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1、制药厂克菌灵项目评估报告一、概况（一）企业概况制药厂隶属于省医药管理局，是省医药工业重点企业之一。该厂位于市西郊，全厂占地面积万平方米，建筑面积万平方米，现有固定资产原值万元，净值万元。有七个生产车间，一个辅助车间。现有职工1890人，其中各类专业技术人员491人，占职工总数的26，技术力量雄厚。为了开发新产品，使企业更具竞争力，他们还建立了一个具有较先进的仪器设备的药物研究所，并与十几家科研单位、大专院校建立了科研协作关系。该厂近年来有了较大发展，目前生产的品种有片剂、针剂、栓剂、抗生素原料药、琥乙红霉素等100多个品种和规格，19年产值已达万元，比上年提高102，实现利税万元，比上年增长1
2、19。产品品种、产值、产量、销售收入等八项指标均创历史最好水平，是省效益十佳单位之一。预计今年的利税总额将达到万元。该厂目前有六种产品被评为省优产品，产品已行销全国28个省、市、自治区，并有部分出口。企业资产负债情况见下表。表格（略）。（二）项目概况制药厂发展抗生素新品种项目的主要品种为克菌灵原料药，并利用原有针剂车间加工针剂。克菌灵主要用于各种敏感菌所致的各种感染，如肺炎、支气管炎等。其优点是疗效高、用量小、分布广、在体内维持时间长、无交叉耐药性、毒性低、副作用小。该药属国内新开发产品，具有较强的生命力。19年月日，省医药管理局以药计字第号文批复了“关于对制药厂发展抗生素新品种项目建设书”的
3、报告（见附件）。19年月日以药计字第号文批复了由市经委主持审查并通过的项目可行性研究报告。目前，正在进行扩建设计工作。该项目的规模为年产克菌灵原料药10吨，自用4吨，加工针剂3000万支。项目主要内容包括：土建工程总建筑面积m2，构筑物及设备基础，设备总计台。该项目总投资为万元，其中基本建设投资、万元。贷款利息万元，流动资金万元，项目属扩建性质，工期1年。二、对项目建设必要性的评估制药厂扩建年产10吨克菌灵项目的建设必要性，主要体现在：（一）增加抗生素生产，满足社会需求；（略）（二）替代进口，增加出口，有利于节汇创汇（略）（三）我省医药工业虽具有比较雄厚的基础，但分布不均匀，北部地区相对比较薄
4、弱，该项目的建成投产将为北部地区抗生素生产基地的形成创造必要条件。另外，市是我省的贫困地区，该项目的按时投产将实现每年万元的利润，为改变地区贫困落后的现状，改变地方财政困难局面做出贡献。以上几点可以说明，药厂扩建年产10万吨克菌灵项目，无论从宏观还是从微观上讲，都是十分必要的。三、建设条件评估（一）建设位置的选择厂区南侧现有土地40亩，土质为风化残积碎石类土，地下水位15米，属于本厂长远发展规划用地范围，已经得到市城建规划部门的承认，选定为本次扩建用地。（二）交通运输该厂位于市西郊。西铜高速公路、西延铁路都在本市通过，交通方便。目前全厂有载重车辆，各种仓库面积平方米，储运能力较强，可以满足扩建
5、的需要。（三）供水该厂主要依靠市自来水公司供水，厂里现有水库2800立方米，日供水能力可达7500吨，日回收利用循环水3000吨，有两眼备用井，日供水量可达4000吨，能保证生产用水。（四）供热市热电厂和制药厂早在19年就达成年供气协议。19年1月起，开始正常对该厂供气，气压稳定，非常有利于抗生素生产。市热电厂“九五”期间将增加新机组，供热能力增加时，还可向药厂增供气12吨时。（五）供电该厂现有变压器容量为4100KVA，正常运行的变压器二台为1250KVA，一台1600KVA作为备用。电源通过老城变电所（东干线）和西郊变电所（铁西线）高压线路对药厂新建变电站所供电，形成实质性的双电源供电，新
