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1、第二节药物与生物大分子靶点的相互作用,一、药物与生物靶点相互作用的化学本质,药物分子和受体的结合，除静电相互作用外，主要是通过各种化学键连接，形成药物-受体复合物，其中共价键的键能很大，结合是不可逆的。下面讨论药物与受体间可能产生的几种化学键的情况。,1共价键结合：,这是药物和受体间可以产生的最强的结合键，它难以形成，但一旦形成也不易断裂。某些有机磷杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药都是通过与其作用的生物受体间形成共价键结合而发挥作用的。,烷化剂（双功能基）,DNA链,双功能基烷化剂与DNA双螺旋链的交叉连结作用示意图,-N-化表交叉连结代表氢键,现在普遍认为，它的作用机理是：烷化剂与D
2、NA交叉连结或在DNA和蛋白质之间交叉连结。,核碱烷化后可导致DNA发生脱嘌呤作用，造成遗传密码错误，甚至可使DNA链断裂。,具有高张力的四元环内酯或内酰胺类药物如-内酰胺类抗生素也是同样的情况。青霉素的抗菌作用就是由于它能和细菌细胞壁生物合成中的转肽酶生成共价键，从而使转肽酶失活。,-内酰胺抗生素的作用机制,内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁粘肽合成酶（转肽酶）粘肽合成受阻细菌细胞壁缺损水分渗入胞浆菌体膨胀破裂而死亡。,抑制细菌细胞壁的合成,转肽酶 N-乙酰葡萄糖胺 双糖十肽 粘肽(构成 N-乙酰胞壁酸五肽 聚合物 细胞壁),-内酰胺类,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,(-),2非共价键的相互作用：,化
3、疗药物和受体之间生成键能较大的不可逆的共价键，保持药物与生物靶点的持久性结合，对于杀灭病原微生物和肿瘤细胞往往是理想的。而对于中枢神经系统药物来说，药物和受体间持久作用是非常有害的，人们希望其药理作用只在较短时间内持续。药物和相应受体间的结合通常建立在离子键或更弱的结合力上，这些力对于形成的药物和受体复合物来说已足够牢固和稳定，使其不太易于从作用部位除去。,2非共价键的相互作用离子键,在生理PH条件下，存在于药物中的多种官能团（例如羧基、磺酰胺基、氨基）呈电离状态，因此它们会带电荷。对于季铵盐类药物更是具有持久性的正电荷。另一方面，主要由蛋白质构成的受体，由于蛋白质由不同的氨基酸组成，一些氨基
4、酸侧链官能团，也会电离出带正电或负电的基团。药物与受体离子如果具有相反电荷，就会相互吸引生成离子键。离子键相当牢固。,带有电荷的蛋白多肽链,药物-受体之间形成的这种离子键的结合，是非共价键中最强的一种，是药物受体复合物形成过程中的第一个结合点。其他尚有多种非共价键形式，在药物-受体相互作用过程中起着重要的作用。,2非共价键的相互作用电荷转移复合物,杀菌剂百菌清（chlorothalonil，2，4，5，6四氯1，3苯二甲腈）与受体分子中酪氨酸残基的芳香环相互作用生成电荷转移复合物，两个相互作用的芳香环呈平行状。,2非共价键的相互作用疏水性相互作用,酰胺类局部麻醉药辛可卡因(Cinchocain
5、e)与受体可能发生键合的各种情况,受体大多是蛋白质。若一个药物分子结构中的电荷分布正好与其特定受体区域相适应，那么药物的正电荷（或部分正电荷）与受体的负电荷（或部分负电荷）产生静电引力。药物的负电荷（或部分负电荷）与受体的正电荷（或部分正电荷）产生静电引力。当接近到一定程度时，分子的其余部分还能与受体通过分子间普遍存在的范德华引力相互吸引，这样药物与受体就结合形成复合物。,药物与生物靶点相互作用的化学本质,共价键非共价键,？,二、药物与生物靶点相互作用的适配关系,（一）药物与靶点的互补性锁钥学说(lock and key hypothesis),最早解释药物与受体作用的学说是Emil Fish
