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1、丙肝治疗的研究进展,第三军医大西南医院张緖清 教授,主要内容,难治性患者的强化治疗初治、基因1型、肥胖、高病毒载量复发患者无应答患者新型小分子药物的研究进展,难治性患者的强化治疗,1.Manns M,et al.Lancet 2001;358:958;2.Jacobson IM,et al.Hepatology,2007;3.Sulkowski M et al.EASL 2008,abstract 991;4.Fried M,et al.N Engl J Med 2002;347:975;5.Hadziyannis S,et al.Ann Intern Med 2004;140:346;6.Z
2、euzem S,et al.J Hepatol 2005;43:250,采用PEG-IFN治疗后仍有30%60%的患者无法获得SVR,2002,2004,2005,Fried4,Hadziyannis5,Zeuzem6,56%,63%,66%,54%,2001,Manns1,Peg-IFN-2b(12KD)+利巴韦林,派罗欣+利巴韦林,0,10,20,30,40,50,60,70,100,90,80,SVR(%),所有基因型，48周治疗,2007,WIN-R2,44%,2008,IDEAL3,40%,亟待解决的临床需求,干扰素+利巴韦林作为慢性丙肝临床标准治疗方案，使众多丙肝患者重获健康治疗过
3、程中无应答的停药患者人数，历年来逐步累积，仅美国每年增加的无应答人数大约有50,000例，这已成为必须重视的临床问题派罗欣正致力于如何有效治疗既往无应答或复发患者的研究,1.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:11472.Dienstag J 130:225,病毒学应答的模式,持续病毒学应答(SVR),无应答,复发,HCV RNA阴性,HCV RNA水平,检测限,6个月,1.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:11472.Farci P,et al.PNAS 2002;99:3081,突破,基线,治疗过程,EOT,随访,随访结
4、束,无应答和复发的定义,无应答：在起始治疗后，每次血清HCV RNA 检测结果均为阳性，其水平较治疗前无明显下降复发：治疗结束时HCV RNA为阴性(50 IU/mL)，但在治疗后的随访期又转为阳性突破：疗程中HCV RNA转为阴性(50 IU/mL)，但在治疗结束前又转为阳性,1.Jensen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB42.Strader D,et al.Hepatology 2004;39:11473.Farci P,et al.PNAS 2002;99:3081,无应答患者可能的研究方向,1、延长疗程2、加大剂量3、新型小分子化合物,难治性患
5、者初治、基因1型、肥胖、高病毒载量,0,10,20,SVR(%),30,40,50,60,70,80,67*,52,76*,49,71*,55,75,非1型,1型,1百万,1百万,75,HCV RNA载量,基因型,派罗欣+利巴韦林；*p0.05,3种阴性基线因素合并导致其SVR率必然低于普通患者,Swain,M et al.EASL 2006;Abstract 611,494,394,体重（kg）,293,569,200,688,筛选患者,难治型患者前导性研究,周,72,48,0,24,派罗欣180 g/周+利巴韦林1200 mg/天,随访,派罗欣180 g/周+利巴韦林1600 mg/天,随
6、访,派罗欣270 g/周+利巴韦林1200 mg/天,随访,派罗欣270 g/周+利巴韦林1600 mg/天,随访,A,B,C,D,Fried M,et al.HEPATOLOGY,2008,入组患者为基因1型、体重85kg、HCV RNA水平800,000IU/ml,对难治型患者同时加大派罗欣和利巴韦林剂量可以提高疗效,患者比例(%),SVR=HCV RNA 50 IU/mLITT;丢失=失败,10,15,20,25,30,35,40,45,50,派罗欣180 g+利巴韦林1200 mg,n=46,派罗欣180 g+利巴韦林1600 mg,n=47,派罗欣270 g+利巴韦林1200 mg,
7、n=47,派罗欣270 g+利巴韦林1600 mg,n=47,28%,32%,36%,47%,SVR,Fried M,et al.HEPATOLOGY,2008,P=0.09,40%,46%,42%,19%,复发率,P0.0001,难治性患者复发患者的临床治疗,Kaiser研究设计复发患者,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg/天,派罗欣180 g/周,0,48,24,12,36,60,72,84,96,治疗时间（周）,N=107,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A,107例复发患者，81%患者为基因1型98例完成72周治疗4
