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1、定 义,套细胞淋巴瘤（MCL）是近年来才被独立分类的一种预后极差的非霍奇金淋巴瘤（NHL），中位OS仅4-5年。,诊 断,必查项目病史，包括B症状体能状态体格检查：注意淋巴结区，尤其是韦氏环；以及肝、脾是否肿胀；肿瘤组织块检查：包括至少一份代表性肿瘤组织块活检，如果不具诊断性则重新活检；实验室检查：血细胞计数、分型级血小板检查，LDH，考虑利妥昔单抗治疗的患者必查HBV，考虑化疗的育龄女性患者必须验孕；骨髓活检和/或穿刺影像学检查：胸、腹、盆腔 CT；MUGA扫描：处方蒽环类药物必查；免疫表型检测：免疫组化：CD20、CD21、CD3、CD5、CD10、CD23、bcl-2、bcl-6、Ki-
2、67；或流式细胞仪：/，CD19、CD20、CD5、CD23、CD10；个别检查内窥镜/肠镜检查影像学检查颈部CT；PET-CT扫描实验室检查尿酸、2-微球蛋白检查分子生物学分析：抗原受体基因重排、CCND1重排；细胞遗传学FISH检查：t(11;14)、t(14;18)、CLL检查。,国际指南现状,ESMO目前ESMO尚未推出针对MCL的诊疗指南NCCN在最新版的NCCN指南中，MCL的治疗分层依然是基于Ann Arbor分期系统,E Hoster,et al.Anew prognostic index(MIPI)for patients with advanced-stage mantle
3、 cell lymphoma.Blood.2008;111:558-565,套细胞淋巴瘤国际预后指数（MIPI）,制定MIPI的背景,目前现行的Ann Arbor分期系统最初是为为霍奇金淋巴瘤(HL)制定，最后修订时间是1990年(Cotswolds修订)。然而HL和NHL的疾病发展进程有所不同，因此Ann Arbor系统用于NHL时，对不同预后亚组的区分并不精确。MCL的概念于1992年被提出，1994年在欧美淋巴瘤修订分类(REAL)中被正式列为独立类别。由于MCL的低发病率和高恶性度，关于它的预后因子报道样本量一般低于130患者，且存在一定的争议。用于DLBCL中的侵袭性NHL的预后指数
4、(IPI)以及针对FL的预后指数(FLIPI)用于MCL的预后分层结果都不理想。,研究简介,目的：寻找一种对晚期MCL患者适用的预后指数方法：汇集德国低度恶性淋巴瘤研究组（GLSG）和欧洲MCL网络的最新随机临床研究，对IPI、FLIPI和其他预后因子进行逐一验证，如果皆不适用则开发一种全新的预后工具研究：GLSG1996、GLSG2000、欧洲MCL试验患者：入组标准：未经治疗的III、IV期MCL患者（欧洲MCL试验要求年龄65岁）排除标准：严重共患疾病、体能状况不佳、显著器官功能受损纳入分析：1996年5月至2004年10月进入上述临床试验接受治疗的共455名晚期MCL患者,结果1：IP
5、I的局限性,4种风险因子中，结外受累位点数不具预后价值,结果1：IPI的局限性,中低风险组（LIR）和中高风险组（LHR）占总患者超过三分之二，生存预后却无法很好地区分,结果2：FLIPI的局限性,4种风险因子中，血红蛋白和受累淋巴结区数不具预后价值,结果2：FLIPI的局限性,低风险组（LR）和中等风险组（IR）未能区分，而高风险组的预后结局又相对较好,结果3：新的预后指数MIPI,多重Cox回归分析发现4个独立风险因子MIPI指数计算公式：MIPI指数=(0.03535 x)+0.6978(如果)+1.367 x log10()+0.9393 x log10(),年龄(岁),ECOG体能评
6、分 1,LDH/正常上限值,白细胞计数/10-6L,结果4：MIPI指数的预后区分效果,低风险组：MIPI6.2,临床实用性：简化MIPI指数(sMIPI),4种独立风险因子的简单评分法sMIPI总分=四项独立因子评分之和低风险组：sMIPI3中等风险组：36,结果6：细胞增殖的预后相关性,细胞增殖的两个指标：Ki-67阳性细胞百分率每平方毫米有丝分裂细胞数Ki-67阳性率与OS预后显著相关Ki-67阳性细胞增加10%：RR=1.29(95%CI:1.16-1.44,P.001)有丝分裂细胞数/mm2与OS预后显著相关有丝分裂细胞数增加10/mm2：RR=1.27(95%CI:1.09-1.4
7、8,P=.003),结果7：MIPI生物指数（MIPIb）,MIPIb=MIPI+0.02142 x 低风险组：MIPIb6.5,Ki-67阳性细胞百分率(%),1.00.80.60.40.20.0,OS率,01224364860728496,时间(月),MIPI小结,1）年龄（每增加1岁）、2）ECOG（2-4 vs 0-1）、3）LDH（每升高10倍）和4）白细胞计数（每升高10倍）是MCL的4个独立预后因子细胞增殖对MCL的预后也有显著相关性MIPI能够有效对晚期MCL患者进行预后分层，有助于不同预后的患者获得最佳治疗。,MCL的风险分层治疗策略,风险分层的依据,套细胞淋巴瘤国际预后指数
