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1、糖尿病研究的新进展,山东大学齐鲁医院董建军,2型糖尿病发病机制进展,肝糖输出和,周边组织利用糖能力,糖尿病,非脂肪组织的 脂肪沉积,脂肪细胞肥大-脂肪组织的胰岛素抵抗,FFA升高,胰腺TG沉积，细胞凋亡,脂肪肝肝糖异生和肝糖输出增加,骨骼肌TG增加葡萄糖利用下降,热量摄入过多而消耗减少,脂肪细胞功能的改变是脂毒性的原因之一,脂肪储存的主要场所：脂肪细胞过少（脂肪储存减少）-血FFA 增多；脂肪细胞体积过大脂质外溢增强，血FFA 增多；胰岛素作用的主要靶组织；最大的内分泌器官：瘦素、脂连素、TNF-、PAI-1、IL-6,正常个体,脂肪萎缩性糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者,肥胖的糖尿病患者+罗格列
2、酮,N游离脂肪酸,游离脂肪酸,游离脂肪酸,“盗脂”,VLDL,N VLDL,N 血糖,VLDL,血糖,胰岛素抵抗,血糖,胰岛素增敏,胰岛素敏感性正常,肝脏,肝脏,肌肉,肝脏,脂肪细胞 分化皮下内脏,肌肉,肌肉,Lipotoxic disease:Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36,进展为2型糖尿病患者的代谢状况,胰岛素分泌胰岛素抵抗两者均异常(54%),胰岛素抵抗;胰岛素分泌正常(28.7%),两者均不显著(1.5%),胰岛素分泌异常 胰岛素敏感,(15.9%),Haffner et al.Circulation 2000;101:975980.,
3、随访:7年,Pimenta W et al.JAMA.1995 Jun 21;273(23):1855-61.,糖耐量尚且正常的2型糖尿病高危人群中，胰岛细胞的分泌功能已经受损。,93968,120982,32219,40724,P*=0.001,Pimenta W et al.Diabetes Med.1996 Sep;13(9 Supply 6):S33-6.,糖耐量异常的患者中，胰岛细胞的分泌功能已经受损时。,胰岛素分泌和抵抗在2型糖尿病演变过程中的变化,Leslie R.D.G,Molecular Pathogenesis of Diabetes Mellitus,1997,不是所有胰
4、岛素抵抗者都会进展为IGT或2型糖尿病细胞对胰岛素的代偿能力决定着疾病进展,疾病进展:胰岛素抵抗和-细胞 功能,Bell GI,Polonsky KS.Nature.2001;414:788-791.,高血糖状态不同组份的分布 及其临床特点,Changing in Different Plasma Glucose level,NGT,IPH,0-i-IFG,IFH,0-i-IGT,0-IFG/IGT,IFG/IPH,FPG,PG2h,7.0,6.1,7.8,11.1,5.6,N-IFG-1,7.8,(mmol/L),(mmol/L),Relative ratio of different hy
5、perglycemic status(IGR/DM)defined IFG at FPG 6.1mmol/L,IFG/IGT 22%,I-IGT 46%,I-IFG 32%,IGR,IFH/IPH 47%,IFH 29%,IPH 24%,New DM,Zhaojun Yang,Wen ying Yang et al.national DM collaborative group in 1994;Chin J of Medicine 2003(83)24 2128-2131,I-IFG and I-IGT represent different pathophysiological state
6、in glucose regulation,糖尿病治疗进展,UKPDS研究中的HbA1c,Adapted from UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352:837-853.,横切面中位数(7.0%和 7.9%),9,8,7,6,正常范围上限6.2%,0,0,3,6,9,随机化分组后的年数,12,18,传统治疗组,强化治疗组,7.4%,6.6%,8.4%,7.5%,8.7%,8.1%,HbA1c中位数(%),6-3,降糖药,磺脲类胰岛素促分泌剂非磺脲类胰岛素促分泌剂双胍类a葡萄糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂胰岛素,糖尿病的治疗