8、2%*接受过派罗欣治疗54%*接受过PEG-IFN alfa-2b(12KD)治疗,*2例患者的既往治疗方案未知；2例患者的既往治疗方案是interferon alfacon-1+利巴韦林,复发患者采用派罗欣再次治疗72周SVR率可以达到50%,0,100,HCV RNA转阴率(%),60,治疗时间（周）,80,40,20,27,4,29/107,43,12,46/107,92,24,98/107,79,72(EOT),85/107,50,96(SVR),54/107,n=,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A,12周时HCV RNA
9、转阴的患者可以达到90%的SVR率,29/107患者获得RVR，其中97%达到SVR46/107患者获得在12周时HCV RNA转阴，其中93%达到SVR,0,100,SVR(%),60,80,40,20,97,RVR,28/29,93,12周时HCV RNA转阴,43/46,26,下降2 log10,11/43,n=,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A,Kaiser研究总结,既往复发患者采用派罗欣再次治疗72周可以达到50%的SVR率获得RVR或12周时HCV RNA转阴的患者极有可能最终达到SVR在复发患者中，采用派罗欣再次治疗
10、72周，具有很好的耐受性基于上述数据，对于复发患者将疗程延长至72周再次治疗值得在临床推广,Kaiser S,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);1140A,难治性患者无应答患者的临床治疗,REPEAT研究 PEG-IFN alfa-2b(12KD)无应答基因1型患者,治疗时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,84,96,随访,360 g,+利巴韦林 1000/1200 mg,派罗欣 180 g,随访,360 g,+利巴韦林 1000/1200 mg,180 g,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg,随访,+利巴韦林 1000/1200 mg
11、,A,B,D,派罗欣,派罗欣180 g,派罗欣180 g,C,Jensen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB4,随机分组,筛查患者(n=950,2:1:1:2),105个研究中心，n=950，随机分组比例为2:1:1:2，所有患者均为PEG-INF-2b+利巴韦林治疗无应答的病例,p=0.006，比值比=2.0(95%CI 1.213.31),7%,14%,9%,16%,0%,20%,SVR,360g诱导12周/总疗程72周,360g诱导12周/总疗程48周,180 g 总疗程72周,180 g总疗程48周,52/317,11/156,22/156,27/
12、313,10%,采用Cochran-Mantel-Haenszel方法检测，根据区域、HCV基因型和组织学分级进行分层,Jensen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB4,REPEAT研究延长派罗欣治疗至72周可以显著提高PEG-INF-2b无应答患者的SVR率,72周疗程的总体疗效显著优于48周疗程,0,20,10,72周疗程(360/180 g或180 g)(A+C),48周疗程(360/180 g或180 g)(B+D),p=0.0006，比值比 2.22(95%CI 1.40,3.52),16%,8%,74/473,38/469,SVR(%),Jen
13、sen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB4,采用Cochran-Mantel-Haenszel方法检测，根据区域、HCV基因型和组织学分级进行分层,REPEAT研究总结,派罗欣+利巴韦林再次治疗72周可以获得最理想的SVR率1若获得cEVR，则最终有较高的可能达到SVR1获得cEVR的既往无应答患者有57%可以达到SVR1采用派罗欣再次治疗72周显示了良好的获益/风险比2,1.Jensen D,et al.58th AASLD 2007;Abstract LB42.Marcellin P,et al.Hepatology 2008;48(4,Suppl);
14、1147A,派罗欣180 g/周,随访,研究时间（周）,0,48,24,12,36,60,72,随访,270 g,+利巴韦林10001200 mg/天,派罗欣180 g/周,+利巴韦林10001200mg/天,随访,360 g,+利巴韦林10001200mg/天,派罗欣180 g/周,西班牙高剂量诱导治疗普通干扰素利巴韦林治疗无应答患者,Diago M,et al.55th AASLD 2004;Abstract 522,n=72,随机分组,普通干扰素+利巴韦林治疗无应答患者,*EVR：在第12周时，HCV RNA 50 IU/mL*SVR：疗程结束后24周，HCV RNA 50 IU/mL,