6、建的变电所为该厂主要变电所，应具备6万度日的供电能力。由双电源来的高压线，经新变电所高压计量后，分为四部分使用，一路送老变电所，一路备用，一路经新变电所降压后给新车间送电，一路直送空压机站。（六）环境保护该项目在生产过程中会产生一定量的废气、废渣、废水以及由空气压缩机产生的振动和噪声，因此该厂决定投入一部分资金用于治理“三废”，达到环境保护要求。废气，一般采用施风分离器分出水分后，由车间高处排向大气。废渣，从废渣性质来看，可做饲料，因此拟投资建一个饲料加工厂，废渣量在810吨日。废水，拟采取深井爆气处理，保证水污染物排放浓度符合陕Q164783标准要求。对振动及噪声较大的空气压缩机、高速离心机
7、等适当采用减震消音装置，使周围居民不致有因振动及噪声引起不适感觉。四、技术评估（一）生产工艺流程图（图略）（二）评价意见如前所述，上述品种是日本最先研制成功并推向市场的。我国于19年研制开发成功，经山东、上海等国内六家企业的工业性生产实践或中试，证明该品种所采用的生产工艺路线是可行的，选择的工艺条件是合理的，国内中小型抗生素企业是可以掌握的，具备了工业化生产的必要条件。同时，工业性生产实践和中试结果还证明，该品种的主要技术经济指标如发酵单位、收率、染菌率、单位成本等均已达到科研单位技术转让条款中有关技术经济指标。我们认为，制药厂根据大量调研资料提出的生产工艺条件完整，设备附合工艺条件的要求，摆
8、布合理，设备选取保证了兼顾先进性、合理性、经济性的原则。制药厂开发上述产品的有利条件是：克菌灵为与麦迪霉素同属大环内脂类抗生素，两者在发酵和提炼工艺阶段极为相似。制药厂生产麦迪霉素已有若干年历史，已经积累了一定经验。这就为生产这个新品种、掌握生产工艺和技术创造了有利条件。目前尚需进一步加以完善的工作是：克菌灵的乙酰化反应是新品种生产的技术难关，是提高收率和产品质量的关键所在。制药厂生产抗生素历史不长，力量相对较弱，现有设备比较紧张，建设抓紧组织人员和设备进行小试和中试，摸索和掌握生产工艺条件、特别要抓紧技术人员和生产队伍的培训工作。五、企业经济效益评估（一）投资估算1投资估算的依据该项目的投资
9、估算，主要是根据制药厂提供的有关基础数据，如设备台套、建筑物、构筑物面积及安装工作量；在企业提供投资总数之上，适当考虑物价上涨情况；并采用了环保、电力、自来水公司等部门提出的专业投资估算。2基本建设投资经测算，该项工程基本建设投资为万元。其中，建筑工程万元，设备购置费万元。设备安装费万元，其他工程及费用万元，不可预见费万元。（见评估表1）3建设期贷款利息（略）4固定资产投资总额固定资产投资总额由基建投资额和建贷建设期利息两部分组成。该项目固定资产投资总额为万元。5新增固定资产原值该项目新增固定资产原值为万元。6投资来源及用款计划第一方案：省建行债券及技改贷款万元，市建行贷款万元，其余万元由企业
10、自筹。第二方案：省市建行贷款万元，企业自筹万元，其余万元拟申请总行建贷。效益测算是按第一方案测算的。分期用款计划见下表。（表略）。（二）产品成本预测1在克菌灵原料药的成本估算中，包括以下成本项目：（1）原材料。（略）（2）燃料与动力。（略）（3）该项目竣工投产后，所需职工的工资与福利基金。（略）（4）固定资产折旧费。（略）（5）大修基金。（略）（6）流动资金利息支出。（略）（7）其他支出。（略）（8）销售费用。（略）2制剂成本的估算在每年生产的原料药中，一部分直接外销，另一部分则在本厂继续加工成制剂之后销售。制剂成本估算的计算方法如下：略。（三）销售收入与税金预测1销售价值的确定。原则上按药品
11、开发阶段的市场价格及未来市场价可能出现的变化趋势来定。克菌灵原料药投产后第一年每十亿为10，000元，第二年每十亿为9，000元，第三年为8，000元。针剂投产第一年定为110元，第二年为090元，第三年为080元。均低于目前市场价。2销售收入。投产第一年销售收入为万元，第二年为万元，从第三到第十五年每年为万元。3销售税金。原料药税率5，针剂4。城市维护建设和教育费附加合计为销售税金的8，克菌灵属新产品，投产后两年内免交销售税。（四）利润预测1年利润。项目投产后第一年预计实现利润万元，第二年万元，第三年预计可实现万元。2可用于还款的利润。可用于还款的利润按利润总额的90计算，第一年万元，第二年
