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1、幼年特发性关节炎的诊治,课程结构,幼年特发性关节炎（JIA）的定义,1,幼年特发性关节炎（JIA）的发病概况,2,幼年特发性关节炎（JIA）的分型,3,幼年特发性关节炎（JIA）的诊治及预后,4,学习目标,掌握：JIA的定义、分型和治疗原则熟悉：JIA的临床表现了解：JIA的发病概况和预后,1,JIA的流行病学,JIA是较为常见的一种儿童风湿病，据报道发病率约80-90/10万据英国和北欧国家的统计为721/10万，欧洲和北美的Meta分析：全身型占11，少关节炎型占5075，多关节炎型占27。,2.JIA的定义：,国际风湿病学会联盟儿科常委专家组:(classification taskfo
2、rce of pediatric standing committee of international league of associations fo Rheumatology,ILAR）经过多次讨论 1994年智利圣地亚哥会议 1997年南非德本 会议 2001年8月在加拿大埃得蒙顿会议 将儿童时期不明原因并持续6周以上的关节肿胀、疼痛、活动障碍统一定名为幼年特发性关节炎（Juvenile Idiopathic Arthritis,JIA）,3,儿童关节炎和JIA的分型,4,JIA 的起病年龄,一般JIA发病有二个高峰：12岁和915岁,但各亚型的起病年龄不一。SoJIA：新生儿至青春
3、期的任何时期,少关节炎型：5岁开始，RF多关节炎型：9岁多见血清阴性脊柱关节病好发年龄学龄期，银屑病和附着点相关关节炎的发病年龄更大。,5、JIA的病因和发病机制:-多因素共同作用的结果,支原体、衣原体、风疹、柯萨基、腺病毒沙门氏菌属、痢疾杆菌、空肠弯曲菌、人类细小病毒19等 参与、加重多关节型JIA的病情，发展成为难治性JIA-支原体可诱发、加重病情，非直接的发病原因,感染因素：,MHC 基因多态性与JIA：HLA-DR4与多关节型类RF和全身型 HLA-DRB1*B01*0603*与持续性少关节型 HLA-DP*B10301与多关节型RF HLA-B27与JAS（93.3%HLA-B27阳
4、性）TPSN对HLA I 类分子在内质网中的装配起关键作用，基因参与内源性抗原的加工与提呈,遗传因素：未完全明确,perforin及相关基因的异常与So-JIA关系；TNF-、IL-18、IL-6；巨噬细胞移动抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）。,非MHC基因多态性与SoJIA,6、JIA的临床表现,关节局部症状：局部关节致畸、残疾关节以外症状：判断病情及预后,制定治疗方案的依据,关节局部表现,关节疼痛：最突出,为慢性、夜间、晨间及关节活动时明显,注意和生长痛鉴别;关节肿胀：关节周围均匀性肿大，少数发红晨僵：清醒后关节部位出现的发僵
5、和发紧感，活动后这种感觉可明显改善，持续1小时以上乃至整个上午,活动障碍：早期关节肿胀引起的活动障碍，随着肿胀的消除，可以恢复；但是中晚期的关节畸形，可以丧失劳动能力，甚至生活不能自理,关节畸形：为本病的晚期表现，骨质疏松：在JIA患儿中相当常见，而且随病程延长发生率上升，这种表现，在没有使用激素治疗的JIA中，也普遍存在。,关节局部表现,关节外表现：多脏器损伤,肺间质纤维化、间质性肺炎胸膜炎心包炎、心肌炎较常见神经系统：可累及中枢神经系统肾：IgA肾病,心包炎,肺间质改变,及肺大泡形成,关节外表现：血管炎,重症JIA表现之一，多见于伴有淋巴结病变及骨质明显破坏者可影响各类血管，临床表现也因受
6、累血管的不同而不同。较大血管受损时，可致指（趾）坏疽、梗死、皮肤溃疡及内脏受累。小血管可致紫癜、网状青斑、瘀斑及毛细血管扩张等影响内脏血管：肺动脉高压、肠穿孔、心肌梗死、脑血管意外,常规：血常规、血沉、CRP、FP、D二聚体、免疫球蛋白、ANA、ENA、RF病原体检测：血培养、MP、EB、CMV、TB抗体等。MRI：诊断滑膜病变敏感，尤其骶髂关节关节B超：滑膜、积液、软骨；骨髓细胞涂片和活检抗环瓜氨酸抗体（CCP）阳性率58.5%,7、JIA的实验室检查,影像学检查方面的改变在JIA上可归为2类,诊断中可能除外的条件：银屑病患者，8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿，家族史中一级亲属有H