8、（MIPI）IPI来自于大样本量的荟萃分析，包括1）年龄、2）体能状况、3）血清LDH以及4）白细胞计数等四个风险因子，在修定版MIPI中还加入了5）Ki67作为第五个独立风险因子。年龄在同样风险组的患者中，还要考虑对年龄对治疗方案的耐受性和应答程度的影响。症状MCL目前还是无法治愈的疾病，因此对于无症状的MCL患者而言，观察等待是一种可行的治疗选项。一旦出现症状，则根据风险分层选择合适的治疗方案。,MCL的分层治疗策略,确诊患者,未经治疗,观察等待,初发,无症状,是,无,症状,MCL的分层治疗策略,确诊患者,未经治疗,年龄65岁,R-CHOP,观察等待,初发,无症状,是,无,症状,MR,有,
9、有症状,是,高龄,MR=利妥昔单抗维持治疗,MCL的分层治疗策略,确诊患者,未经治疗,年龄65岁,R-CHOP,观察等待,初发,无症状,是,无,症状,MR,有,有症状,是,高龄,MR=利妥昔单抗维持治疗,正在进行中的III期临床结果：R-CHOP诱导治疗优于R-FC（4年OS率：65%vs 50%,P=0.0032）R-CHOP+MR治疗效果最佳（4年OS率为87%）Blood.2011;118:Abstract 439,MCL的分层治疗策略,确诊患者,未经治疗,年龄65岁,R-CHOP,观察等待,初发,无症状,是,无,否,低MIPI,症状,MR,有,有症状,是,高龄,年轻,是,MR=利妥昔单
10、抗维持治疗,低危,MCL的分层治疗策略,确诊患者,未经治疗,年龄65岁,R-CHOP,观察等待,Nordic方案,初发,无症状,是,无,否,低MIPI,症状,MR,有,有症状,是,高龄,年轻,是,否,ASCT,MR=利妥昔单抗维持治疗,低危,高危,MCL的分层治疗策略,确诊患者,未经治疗,年龄65岁,R-CHOP,观察等待,Nordic方案,初发,无症状,是,无,否,低MIPI,症状,MR,有,有症状,是,高龄,年轻,是,否,ASCT,MR=利妥昔单抗维持治疗,Nordic方案（北欧淋巴瘤研究组方案）R-maxiCHOP21与R-大剂量阿糖胞苷21交替，各3疗程；对诱导治疗达到完全缓解的患者进
11、行自体干细胞移植(ASCT)6年OS率70%，6年PFS率66%，6年EFS率56%Blood.2008;112:2687-2693,低危,高危,MCL的分层治疗策略,确诊患者,未经治疗,年龄65岁,R-CHOP,观察等待,Nordic方案,初发,复发/难治,无症状,是,否,无,否,低MIPI,症状,MR,有,有症状,是,高龄,年轻,是,否,ASCT,观察等待,症状,无,无症状,MR=利妥昔单抗维持治疗,低危,高危,MCL的分层治疗策略,确诊患者,未经治疗,年龄65岁,R-CHOP,观察等待,Nordic方案,初发,复发/难治,无症状,是,否,无,否,低MIPI,症状,MR,有,有症状,是,高
12、龄,年轻,是,否,ASCT,观察等待,BVR,ASCT,症状,无,有,无症状,有症状,MR=利妥昔单抗维持治疗；BVR=l利妥昔单抗+苯达莫司汀+硼替佐米,低危,高危,MCL的分层治疗策略,确诊患者,未经治疗,复发/难治,否,BVR,ASCT,症状,有,有症状,MR=利妥昔单抗维持治疗；BVR=l利妥昔单抗+苯达莫司汀+硼替佐米,BVR方案的多中心II期临床结果：利妥昔单抗+苯达莫司汀+硼替佐米（BVR）MCL总体应答率71%（R耐药的患者：75%）2年PFS率47%（应答患者的2年PFS率为53%）Blood.2011;117(10):2807-2812将要进行的后续随机临床研究美国研究：B
13、VR治疗一线FL和MCL的疗效德国研究：在复发/难治MCL中比较BVR vs BR（利妥昔单抗+苯达莫司汀）,总览：MCL的分层治疗策略,确诊患者,未经治疗,年龄65岁,R-CHOP,观察等待,Nordic方案,初发,复发/难治,无症状,是,否,无,否,低MIPI,症状,MR,有,有症状,是,高龄,年轻,是,否,ASCT,观察等待,症状,无,有,无症状,有症状,BVR,ASCT,MR=利妥昔单抗维持治疗；BVR=l利妥昔单抗+苯达莫司汀+硼替佐米,低危,高危,MCL一线治疗方案汇总,高强度R-HyperCVAD（CVAD与大剂量甲氨蝶呤和阿糖胞苷交替+利妥昔单抗）Nordic方案CALGB方案（利妥昔单抗+甲氨蝶呤+增强CHOP）序贯R-CHOP/R-ICE交替R-CHOP/R-DHAP较温和BR（苯达莫司汀+利妥昔单抗）R-CHOPR-CVP剂量调整的EPOCH+R高龄患者：改良R-HyperCVAD+利妥昔单抗维持巩固治疗大剂量治疗+ASCT不考虑大剂量治疗+ASCT的患者：若接受R-CHOP治疗，则考虑R维持8周一次直至进展,MCL二线治疗方案汇总,二线治疗苯达莫司汀R硼替佐米R克拉屈滨R来那度胺RFC RR-FCMR-FMR-PCPEPCR其他DLBCL的二线治疗方案二线巩固自体干细胞移植（ASCT）,谢 谢,