15、38%,30%,18%,SVR*,派罗欣180g/周+利巴韦林(n=28),派罗欣270g/周+利巴韦林(n=20),派罗欣360g/周+利巴韦林(n=24),46%,35%,21%,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,病毒学应答(%),EVR*,Diago M,et al.55th AASLD 2004;Abstract 522,增加派罗欣剂量可以提高SVR率,新型小分子药物的研究进展,研究重点多聚酶和蛋白酶抑制剂,未来5年潜在的抗病毒靶点和治疗途径,干扰素,免疫调节剂,治疗性疫苗,宿主靶点,抗病毒靶点,细胞酶,进入抑制剂,多聚酶,蛋白酶,解旋酶,受体进入,PROV
16、E 1Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（美国）,41%,23%,67%,6%,61%,2%,35%,33%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,复发,病毒学应答率（%）,A:SOC,B:Telaprevir+36周,C:Telaprevir+12周,D:Telaprevir,McHutchison J,et al.EASL 2008.Abstract 4.,14%,20%,68%,48%,62%,29%,36%,48%,0%,20%,40%,60%,80%,100%,SVR,复发,病毒学应答率（%）,A:SOC,B:Telaprevir+12周,C
17、:Telaprevir,D:Telaprevir-RBV,PROVE 2Telaprevir+派罗欣/利巴韦林治疗基因1型初治患者（欧洲）,Zeuzem S,et al.AASLD 2008.Abstract 243.,PROVE1/PROVE2的研究结论,治疗方案加入Telaprevir可以在疗程中获得更高的病毒学应答率基因1型患者Telaprevir治疗24周可以获得更高的SVR率最终的结果分析需要等所有患者疗程结束后完成24周随访皮肤反应、贫血较为常见，在Telaprevir+派罗欣+RBV组中皮疹较为严重,McHutchison et al,EASL 2008;Dusheiko et
18、al,EASL 2008.,PROVE 3中期分析：24周组患者治疗结束随访12周的SVR率,0,10,20,30,40,50,60,70,获得SVR-12的患者(%),41%,72%,52%,44%,所有患者,早先的无应答患者*,早先的复发患者,早先的突破患者,患者采用TVR+派罗欣+利巴韦林治疗12周，然后标准方案治疗12周,80,*NR=在早先的治疗过程中HCV RNA始终保持阳性,115,66,40,9,McHutchison et al,AASLD 2008,oral,PROVE 3研究结论,对于以往无应答、部分应答或者复发患者，采用三联疗法（Telaprevir 派罗欣RBV）可取
19、得良好的病毒应答率 安全性和初治患者相似派罗欣是患者再次抗病毒治疗三联疗法的基石,McHutchison et al,AASLD 2008,oral,新药与PEG-IFN联合应用的研究未来可能最快上市的Telaprevir(VX-950),II/III期临床试验见www.clinicaltrials.gov,2007/12,派罗欣是未来丙肝治疗方案的基础用药,酶抑制剂,利巴韦林,免疫调节剂,派罗欣将作为未来丙肝联合治疗方案的平台,病毒学复发的定义为：,C.治疗结束时HCV RNA为阴性(50 IU/mL)，在治疗后的24周随访期内仍然维持阴性,A.疗程中HCV RNA转阴(50 IU/mL)，
20、但在治疗结束之前又转为阳性,B.治疗结束时HCV RNA为阴性(50 IU/mL)，但在治疗后的24周随访期内又转为阳性,D.疗程中和随访期HCV RNA始终维持阳性,病毒学复发的定义为：,C.治疗结束时HCV RNA为阴性(50 IU/mL)，在治疗后的24周随访期内仍然维持阴性,A.疗程中HCV RNA转阴(50 IU/mL)，但在治疗结束之前又转为阳性,B.治疗结束时HCV RNA为阴性(50 IU/mL)，但在治疗后的24周随访期内又转为阳性,D.疗程中和随访期HCV RNA始终维持阳性,Kaiser研究显示：复发患者采用派罗欣再次治疗72周，SVR率可以达到约：,C.80%,A.16%,B.10%,D.50%,Kaiser研究显示：复发患者采用派罗欣再次治疗72周，SVR率可以达到约：,C.80%,A.16%,B.10%,D.50%,以派罗欣作为联合治疗方案的基础用药，未来可能最快上市的新型小分子药物是：,C.Telaprevir(VX-950),A.R7128,B.R7227(ITMN-191),D.Boceprevir,以派罗欣作为联合治疗方案的基础用药，未来可能最快上市的新型小分子药物是：,C.Telaprevir(VX-950),A.R7128,B.R7227(ITMN-191),D.Boceprevir,谢 谢,