7、LA-B27阳性相关的疾病，（强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前色素膜炎或骶髂关节炎），类风湿因子IgM间隔3个月以上两次阳性，全身型JIA表现。,8、JIA的诊断,一个或以上的关节炎,同时或之前发热至少2周以上,其中连续每天驰张发热时间至少3天以上，伴随以下一项或更多症状：(1)短暂的、非固定的红斑样皮疹；(2)全身淋巴结肿大；(3)肝脾肿大；(4)浆膜炎除外条件：,全身型JIA的诊断,诊断中可能除外的条件：银屑病患者，8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿，家族史中一级亲属有HLA-B27阳性相关的疾病，（强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前色素膜炎或骶髂关节炎）
8、，类风湿因子IgM间隔3个月以上两次阳性，全身型JIA表现。,发病最初6个月14个关节受累，有两个亚型。(1)持续性少关节型JIA:整个疾病过程中关节受累数=5个除外条件：,少关节型JIA的诊断,诊断中可能除外的条件：银屑病患者，8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿，家族史中一级亲属有HLA-B27阳性相关的疾病，（强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前色素膜炎或骶髂关节炎），类风湿因子IgM间隔3个月以上两次阳性，全身型JIA表现。,多关节JIA的诊断,RF-多关节JIA发病最初的6个月,5个以上关节受累,类风湿因子阴性除外条件：,RF+多关节JIA发病最初6个月5个以上关节受
9、累,并且在最初6个月中伴最少间隔3个月以上且2次以上的类风湿因子阳性。除外条件：,诊断中可能除外的条件：银屑病患者，8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿，家族史中一级亲属有HLA-B27阳性相关的疾病，（强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前色素膜炎或骶髂关节炎），类风湿因子IgM间隔3个月以上两次阳性，全身型JIA表现。,银屑病性JIA的诊断,1个或更多的关节炎合并银屑病,或关节炎合并以下最少任何2项：(1)指(趾)炎；(2)指甲凹陷或指甲脱离；(3)家族史中一级亲属有银屑病；除外条件：,诊断中可能除外的条件：银屑病患者，8岁以上HLA-B27阳性的男性关节炎患儿，家族史中一级
10、亲属有HLA-B27阳性相关的疾病，（强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前色素膜炎或骶髂关节炎），类风湿因子IgM间隔3个月以上两次阳性，全身型JIA表现。,与附着点炎症相关的JIA的诊断,关节炎合并附着点炎症,或关节炎或附着点炎症，伴有下列情况中至少2项：(1)有骶髂关节压痛和或炎症性腰骶部疼痛目前表现或病史；而不局限在颈椎。(2)HLA-B27阳性；(3)8岁以上发病的男性患儿；(4)家族史中一级亲属有HLA-B27相关疾病（强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎,色素膜炎或骶髂关节炎）除外条件：,肌腱端(附着点,附丽点),诊断中可能除外的条件：银屑病患者，8岁以上HLA-B27
11、阳性的男性关节炎患儿，家族史中一级亲属有HLA-B27阳性相关的疾病，（强直性脊柱炎，与附着点炎症相关的关节炎，急性前色素膜炎或骶髂关节炎），类风湿因子IgM间隔3个月以上两次阳性，全身型JIA表现。,未分类JIA的诊断,不符合上述任何一型或符合上述型项以上类别的关节炎。,9、JIA的治疗,治疗JIA的药物分类,非甾体类抗炎(NSAID),慢作用药物DMARDS,糖皮质激素,生物制剂,手术,（1）非甾体类抗炎药物（NSAIDS）,应用原则：剂量个体化。明确目的：止痛或抗炎。小剂量退热止痛，大剂量抗炎。不同时使用两种NSAIDs。注意NSAIDs与其他药物的相互作用。NSAIDs能减轻临床症状和