12、万元，第三年以后每年万元。企业留利作为弥补原针剂车间由于生产新产品而损失的经济效益。（五）贷款偿还期预测（略）（六）现值与内部收益率的预计（略）（七）企业投资利润（八）企业经济评估结论起止日期；运输计划的提送货期限和计划限量；运杂费的计算标准和结算方式；变更年医药行业固定资产投资利润折旧率20，贷款偿还期为5年，说明企业具较强的还贷能力，项目内部收益率明显高于19年医药行业投资收益率，说明该项目在整个经济寿命期内的经济效益是好的，因此，从企业财务评价角度看，项目是可行的。六、国民经济评价（一）国民经济效益评价的有关数据（略）。（二）评价指标计算1新增国民收入（略）。2投资新增国民收入率（略）。
13、（略）。3投资利税率（略）。4投资回收期（略）。5国民收入现值（略）。6节汇款：以克菌灵进口价20万美元吨，产量10吨，该项目建成后，替代进口，每年可节约外汇200万美元。（三）评价结论该项目投资新增国民收入率，投资利税率明显高于医药行业投资国民收入率和投资利税率。投资回收期短，节汇效果明显。另外，该项目建成投产后，将成为地区医药工业的龙头，带动全市医药工业发展，为市提供更多就业机会，为地方财政做出较大贡献。所以说，该项目投资的相关效益是显著的。七、盈亏平衡分析（略）。根据以上分析可以看出，该项目投产后，实际能力只要达到设计能力的40，即可达到收支平衡。八、总评估（一）该项目建设，对缓解抗生素
14、供求矛盾、替代进口、增加出口，都具有重要作用。（二）在市政府直接领导和有关部门支持下，该项目建设进展比较顺利，建设的内外部条件均已具备。（三）该项目采用的工艺技术已经过国内工业性生产试验，技术成熟、可靠。制药厂提供的生产工艺流程及设备配置是完整的，能够满足生产的需要。（四）经济效益显著。从企业经济效益角度看，该项目投产后年新增利税万元以上，投资利润远远高于医药行业投资利润率，全部贷款偿还期为5年，内部收益率3007，高于医药行业基准收益率；从国民经济效益角度看，该产品投产后年新增国民收入万元，投资新增国民收入率为41，投资利税为38，均高于医药行业平均水平，每年可节汇200万元。所以，我们认为
15、该项目的建设是可行的。省建行投资咨询公司省科学技术咨询公司年月日河北邢台冶金镁业有限公司质量管理体系年度评估报告1. 目的 通过对质量保证系统进行检查评估,评价质量管理体系整体运行情况,质量管理中存在的问题,为质量管理的体完善提供依据,同时该报告对产品年审进行补充。2. 范围本报告针对公司整个质量管理体系包括六大系统的2010年度运行情况的运行评估。3. 报告组织本报告包括六大系统的整体运行总结，各系统设立专人进行总结报告，技术质量部进行总体的归纳审核，形成本评估报告。4. 组织机构、质量管理架构和人员 *现有员工300人，其中原料药车间110人，管理人员30人，技术人员人12人，生产操作人员
16、78人，辅助系统操作人员15人，质量保证人员6人，质量控制人员12人。质量负责人、生产负责人本科学历，2011年对新版GMP进行了培训。公司培训工作由综合办公室负责，并设培训管理人员负责公司的日常培训管理工作。培训方式分为教学法、示范法、情景法、案例研究法。培训工作的一般性程序为：进行培训需求评估；拟订培训计划；实施具体培训；培训效果评估。培训分为岗前培训和在职培训。2011年在公司领导的重视和各部门的配合下，公司级和部门级培训均圆满完成，其中公司级培训项目共7项，部门级培训项目5项。2011年公司对5名新员工进行了岗前培训，3名员工进行了转岗培训。在培训过程中公司严格控制培训效果，对在201
