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1、乳腺癌术后病理报告的解读,目录,1.乳癌术后病理大体标本解读2.乳腺病理免疫组化3.Her-2的意义及检测方法,总体要求,肿瘤的分化程度,力求全面、规范、报告内容集体包括：肉眼检查肿块部位、大小、形状；显微镜下组织学类型、分级、癌周围组织病变，血管、淋巴管受侵，淋巴结是否转移、切除个数、阳性个数（淋巴结转移个数/切除淋巴结个数），直径1cm应注明其大小；免疫组化检查：ER、PR、c-erB-2(Her-2)、Ki-67等。,高分化中分化低分化,乳腺癌术后病理报告的解读,分化差，预后差,高分化,低分化,中分化,G1：细胞分裂慢,G3：细胞分裂快,G2：细胞分裂居中,肿瘤的分化程度,病理分型,浸润
2、性特殊癌,浸润性非特殊癌,非浸润性癌,导管内癌、小叶原位癌、粉刺癌等,小管癌、粘液癌、浸润性乳头状癌、Paget病等,浸润性导管癌、浸润性小叶癌,肿瘤的病理类型,腋淋巴结的转移数目,腋淋巴结的转移部位,至少检测10个淋巴结才能准确评价腋淋巴结转移的状态：无淋巴结转移：13个淋巴结转移：49个淋巴结转移：10个淋巴结转移,腋上组（Level I）:胸小肌外侧组腋中组（Level II）:胸小肌后组腋后组（Level III）:胸小肌内侧组,腋淋巴结转移情况,腋窝的淋巴引流,高度恶性：5年生存率（0%）,III级,I级,II级,中度恶性：5年生存率（32%）,低度恶性：5年生存率（68%）,肿瘤细
3、胞的分级：根据核分裂像及异型性,免疫组化,免疫组化临床常用指标：雌激素受体（ER）孕激素受体（PR）人表皮生长因子-2基因（C-erb-2/Her-2）核蛋白Ki-67：细胞核内与细胞增殖有关的非组蛋白性核蛋白,ER的分类及ER、PR的意义,绝经后,来曲唑、阿拉曲唑,三苯氧胺（他莫昔芬）,绝经前,依西美坦氟维司群,托瑞米芬,内分泌治疗原则及药物,三、乳腺癌中HER-2的检测 及其临床意义,（一）HER-2概况,Her-2:又名C-erbB-2,Her-2/neu 定位于17q12.1-21 Her-2属于EGFR家族成员为原癌基因,编码185KD的跨膜型酪氨酸激酶生长因子受体现有研究表明,在3
4、0%以上的人类肿瘤中存在Her-2基因的扩增/过度表达(如乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、输卵管癌、胃癌和前列腺癌等）其中2530%的乳腺癌为 Her-2基因的扩增/过度表达。,国外文献报道的乳腺肿瘤HER2阳性情况,HER2 Study n Stage positive,%Ross(2003)5003-22Owens(2004)6556-24Ross(2003)279 26Penault-Llorca(2005)699 30,（三）、乳腺癌中HER-2扩增/过度表达的临床意义,1987年Slamon等首次报道乳腺癌原癌基因HER-2的扩增，导致肿瘤易复发，与患者总生存期短密切相关,Slamon
5、DJ,et al.Science.1987,235(4785):177-82.,HER2阳性患者的生存期比正常者缩短一半以上,转移性乳腺癌患者的中位生存期,HER2 阳性8-10个月HER2 阴性17-22个月,Slamon DJ et al.Science 1987;235:17782,（一）无病生存期和总生存期短相关,肿瘤预后差.在多变量分析结果中，HER2是肿瘤复发和总生存期长短的独立预后因素复发率(P=0.001)总生存(P=0.02)至今为止已有国内外数百篇文献研究HER-2 与乳腺癌的关系，国外八十多篇文献报道报道HER-2扩增过表达与患者预后差相关Her-2是目前公认的一个乳腺癌
6、重要的预后/预测因子,1.000.750.500.25 0,累计生存率,0 24 48 72 96 120 144,无扩增,扩增,基因扩增:10 拷贝数无基因扩增:3拷贝数临界值:不包括,死亡时间(月数),Log rank p0.001,Ross JS,Fletcher JA.Stem Cells 1998;16:413428,HER2阳性状态的患者无病生存期缩短,淋巴结阴性,Seshadri R et al.J Clin Oncol 1993;11:193642,100806040200,0 12 24 36 48 60 72,无病生存概率,死亡时间(月数),HER2 基因 3 拷贝数,HE
7、R2基因 3 拷贝数,对数秩检验 p=0.001,淋巴结阳性,2005年St.Gallen指南乳腺癌危险度分级,低度危险 LN（-）且 标本中病灶大小（pT）2CM 分级1级 瘤周脉管未见肿瘤侵犯 HER2基因没有过度表达或扩增 年龄35岁,2005年St.Gallen指南乳腺癌危险度分级,中度危险 LN（-）阴性且有下列至少一条 标本中病灶大小（pT）2CM 分级2-3级 有瘤周脉管肿瘤侵犯 HER2过度表达或扩增 年龄35岁 LN1-3个（+）且未见HER2过度表达或扩增 高度危险 LN1-3个（+）且HER2过度表达或扩增 LN4个及以上（+）,(二)HER2阳性状态可以预示肿瘤对常规治