12、某些体征，但不能根治炎症，对JIA的免疫病理机制无决定性影响，故不能防止组织损伤、关节的破坏和畸形。,儿童诊疗常规批准药物剂量：Aspirin*(阿斯匹林）7090mg/Kg.d,Tid or qidNaproxen*(萘普生)1520mg/Kg.d,BidTolmetin*（痛必定）2530mg/Kg.d,TidIbuprofen（布洛芬）3545mg/Kg.d,qidIndomethacin*消炎痛）12 mg/Kg.d,Tid or qidDiclofenac*（扶他林）23 mg/Kg.d,qidPiroxicam（炎痛喜康）0.30.6mg/Kg.d,qdFDA批准用于儿童的药物：托
13、复汀、萘普生、布洛芬、尼美舒利。其中尼美舒利用的较多。,（2）慢作用抗风湿药（DMARDS）,影响异常的免疫功能改变病情进展药物：硫酸羟氯喹、柳氮磺吡啶、来氟米特、反应停等,甲氨喋呤、环磷酰胺、环孢霉素A、硫唑嘌呤、骁蟋、雷公藤等。指征：诊断明确，并长期处于疾病活动期，有潜在生长发育受阻、致残、致死的危险存在；其它药物效果不佳；排除未知的感染和肿瘤；知情同意书；足够的监测和治疗并发症的设备。,（3）细胞毒药物（Cytoxic Drugs）,（4）糖皮质激素,JIA的适应症：严重血管炎、多脏器功能损害、持续高热、严重贫血、中枢累及等全身型：发热关节炎未能用NSAIDs控制，心、肾、肝、血液、中枢
14、神经系统等脏器功能损害，心包炎或浆膜腔积液,（5）其它治疗,静脉注射免疫球蛋白(IVIG)；TNF拮抗剂；自体干细胞移植（ASCT）和基因治疗：对MTX、益赛普、DMARDS疗效不佳的难治性JIA可用。外科干预:腱鞘切除术 滑膜切除 人工关节置换术物理治疗心理治疗免疫吸附治疗；,TNF拮抗剂比较,自体干细胞移植（ASCT）和基因治疗,对MTX、益赛普、DMARDS疗效不佳的难治性SoJIA可用ASCT治疗，但其感染机率达71，死亡率15，50获得CR1260月，18患者获得3070改善，21无效。基因治疗仅在在关节炎动物模型中进展,JIA的心理治疗,值得注意的是在JIA的治疗中的心理治疗甚为重
15、要，尽量鼓励患儿参加正常活动和上学，以增强他们的自信心。,（6）JIA治疗进展,NSAID+MTX或者AZA+CS仍活动加CYA仍无效ASCT目前也有用益散普+DEMADS(30%有效-SOJIA.非SOJIA70%有效)抗IL_6R抗体(tocitizumab),抗IL_1抗体,国际上治疗JIA策略,发热或其他全身症状,关节症状,NSAIDs 1-2周,全身激素治疗第1周静脉激素或间断激素使用,保守激素使用免疫球蛋白ivgtt抗TNF因子药物IL-6受体抗体，IL-1受体拮抗剂环孢A,逐步减量激素,激素替代,治疗同多关节少关节JIA,自体干细胞移植,观察,观察,疗效不佳,疗效不佳,疗效不佳,
16、疗效不佳,SOJIA,多关节JIA,RF,RF-,治疗同成人RA,NSAIDs 6周可考虑关节腔局部注射激素考虑口服激素作为桥接疗法或在炎症严重时使用,MTX10mg/m2/w供选方案：来氟米特或柳氮磺吡啶考虑口服激素作为桥接疗法或在炎症严重时使用,MTX15mg/m2/w考虑口服激素作为桥接疗法或在炎症严重时使用,抗TNF因子药物考虑口服激素作为桥接疗法或在炎症严重时使用有SOJIA表现，考虑使用IL-1受体拮抗剂,疗效不佳,疗效不佳 6月,疗效不佳,观察,少关节JIA,NSAIDs 4-6周或关节腔局部注射激素,重复关节腔局部注射激素,炎症发作,持续型少关节,观察,好转,好转,多关节型（进
17、展型少关节）,持续型少关节,治疗同多关节型,间断关节腔局部注射激素或（和）MTX 或柳氮磺吡啶如没效果，使用抗TNF因子药物,疗效不佳,疗效不佳,10,JIA的预后,Haines KA.Juvenile idiopathic arthritis:therapies in the 21st century.Bull NYU Hosp Jt Dis.2007;65(3):205-11.,JIA的死亡率,JIA的死亡率：0.42.1,SOJIA主要死因：MAS、继发型淀粉样变。自从对严重的SoJIA用细胞毒药物以来，淀粉样变的病例日益减少。SoJIA 死亡中，2/3因MAS而死亡。,SoJIA的预后不良因素,7岁年幼发病，女性，病程长，心脏累及，血小板增高、IgA增加，放射学进展快，ESR持续增高预示关节侵蚀值得重视的是：儿童时期的MAS可发生于SoJIA的活动期，但少数可发生于缓解期。据统计：SoJIA并发MAS占6.7%。最近有人报道占13，男、女均等。,11、SoJIA的合并症治疗,