6、er在19世纪提出的著名的锁钥学说。该学说认为，机体内受体或酶等生物大分子犹如要开启的锁，药物或其配体作为钥匙应精确的与锁匹配，才能将锁开启，即产生药理效应。,锁 钥 学 说,锁钥学说：,认为整个酶分子的天然构象是具有刚性结构的，酶表面具有特定的形状。酶与底物的结合如同一把钥匙对一把锁一样,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,Morphine类似物的结构特征,平坦的芳环 碱性中心 碱性中心和平坦结构在同一平面上有哌啶类的空间结构 烃基突出于平面的前方。,三点结合的受体图象,平坦的结构,平坦的芳环,阴离子部位,方向合适的空穴，与哌啶环相适应,碱性中心，碱性中心和平坦结构在同一平面上,有
7、哌啶或类似于哌啶的空间结构。而烃基突出于平面的前方,To most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady.He has written her many a letter and quite often she has answered the letters.From these answers the pharmacologists has built himself an image of this fair lady.He cannot,however,truly c
8、laim ever to have seen her,although one day he may do.D.K.de Jongh,1964,原子距离对药物受体互补的影响实例,药物作用的受体多为蛋白质生物大分子上的某一个部位，而蛋白质都是由氨基酸通过肽键链接而成的，肽键之间具有很规则的空间排列：一个是多肽链螺旋的两个连续的螺圈间距为0.538nm，另一个是当蛋白质多肽链伸展到最长时，相邻两个肽键间距约为0.361nm，如图所示。,有趣的是，许多药物分子中两个特定官能团之间的距离也恰好与这两个距离很相近，或为其倍数。如局部麻醉药普鲁卡因，拟胆碱药乙酰胆碱，解痉药解痉素和抗组胺药苯海拉明等的酯键
9、或醚键氧原子与氨基氮原子之间的距离均为0.55nm，接近于0.538nm。肌肉松弛药十烃季铵的两个氮原子之间的距离为1.45nm，是两个肽键距离0.361nm的四倍。以上各类药物分子间特定的原子间距离，使其电子密度分布适合于受体蛋白部分，形成药物受体复合物而产生药效。,（二）影响药物与靶点契合的立体化学因素,由蛋白质组成的受体，有一定的三维空间结构。在药物与受体的各原子或基团间相互作用时，作用的原子或基团间的距离对于相互的引力有重要的影响。药物中官能团间的距离，手征性中心及取代基空间排列的改变，均能强烈地影响药物受体复合物的互补性，从而影响药物和受体的结合。由于受体和药物都是三维实体，也导致了
10、药物的立体异构，即几何异构、光学异构对药物活性有较大的影响。,几何异构对药物活性的影响,几何异构是由双键或环等刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。几何异构体理化性质不同，各基团之间距离不同，因而它们与受体相互作用以及在体内的转运均有差异。如果一个顺式异构体与受体的主体结构相适应，那么反式异构体便不能很好的与受体结合。反之亦然。因此，几何异构体之间的生理活性有所不同。,雌激素的构效关系研究发现两个含氧官能团及氧原子间的距离对生理作用是必须的，而甾体母核对雌激素并非必需结构。,如顺、反式已烯雌酚的例子,精神病治疗药氯普噻吨(Z)-Chlorprothixene：Z型异构体作用比E型异构
11、体强510倍。,光学异构对药物活性的影响,光学异构分子中存在手性中心，两个对映体除了将偏振光向不同的方向旋转外，有着相同的物理性质和化学性质。但其生理活性则有不同的情况。有些药物光学异构体的药理作用相同，例如左旋和右旋氯喹具有相同的抗疟活性。但在很多药物中，左旋体和右旋体的生物活性并不相同，例如D-（-）-异丙基肾上腺素作为支气管舒张剂，比L-（+）-异丙基肾上腺素强800倍。,药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过三点与受体结合，如图中D-（-）肾上腺素通过下列三个基团与受体在三点结合：1）氨基；2）苯环及其二个酚羟基；3）侧链上的醇
