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1、新药设计原理与方法,主讲：李弟灶南开大学药学院2012-09-28,第二章 药物设计的生命科学基础,第一节 药物作用的生物靶点,药物不管在体内起什么样的作用，其本质都是药物有机分子与机体组织中具有重要功能的生物大分子之间进行物理化学反应的最终结果。这些存在于生物体内，能与结构特异性（专属性、选择性）药物有机小分子发生特异性结合并产生相应药理作用（发挥药效）的机体组织成分（靶细胞膜上的结构特异性生物大分子），一般称为受体（Receptor）。药物-受体作用满足的条件：1）二者在立体空间上互补；2）电荷分布匹配,一、生物靶点的分类,以受体为靶点：选择性、特异性以酶为靶点：亲和力、特异性以离子通道为
2、靶点:Na+、Ca2+、K+以核酸为靶点：反义技术,二、机体生物大分子的结构与功能,越来越多的受体被鉴定为具有特殊生物学功能的蛋白质和核酸，而大多受体是细胞膜上具有三四级结构的弹性内嵌蛋白质和细胞浆内的可溶性蛋白质三维实体及DNA和RNA生物大分子。了解这些生物大分子的结构与功能是进行合理药物设计的关键。,（一）生物大分子结构方面的特征与共性具有多种单体的共聚物具有多层次结构生物高分子结构的可变性,具有多种单体的共聚物1.蛋白质多肽链的一级结构由酰胺键（肽键）连接，多肽链中氨基酸的种类和排列顺序，也包括链或链间二硫桥键的位置等；三种形式（无分支开链多肽、分支开链多肽和环状多肽）；由遗传基因决定
3、。2.DNA、RNA多聚核苷酸链的一级结构 单核苷酸（单体）通过3,5-磷酸二酯键按照不同顺序聚合串联而成的长链大分子。是物种遗传的基础（具有极其重要的生物学意义）。3.多糖 由很多单糖缩去许多分子的水而成的长链状结构的糖苷。有机界中分布最广，生物体重要的组成成分和主要供能物质。,具有多层次结构 1.蛋白质三维空间结构组成蛋白质的多肽链并不是伸直展开的，而是折叠、盘曲成一定空间构象。主键：肽键；副键：其他非共价交联键，如盐键、氢键、二硫键和疏水键等，使多肽链折叠盘曲，构成蛋白质的二、三、四级结构，在稳定蛋白质的三维空间构象方面具有重要作用。二级结构：指蛋白质的肽链本身三维结构的规律性。主要指每
4、一条多肽链本身线性顺序中位置比较接近的氨基酸残基间所形成的立体结构。由肽链中羰基与亚氨基之间形成氢键来维系（-Helix，-Peated Sheet）。三级结构：指蛋白质分子在二级结构的基础上按一定方式再行盘曲折叠而形成的空间结构。靠氢键、盐键及疏水键来维系。“水溶性球状蛋白分子”，eg.许多酶分子、肽类激素等。四级结构：指蛋白质分子更高一级的空间结构，是多个具有三级结构亚基的聚集体。亚基之间借副键相互聚合构成一定的空间构象。不是所有蛋白质分子都具有四级结构。,Monomer Fold,Metal Binding Site,Biological Function Implication,TT1
5、808 from Thermus Thermophilus HB8,PA_N,Sdai restriction endonuclease,Biological Function Implication,Thr157 protease activity Lys102 cap/vRNA promoter binding His41/Asp108/Glu119 endonuclease activity,2.DNA、RNA的三维空间结构 均通过某些化学键（如氢键）在一级结构的基础上使本来长链状的分子盘曲而形成螺旋状的二级空间结构。还能进一步形成环状或麻花状的三级结构。DNA：由两条相互裹绕着的走向相
6、反（53;35）的多核苷酸长链组成，脱氧核糖和磷酸排列在每条链外侧，碱基在内侧（互补配对）；,DNA分子中的碱基排列顺序和碱基配对关系是生物物种遗传的基础。一个DNA分子上一部分结构发生细微的变化就意味着遗传基因的突变。,RNA：核糖核酸是由与A、G、C、U等碱基相应的各种核苷酸通过磷酸二酯键而形成的多核苷酸长链分子。一般以单键形式存在，但单链的RNA分子可通过自身回折而成一定的空间构象，这种回折的多核苷酸链中，A-U,G-C之间分别配对，形成许多短的二三级结构的双股螺旋区。,RNA与蛋白质合成密切相关，参与蛋白质生物合成的RNA有三种：mRNA（蛋白质生物合成的模板）、tRNA（氨基酸搬运工
7、具），rRNA（蛋白质生物合成的场所）.,生物高分子结构的可变性 1.一级结构的改变 生物高分子在体内合成后，往往需要经过某些“加工”才能变成具有特定结构和生物功能的分子。“加工”方式：酶切（大分子的无活性前体在体内经剪裁和重组才能变成有生物活性的分子-激活）；个别单体的化学修饰；接枝。,2.高级结构的改变 生物大分子的高层次结构是靠分子内非共价键来维系的，这些非共价键使分子中很多基团不能自由转动。另一些多数在表面的基团因不参入非共价键的形成，自由度较大，可处于不停的热运动中。有些非共价键可因外来分子或周围环境的影响而改变，从而使得生物高分子局部空间构象有所改变。(局部非共价键的重新组合)有时
