生产工艺规程未规定批量；工艺验证未规定批生产量；不同批量生产的产品质量可能不同。,药液组分含量异常,事件1：测定调配液A组分含量为98.2%，标准为98.5%101.5%（通常为 99%101%）。启动实验室调查：未见异常。
23、采取措施：追加A组分投料，测定含量为99.8%。原因调查：原料入厂取样、检验，处方，原料领用，称量，投料，调配液取样均未见异常。,原因未查明,重复出现,药液组分含量异常,事件2：对新入厂的一批A原料含量测定，发现有一个样品数据明显低于其他样品。实验室调查：重新取样测定，结果与原结果一致。原因调查：对该批到货的40桶全部取样测定含量，只有一桶含量低，其他基本一致。结论：原料含量不均一。扩大调查：询问供应商，供应商解释“为提高产品质量增加了精密过滤（0.45微米）”。原因：过滤前处理的水未完全清除，未进行过滤器润洗，致先过滤的产品含水量增加，含量降低。,实验室调查，提供可靠数据；未解决根本原因，偏差重复出现；此类问题，逐包装鉴别仍有风险；供应商变更工艺未通知，供应商协议中应明确；供应商审计管理的重要。,谢谢大家,