8、疗的反应情况 内分泌治疗 HER2阳性患者相对耐药 CMF方案 HER2阳性患者相对耐药 蒽环类 对大剂量蒽环类相对敏感 紫杉类药物 相对敏感,（三）、靶向Her-2的人源化单抗 赫赛汀,赫赛汀靶向HER2的人源化单抗,用于治疗HER2阳性乳腺癌生存率提高达45%疗效改善并持续维持生活质量,95%人源化,5%鼠抗，具有高度亲和性(Kd=0.1nM)和特异性，显著降低免疫原性(HAMA),（四）.Her-2阳性状态的检测方法,常用检测方法,1.免疫组化（IHC）检测Her-2蛋白表达（1）抗原修复：95-99 EDTA（1mM pH80）或枸橼酸钠（0.05M pH6.0）,（2）常用IHC 检
9、测的抗体/试剂盒,HercepTest:美国FDA批准用于临床诊断,CB11 或4D5（+）Hercept Test（+）;Hercept Test（+）CB11 或4D5（-）FISH(+),Hercept Test+:19/20;FISH(-),Hercept Test+:5;FISH(+),IHC(-):3例。Gouvea AP,Milanezi F,et al.Appl Immunohistochem Mol Morphol.2006 Mar;14(1):103-8.,（3）结果判读,注意点：计数胞膜完全着色的细胞比例及着色强度胞浆着色忽略不计评定浸润部位的着色情况正常上皮细胞不应着色
10、,染色形态 评分染色图例完全没有染色或是肿瘤细胞中 0少于10%肿瘤细胞有细胞膜染色大于10%的肿瘤细胞有呈现清淡地/1+稍微地并且是不完整的细胞膜染色 这些细胞只染在部分的细胞膜大于10%的肿瘤细胞有呈现 2+轻度至中度的完整的细胞膜染色大于10%的肿瘤细胞有呈现 3+强度的完整的细胞膜染色,HercepTestTM判读标准,0,1+,3+,2+,免疫组织化学法0-3+评分系统Immunohistochemistry(IHC),3+CerbB2,3+CerbB2,2+CerbB2,2+CerbB2,1+CerbB2,2.显色原位杂交（CISH）一种用碱性磷酸酶标记的探针，在甲醛固定、石蜡包埋
11、组织切片上进行杂交，再用鼠抗地高辛抗体和辣根过氧化物酶抗鼠抗体进行免疫结合，DAB显色，普通光学显微镜观察有无基因扩增的异常信号的方法。CISH技术比FISH简单，试剂较便宜，不需昂贵的仪器设备，且可长期保存切片。,（1）所需主要设备电炉、带温度计的高压锅或微波炉原位PCR仪或原位杂交炉 37温箱亮视野显微镜,（2）检测三大关键步骤,标本的加热预处理 用电炉，15 分钟98 100 所有载玻片必需全部浸入缓冲液酶消化 室温 10 分钟 或37 3分钟严格冲洗 0.5x SSC,75-80,5 分钟,过度酶消化,酶消化不够,恰当的酶消化,A diploid-triploid HER2 copy
12、number is usually clear,CISH检测无HER2基因扩增样本,CISH检测低扩增样本,Gene copy clusters:100%evidence of gene amplification,CISH检测高扩增样本,HER2/CISH,No HER2 amplification,HER2 amplification,3.荧光原位杂交（FISH）,是一种通过荧光标记的DNA探针与细胞核内的DNA靶序列杂交，在荧光显微镜下能原位显示细胞核内杂交信号的分子细胞遗传学技术。FISH技术用于检测基因扩增的准确性比其他检测技术高，可以避免由于染色体的多体而呈现的假阳性，故被誉为“金
13、标准”。但FISH技术操作较复杂，试剂(荧光标记的探针试剂盒)和仪器设备(荧光显微镜)昂贵，目前在国内只有少数实验室具有相应技术条件进行该技术的检测。,（1）两种探针应用Her-2和17号染色体双荧光标记探针，两种信号的比值（=2）Her-2是否扩增应用单一针对Her-2的地高辛标记探针，直接定量Her-2的扩增程度,（2）FISH主要设备：荧光显微镜 原位杂交仪 细胞遗传分析工作站 高压消毒炉,（3）结果观察,75%以上癌细胞核中都有杂交信号 细胞核大小一致、边界完整、染色均一、无重叠,FISH:PathVysionTM,无扩增,扩增,比值 2提示Her-2无扩增,比值 2提示Her-2有扩增,FISH:INFORM,低扩增,高扩增,Ki-67的意义,Ki-67(增殖细胞相关的核抗原)功能：与细胞有丝分裂密切相关，在细胞增殖中是不可缺少，Ki-67作为标记细胞增殖状态的抗原,阳性说明癌细胞增殖活跃判读标准：以14%为界限 阳性（14%）阴性（14%）,谢谢观赏,WPS Office,Make Presentation much more fun,