12、羟基。而L-异构体只能有两点结合。,有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样，如扎考必利（Zacopride）是通过拮抗5-HT3受体而起作用，为一类新型的抗精神病药。深入地研究证明，（R）-异构体为5-HT3受体的拮抗剂，而（S）-异构体则为5-HT3受体的激动剂。,如(-)-依托唑啉（Etozoline）具有利尿作用，而(+)-依托唑啉则有抗利尿作用。,锁钥学说的局限性,锁钥学说直到20世纪50年代，一直用来阐述药物的作用。锁钥学说视受体和药物分子为刚性结构，能够很好的解释药物与受体结合前后三维结构和构象变化较小的过程，但结合前后构象变化较大时，则难以解释。,三、药物与靶点相互作用
13、的基本理论,占领学说（Occupation theory）诱导契合学说（Induced fit theory）变构学说（Alloseric theory）速率学说（Rate theory）大分子微扰学说（Macromolecular perturbation theory）二态模型的占领活化学说(Occupation-activation theory of two-state model),占领学说（Occupation theory）,药物分子与受体结合的一般表达式如下：其中D代表药物，R为受体，DR为药物受体复合物，E为效应，K为反应速率常数。药物和受体的结合反应由它们之间的亲和力(af
14、finity)所决定。由下式可见，药物与受体的相互作用首先是药物与受体结合，结合后产生的复合物仍可解离。,占领学说分别由Clark和Gaddum于1926年和1937年提出，该学说认为：受体只有与药物结合才能被激活并产生效应，而效应的强度与占领受体的数量成正比，全部受体被占领时出现最大效应。,当50%受体被占领时，所产生的效应就是最大效应的一半。但实际上，作用于同一受体的药物其最大效应并不都相等。,1954年Ariens修正了占领学说，他把决定药物与受体结合时产生效应的大小称为内在活性(intrinsic activity,)。药物与受体结合不仅需要有亲和力，而且还需要有内在活性才能激动受体而
15、产生效应。,激动剂(agonist)：为既有亲和力又有内在活性的药物，它们能与受体结合并激动受体而产生效应。根据亲和力和内在活性的不同，激动剂又分为完全激动剂(有较强的亲和力和较强的内在活性，=1)和部分激动剂(partial agonist，有较强的亲和力，但内在活性不强，1)。,完全激动剂（如吗啡）可产生较强的效应，而部分激动剂（如喷他佐辛）只引起较弱的效应，有时还可以对抗激动剂的部分效应，即表现部分阻断活性.,拮抗剂(antagonist)：为只有较强的亲和力，无内在活性(=0)的药物。如纳洛酮、普萘洛尔等。若以拮抗作用为主，同时还兼具内在活性并表现一定的激动受体的效应，则为部分拮抗剂，
16、如氧烯洛尔。,占领学说的缺陷,占领学说不能满意的从根本上解释为什么作用于同一受体的两种药物一个表现为激动剂，而另一个则为拮抗剂，仍不能在分子水平上或是在化学结构上解释它们的根本不同之处。,诱导契合学说（Induced fit theory）,1958年，D.E.Koshland提出。学说内容：酶的活性中心具有一定的柔性，当底物与酶相遇时，可诱导酶活性中心的构象发生相应的改变，使活性中心上有关基团达到正确的排列和定向，因而使酶和底物契合而结合成中间络合物，并引起底物发生反应。反应结束当底物从酶上脱落下来后，酶的活性中心又恢复了原来的构象。,诱导契合学说,当底物与酶接近时，底物分子可以诱导酶活性中