8、构象的改变和生物活性呈现密切相关：生物活性物-受体的诱导契合。变构效应是结构可变性的另一类型：某些分子作用于生物高分子的一定部位，可引起较远处另一部位空间构象的改变，进而起到调控作用。,3.结构可变性的幅度生物高分子结构的可变性是有限度的，超过一定限度就会引起高分子性质的改变（如溶解度降低等）和生物活性的丧失，通常称之为变性。变性是生物高分子有规则的高级结构的破坏。可引起“变性”的因素：PH、高离子强度、脲等破坏氢键的试剂以及各种表面活性物质都可引起生物高分子的变性。但通过适当的途径除去这些因素，可使变性了的高分子恢复到天然构象，并呈现原有活性。,（二）生物大分子功能方面的特征与共性作用的专一
9、性作用的配合与协调,第二节 药物与生物大分子靶点的相互作用,药物与生物靶点相互作用的化学本质：除静电外，主要通过各种化学键形成药物-受体复合物。共价键结合：杀虫药、胆碱酯酶抑制剂和烷化剂类抗肿瘤药非共价键的相互作用：中枢神经系统药物,药物与生物靶点相互作用的适配关系药物与靶点的互补性：靶点电荷的分布与匹配；空间排列与构象互补影响药物与靶点契合的立体化学因素：几何异构、光学异构药物与生物靶点相互作用的基本理论占领学说：靶药理效应与受体被药物结合的数量成正比诱导契合学说：作用部位可塑性，诱导构象可逆性改变变构学说：激活型构象与静息型构象速率学说：大分子微扰动学说：二态模型的占领-活化学说：,第三节
10、 生物膜与药物的跨膜转运,绝大部分受体都在细胞膜上，也是膜的组成部分，很多药物就是通过影响细胞膜的功能而发挥药效的。因此了解膜的结构、功能以及药物对膜的功能的调节机理，对于合理的进行新药设计有着特殊的意义。细胞是有机生命体的基本功能单位，也是药物作用的初始部位。药物选择性作用的组织细胞常称作该药物的靶细胞。药物首先接触的是细胞膜，再通过无数的细胞层，也就是要通过无数的细胞膜或细胞内亚细胞水平的一群细胞器的膜，后者与细胞膜一并统称为生物膜。生物膜不仅起着界膜包裹作用，更是直接参与细胞生理代谢过程的重要机构。药物在体内的一系列过程，统称药物动力学时相，都和生物膜的通透转运是分不开的。而药物如何与靶
11、细胞相作用产生药理学效应的药物动态学时相则更是通过作用于靶细胞膜上的受体、离子载体或载体等，改变膜的通透性或引起细胞内有关酶的活性改变，从而产生药理作用的。因此，生物膜不仅关系到药物的体内转运动力学过程，更是药物动态学过程中首先接受药物作用的关键性初始部位。,一、生物膜的化学组成生物膜由水（80%）和有形物质（20%）组成。有形物质包括：类脂质、蛋白质、少量的糖和微量金属离子等。由于各种组织细胞功能不同，因此它们细胞膜的成分比例也不完全一样。同一细胞内不同细胞器膜的成分比例也有差异，细胞膜和细胞器膜的成分组合上也有不同，细胞膜除磷脂外还含有糖脂和其他中性脂；细胞器膜的脂类则大多系磷脂。类脂质中
12、除少量胆固醇外，主要都是磷脂，包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸等。,二、生物膜的分子结构生物膜不仅具有一定的结构排列，而且有非常精细的各种功能布局。它的基本模式目前被广泛承认的是流动镶嵌学说：以液晶态的脂质双层为基质，镶嵌和垫付着可以活动的球状蛋白质团块或微丝、丝管等共同组成生物膜。,脂质双层,蛋白质团块：内嵌蛋白质；表面蛋白质,糖链,金属离子,Metal Binding Site,三、生物膜的液晶态液晶态：一种既有固态的晶体排列，又具有液态流动性的过渡状态。由于生物膜磷脂双层的有规则排列及其具有亲水和亲脂的两向性，因此在正常生理体温范围内与水就形成一种向溶性（Lyotropic）的
13、近晶型（Smectic）液晶。长链状的磷脂分子不仅能绕长轴旋转，而且排列在一层的分子可以在本层平面上流动。该液晶在特性上既具有液体的流动性、粘稠度和波传播等性质，更具有较晶体更敏感的光、热、电等特性。内环境中一定的光、热、电等微小变化即可使液晶分子排列构型发生改变。,四、生物膜的物质转运调节及其分子药理被动转运(下山转运或顺梯度转运)及其分子药理生物膜由于其基本组成为类脂质双层的结构，因此系一种脂溶性的半透膜。凡脂溶性物质，内源物如甾体类激素等，外源物如生物碱等药物，均可以脂溶扩散方式透过生物膜；水溶性小分子，内源物如水和脲素等，外源物如乙醇等，凡分子量小于100，直径小于3.5的分子均可从一
14、些内嵌蛋白质中的小孔道（直径约3.5）通过。这两种转运均按物质浓度梯度从高浓度一侧扩散到低浓度一侧，无需消耗能量。,五、生物膜的物质转运调节及其分子药理特殊转运及其分子药理Na-K-ATP酶（钠泵）；内嵌蛋白质载体；Ca载体；胞摄作用（Endacytosis）；胞泌作用（Exocytosis）,生物膜的物质转运不仅是机体代谢物质进出的枢纽，更是维持各种生理功能活动的基础。因此，通过药物调节机体生物膜的转运机制，常被广泛应用，起着多方面的药理效能。,本章课后复习题,生物大分子包括哪些?生物大分子结构方面的特征及其共性如何？生物大分子功能方面的特征及其共性如何？生物膜的化学组成生物膜的分子结构（特点及如何运动）生物膜液晶态的概念生物膜的物质转运调节及其分子药理何为受体？药物-受体作用应满足的条件是什么？,