7、药物,动物胰岛素,双胍类,纯化胰岛素,人胰岛素和半合成胰岛素,磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲醋磺己脲格列本脲 格列吡嗪 格列美脲,LisproGlargineAspart,-糖苷酶抑制剂 阿卡波唐 米格列醇,噻唑烷二酮类罗格列酮匹格列酮,胰高血糖素样肽1（GLP1）,氯茴苯酸类（苯甲酸衍生物）瑞格列奈那格列奈,二甲双胍,1920s1950s1960s1970s1980s1990s2000s,药物种类,第一代：甲苯磺丁脲（D860）第二代：格列苯脲（优降糖、消渴丸每 10丸相当优降糖2.5mg)格列齐特（达美康）格列吡嗪（美吡达、优达灵、灭糖脲）格列喹酮（糖适平）第三代：格列美脲（亚莫利）,各种磺脲类的
8、特点药名 mg/片 半衰期 峰值 作用时间 日剂量 日服 代谢产物 排泄 低血糖（h）（h）（h）范围（mg)次数(肾脏%)危险D860 500 312 34 610 5003000 23 无活性 100+优降糖 2.5(5)24 4 2024 2.520(15)12 无活性 50+及弱活性美吡达 5 15 12 1214 2.5-30 23 无活性 80+达美康 80(40)615 36 1015 80240 12 无活性 70+或弱活性 糖适平 30 1.5 23 46 30180 2 3 无活性 5+格列美脲 1、2、4 910 35 24 18 12 无活性 60,新一代磺酰脲类Gli
9、mepiride(格列美脲)（1）动物试验与格列本脲（优降糖）相比 此药降血糖作用更快且更持久 促进胰岛素释放的作用更快 作用于依赖ATP钾通道上的不同受体：glimepiride只结合65kDa蛋白受体 其他SU结合140kDa蛋白受体,非磺脲类胰岛素促分泌餐时血糖调节剂,（三）苯甲酸衍生物Repaglinide苯甲酸（安息香酸）衍生物，商品名：Novonorm，诺和龙。1、性质非磺脲类，为苯甲酸（安息香酸）衍生物与一36kDa蛋白特异性结合，为钾通道一部分（SUR已被克隆，为一177kDa蛋白）作用快速，且较短暂，称为速效餐后血糖调节剂体外刺激大鼠胰腺释放胰岛素体内增加血浆胰岛素水平，降低
10、血糖促胰岛素释放作用依赖于葡萄糖浓度,经典胰岛素分泌过程,葡萄糖升高，B细胞内ATP升高，ATP依赖的钾通道关闭，钙通道开放，钙离子内流，胰岛素释放,New insulin releasing machinism,ATP升高后，激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）AMPK激活驱动蛋白1（kinesin1）Kinesin-1 使含有胰岛素的囊泡向细胞膜移动,Polonsky KS et.al N.Engl.J.Med.1988,2型糖尿病患者(n=16),800,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,700,600,500,400,300,200,100,健康对照者
11、(n=14),胰岛素分泌速率pmol/min,2型糖尿病患者的胰岛素分泌模式,Coates PA et al.Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,FPG 8-12 mmol/L,FPG 1215 mmol/L,FPG 8 mmol/L,FPG 18 mmol/L,正常人,2型糖尿病人,0.40,1.00,0.80,0.60,胰岛素平均浓度,0.20,0,30,0,30,60,90,120,150,180,210,240,时间(分钟),2型糖尿病的病理生理学:餐时胰岛素分泌不足,nmol/L,进餐,瑞格列奈结合位点36KD,磺脲类结合位点140KD,诺和龙的作
12、用基理,去极化,K,+,关闭,ATP,ADP,瑞格列奈与二甲双胍联合应用M.Barone,目的,主要目的在单独使用磺脲类或二甲双胍疗效不佳的2型糖尿病患者中比较瑞格列奈联用二甲双胍的疗效次要目的比较不同剂量的安全性,纳入标准,2型糖尿病患者年龄40岁，6.5%并1.5ng/mlBMI26 并 35kg/m2,试验设计,患者基本资料,结果HbA1c,结果：BMI及血脂,在2组及3组，体重维持不变；在1组，体重轻度增加所有观察组未发现血脂谱的显著改变,结论,空腹血糖，自测血糖及HbA1c得到有效控制3组控制结果更加良好，代谢指标控制有效且低血糖事件发生非常少所有3组治疗方法是安全的，患者有较好耐受
13、,促进胰岛素分泌时具有剂量依赖和血糖浓度依赖的双重效应有效地改善胰岛素早相分泌有良好的安全性对胰岛细胞KATP通道具有高度选择性最少的低血糖药物的作用以及代谢产物不依赖肾功能对体重影响较少,理想的胰岛素促分泌剂,氨基酸衍生物A-4166（Starlix）1、性质可与磺脲类受体（SUR）短暂结合刺激胰岛素分泌，并降低血糖作用较磺脲类及Repaglinide为快，持续时间较短,2型糖尿病动物模型 A-4166与格列本脲相比不引起持久的低血糖长期治疗效果较佳,使用降糖药物的患者-心肌梗塞及死亡风险研究Sondergaard LL,背景-1,心肌梗塞在糖尿病患者更常见JAMA 265.627.1991