17、心构象发生改变，使之成为能与底物分子密切结合的构象。,1.酶的活性中心结构具有一定柔性；2.底物可诱导酶的构象发生一定的改变；3.活性中心各个基团转入有效作用位置；4.酶与底物结合形成中间产物并催化；5.酶与产物分离，恢复原来构象。6.酶的作用专一性不仅取决于酶和底物的结合，也取决于酶的催化基团有正确的取位。诱导契合学说比较好地解释了酶的高度专一性和高效率。,该学说认为酶表面并没有一种与底物互补的固定形状，而只是由于底物的诱导才形成了互补形状.,诱导契合学说解释激动剂与拮抗剂,如果某一药物分子的诱导使受体构象发生变化而使药物受体复合物的结合不太强，因而较容易解离，该药物就是激动剂。激动剂与受体
18、诱导契合后，受体构象变化从而引起生物活性。如果复合作用的结果并不导致构象变化，并且结合较稳定，该药物就是拮抗剂。拮抗剂虽与受体结合，但不能诱导同样的构象变化。,变构学说（Alloseric theory）,Karlin等提出的药物受体作用的变构学说认为，无论有无药物存在，受体本身就有两种构象状态：一种是激活型构象R，另一种是静息型构象T，它们和药物结合部位大体相似，但微观解离常数不一样。,变构学说（Alloseric theory）,D代表药物，KDR是DR的微观解离常数，KDT是DT的微观解离常数，L是没有药物存在时R与T之间的平衡常数。,变构学说（Alloseric theory）,当D为
19、激动剂时，和R亲和力大，KDR较小，促使更多T转化为R；相反，当D为拮抗剂时，和T亲和力大，KDT较小，促使更多的R转化为T。药物的效应和R在整个受体数目中所占的比例呈正比。激动剂和拮抗剂可作用于受体上相同的结合部位，产生竞争性拮抗。也可作用于受体的不同结合部位，通过变构作用相互消长。,1961年由Paton提出，速率学说认为，药物作用并不取决于被占领受体的数量，而取决于单位时间内药物与受体接触的总次数。并认为，一个激动剂与受体结合后能很快分解，使受体恢复自由，然后又和药物分子形成新的结合，每一次结合就为药理效应构成一个刺激量子，因而，药理效应的强弱与形成这种结合物的结合速率及解离速率成正比。
20、结合速率及解离速率均快的药物为激动剂，在单位时间内可产生若干脉冲，触发受体发生构象改变。结合速率快而解离速率慢的则为拮抗剂，它们与受体结合较牢固，脱离受体比较困难。至于部分激动剂的解离速率与结合速率则介于二者之间。,速率学说(Rate theory),对速率学说(Rate theory)的解读,最重要的因素是药物分子与受体结合的速率。药物作用的效应与其占有受体的速率成正比，而与其占有的多少无关。效应的产生是一个新药分子和受点相碰时产生一定量的刺激，并传递到效应器的结果。,速率学说的缺陷,速率学说遭到了广泛批评，因为它也有一些与事实不相符合的地方。例如有些激动剂能与受体很好结合而不能迅速解离。这
21、与速率学说的前提矛盾。此外，速率学说也不能从分子水平解释为什么一个药物是激动剂，而另一个与其结构相似的药物却是拮抗剂。,大分子微扰学说（Macromolecular perturbation theory）,由Belleaw提出，基本观点与诱导契合学说相似，认为药物与生物大分子相互作用时，会产生生物大分子的微扰作用，即药物对生物大分子的构象发生扰动，使两者有更好的互补性和适配性。这一变化与体系的自由能有关。药物对生物大分子的微扰作用分成两种（1）特异性构象微扰，是激动剂与大分子的结合；（2）非特异性构象微扰，是拮抗剂与大分子的结合。,二态模型的占领活化学说(Occupation-activat
22、ion theory of two-state model),此学说认为受体的构象分活化状态和非活化态。两态处于动态平衡，可相互转变。在不加药物时，受体系统处于活化状态和非活化态的动态平衡状态。加入药物时则药物均可与活化状态和非活化态两态受体结合，其选择性决定于亲和力。,激动剂与活化状态受体亲和力大，结合后可产生效应；而拮抗剂与非活化态受体亲和力大，结合后不产生效应。当激动剂与拮抗剂同时存在时，两者竞争受体，效应取决活化状态-激动剂复合物与非活化态-拮抗剂复合物的比例。如后者较多时，则激动剂的作用被减弱或阻断。部分激动剂对活化状态和非活化态有不同程度的亲和力，因此它既可引起较弱的效应，也可阻断激动剂的部分效应。,谢谢！,