14、 Diabetes Care 15:820,1992Arch Int Med 151:1141,1991糖尿病患者的心肌梗塞预后更差Diabetes Care 8.230.1985&14:903,1991随着HbA1c的升高，死亡率增加UKPDS 66 Diabetes Care 27:201,2004磺脲类药物药物可能或不可能增加心肌梗塞及死亡率的风险Circulation 96:29,1997JACC 42:1022,2003JACC 33:119,1999,背景-2,磺脲类药物通过刺激B细胞的磺脲类受体，关闭ATP敏感的钾通道,背景-3,磺脲类药物也可能刺激其他磺脲类受体而关闭ATP敏感
15、钾通道,SUR1/Kir6.2胰岛细胞/神经元,SUR2A/Kir6.2心脏/骨骼肌,SUR2B/Kir6.1血管平滑肌SUR2B/Kir6.2非血管平滑肌,背景-4,关闭心脏ATP敏感的钾通道，可能导致心肌梗塞时的缺血预适应机制缺失而损害心肌,细胞功能保护的重要性,糖尿病早期，细胞仅有部分的功能损害，且是可逆的。此时采取措施就可使其功能得到最大程度的恢复。疾病后期，因胰岛中淀粉样蛋白沉积、细胞凋亡等因素导致胰岛细胞总量减少，则功能衰退发展到功能丧失就是不可逆的了。,Kahn.SE.Am J Med,2000;108suppl6a:2s-8s,胰岛素按作用时间分类,超短效速效胰岛素类似物：As
16、part,Lispro短效胰岛素可溶性胰岛素:Actrapid中等起效锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素锌悬浊液:PZI长效胰岛素类似物:Detemir，Glagin,诺和锐单个氨基酸替代,Aspart(诺和锐)与Lispro的区别,23 24 25 26 27 28 29 30,Insulin,Aspart,Lispro,23 24 25 26 27 28 29 30,诺和锐,人胰岛素,诺和锐,六聚体,单体,诺和锐吸收快、起效快的机理,外源性常规人胰岛素在体内是以六聚体的形式存在，只有当六聚体分解成二聚体再分解成单体时才能被人体吸收并产生降糖作用。而由于诺和锐分子结构的变化，使得诺和锐分子
17、间的聚合趋势被降低，从而导致诺和锐更容易以单体形式存在，因而吸收更加迅速，起效更快。,诺和锐与中性可溶性人胰岛素对比:,诺和锐与人胰岛素作用时间对比,0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24,血浆胰岛素浓度,诺和锐,常规人胰岛素,NPH胰岛素,时间（小时）,血浆胰岛素水平,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,Adapted from Home et al.1998,诺和锐：有效降低餐后高血糖 并保持24小时良好血糖控制（1）,诺和锐可溶性人胰岛素,(mU/l),(pmol/l),600,300,0,100,200,400,500,0,20,40,60,80,100,
18、0600,1200,1800,2400,0600,诺和锐能显著减少夜间严重低血糖事件(2),0,1.0,0.5,次数患者年,72%,P=0.001,诺和锐,可溶性人胰岛素,常规人胰岛素,迅速解离,胰岛素类似物Aspart，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,速效胰岛素类似物的优点,较低的餐后1小时和2小时血糖.如果可能代替胰岛素，可获得更好的降低HbA1c 的效果较少发生低血糖更灵活的生活方式在胰岛素泵中使用，较普通胰岛素对血糖的控制更有效,慢作用长效胰岛素类似物,Detemir，Glargin可与血液循环中的白蛋白结合,循环于血液中,并可于细
19、胞胰岛素受体结合,同时脱离白蛋白。Detemir，也可于靶组织中的白蛋白结合。上述Detemir-白蛋白复合物延长了其半衰期（约14小时），与NPH相似。临床多用于睡前注射，控制基础血糖，而不易引起低血糖。,慢作用长效胰岛素类似物-Insulin detemir,变异度Variability,CGMS 监测到一位患者使用每日一次NPH注射，三天的血糖变化,Time,Glucose concentration(mmol/l),-5.0,0.0,5.0,10.0,15.0,20.0,12:00 am,4:00 am,8:00 am,12:00 pm,4:00 pm,8:00 pm,12:00 am
20、,变异度:类型及检测,变异度类型:个体间变异影响剂量设定个体内变异影响全过程的血糖控制检测变异度的方法标准差变异系数(CV),标准差,均数,=,x,100,基础胰岛素作用变异度,Heise T et al.Diabetes 2004;53:1614-20.,时间(小时),葡萄糖输注率(mg/kg/min),NPH 胰岛素,insulin glargine,insulin detemir,Insulin detemir 在作用上较其他胰岛素变异度小,p 0.001,p 0.001,CV(%),(葡萄糖输注率 AUC024),Heise T et al.Diabetes 2004;53:1614-
21、20.,0,10,20,30,40,50,60,70,80,NPH 胰岛素,Insulin,glargine,Insulin,detemir,Insulin detemir:临床研究,睡前insulin detemir+餐时短效人胰岛素(n=491),睡前 NPH insulin+餐时短效人胰岛素(n=256),3 周入选,随机化,6 个月,Russell-Jones D et al.Clinical Therapeutics 2004;26:724-36.,6个月多中心，开放随机平行研究。入选747位1型糖尿病患者研究在11个国家的92个中心进行,CGMS 监测(n=99),CGMS 监测(
22、n=39),Insulin detemir:更稳定的夜间水平,CGMS 观测值,(mmol/l),10,9,8,7,6,0,20.00,0.00,02.00,04.00,08.00,06.00,22.00,时间,NPH 胰岛素,Insulin detemir,Russell-Jones D et al.Clinical Therapeutics 2004;26:724-36,平均血糖,180,162,144,126,108,0,(mg/dl),个体患者血糖值举例:自均值血糖发生的血糖波动,Time,25,20,15,10,5,0,(mmol/l),06:00,08:00,10:00,12:00
23、,14:00,16:00,18:00,20:00,22:00,00:00,02:00,04:00,06:00,Patient 1 NPH 胰岛素,Patient 2 Insulin detemir,25,20,15,10,5,0,(mmol/l),06:00,08:00,10:00,12:00,14:00,16:00,18:00,20:00,22:00,00:00,02:00,04:00,06:00,CGMS 观测值,Russell-Jones D et al.Clinical Therapeutics 2004;26:724-36,血糖,血糖,450,360,270,180,90,0,(mg
24、/dl),450,360,270,180,90,(mg/dl),Insulin detemir:使血糖波动减小,CGMS 观测值,Russell-Jones D et al.Clinical Therapeutics 2004;26:724-36,3,2,1,平均血糖波动,0,1,2,6,14,18,22,6,2,10,时间（小时）,Insulin detemir,NPH 胰岛素,白天,夜间,54,36,18,0,18,36,(mmol/l),(mg/dl),Tuesday,Wednesday,Predictability,类胰高糖素肽-1，GLP-11、性质为天然肠道激素相当于胰高糖素7-3
25、6氨基酸可刺激胰岛细胞分泌胰岛素需注射有效（i.v,s/c,滴注）血中半衰期短，迅速被酶灭活,2、对2型糖尿病可促进胰岛素分泌可改善i.v葡萄糖第1时相胰岛素分泌可降低餐前及餐后血糖可用来作细胞功能试验，效力较Glucagon为大副作用较小,3、GLP-1类似物GLP-1分子加以改造，保护其免受酶灭活可加强效力，延长作用时间，有治疗应用前景,4、GLP-1基因转入肌母细胞将GLP-1基因转入肌母细胞可表达分泌抗酶的GLP-1半透膜包裹植入糖尿病小鼠皮下可改善糖代谢,给药系统的进展,目前越来越多的患者使用 笔型 注射系统 取代了传统注射器将血糖监测和胰岛素注射一起进行的装置电子笔型注射器更加方便
26、、价格便宜的胰岛素泵系统吸入式胰岛素,传 统 注 射 器,笔 形 注 射 器,高 科 技 电 子 给 药 器,胰岛素注射系统的发展,1922年,1985年,1999年,胰岛素泵,持续性皮下胰岛素输注(CSII)可根据血糖变化规律个体化地设定一个持续的基础输注量 和餐前大剂量人工胰腺 一种连接胰岛素泵和葡萄糖感受器的装置.通过植入的葡萄糖感受器随时監測血糖变化,再由胰岛素泵按需要向皮下注入胰岛素,目前临床使用的2型糖尿病胰岛素治疗方案,每天注射一次中效胰岛素每天注射二次预混胰岛素三餐前注射短效胰岛素睡前NPH胰岛素泵,胰岛移植的来源,包被的异源性胰岛（动物胰岛）人胰岛细胞系基因工程改造的细胞系胚胎干细胞胰腺干细胞其他组织干细胞：造血系统、肝脏等,目前已成功诱导了表达胰岛素的肝脏前体细胞系FH-B-TPN细胞,表达生产胰岛素的基因,关闭肝细胞特有的基因表达,囊泡释放：Kiss-and-Run模式,含有胰岛素的囊泡与细胞膜部分融合，释放胰岛素发动蛋白（dynamin）调节下囊泡与细胞膜脱离,小结,葡萄糖刺激下，细胞内ATP升高，ADP、AMP降低在ATP/AMP调节下运动蛋白使囊泡向细胞膜移动发动蛋白调节囊泡与细胞膜的融合（Kiss-and-Run）AMPK、Kinesin、Dynamin等有可能成为糖尿病治疗的新靶点,Thank you,