17、1年3月20日入职员工的试用期培训考核中未通过的1名员工，公司予以解除了劳动合同，以保证所有员工均为培训考核合格后方能正式上岗。5. 质量保证系统5.1文件与记录管理*公司建厂之初根据GMP建立文件体系，文件体系涵盖的项目足够全面，所有文件的内容参照GMP文件进行了一定的修改，比较适用于GMP的管理，质检处设有文件管理人员，进行文件的管理和记录的管理，批生产记录和检验记录全部由质检处发放，生产现场放置文件与现行文件保持一致，各部门车间设有二级管理员，负责生产辅助记录和质量控制辅助记录管理，文件的记录和管理处于受控状态，基本实现文件管理的目标。但同时发现，文件体系不够条理，同样的内容在多个文件中
18、进行规定，文件的编写方面还存在一定的差距，内容上有抄袭相关法规的情况，而不是将工作流程详细的阐述，还需进行文件的提升；在记录的填写上不够工整，填写错误较多，偶尔发现记录不及时填写的现象，在记录的书写上还需要改善。5.2 供应商管理公司采用了合作多年的供应商，物料质量有一定的保证，编制有合格供应商一览表,供销处自合格供应商采购物料。本年度新增了部分供应商，及时更新了供应商一览表，新增供应商按照供应商管理规程执行。同时梳理了原供应商资料，对其中的内容查漏补缺进行了一定程度上的完善，补充进行了部分关键物料供应商的审计，并对2011年度来料情况进行了总结和评价，基本保证了来料质量的均一、稳定，实现了供
19、应商管理的目标。不足之处是我们的原辅材料大多为化工原料，采购量较低，供应商对我们不够重视，出现相关资料更新不及时现象；物料的采购都定有合同，但部分质量问题的解决存在争议，因此需要签署质量协议，完善供需双方的质量义务。另外虽然对2011年度供应商进行了简单评价，但缺少供应商评价的规程，还需要建立。5.3 放行控制采用记录检查、过程控制检查和检验结果结合的方式控制原辅料、中间体和产品的放行，由质检处QA人员在各车间、部门协助下实施，所有批次的放行都通过了审核评估，产品的放行全部由质量受权人审核批准。所有偏差和OOS结果经过了调查分析，能够按规程进行性控制。放行过程存在的问题集中在产品前工序收率偏差
20、，由于工艺稳定性上存在不足，收率指标制定来自于生产全过程的控制数据，因此会出现收率超出标准但产品质量完全符合要求，并且对下工序生产没有影响的情况，对于此种情况工艺不稳定根本的工艺原因还没有发现，因此这种情况的放行为风险评估与实验放行，这种情况的放行批次还需要减少。5.4 偏差与不合格管理对于偏差的控制情况还有很大的提升余地，2011年度所有上报偏差都进行了，偏差集中在收率偏差和产品不合格偏差，都进行了调查。在偏差上还存在员工认为的微小偏差不记录、不报告的情况，对于设备偏差与参数偏差都能够进行处理和建立指定预防措施，对于收率偏差和结果超标未能确定深层次原因。5.5 变更控制建立有变更控制管理规程
21、，按规程实施，由于本年度是原料药三镁投产第11年，设备设施全部较旧，基本没有设备变更。工艺方面，对生产工艺没有进行了调整，供应商的变更和文件的变更设立了专门的程序，更具有适用性，同时不违背变更控制的基本原则。5.6 返工与重新加工控制公司有专门的规程进行了规定，其中重新加工只是文件上的规定，本年度没有重新加工，公司也不准备采用重新加工的方式处理不合格物料。同时基于本年度没有不合格中间体和产品，因此没有进行返工处理。5.7 风险管理根据ICH Q9的原则建立了风险管理规程，但对于风险管理的实际实施和举措还需要进行深入的研究，没有进行产品的整个过程的风险管理，只是在偏差和变更过程中针对后续工作进行
22、了风险评估，评估方式也比较单一，因此需要在新的年度进行产品的质量风险评估与管理的学习。5.8 纠正预防管理未形成纠正预防管理规程，但在实际的工作流程中存在纠正预防措施的理念，如在偏差处理过程中不但有偏差批次的应急处理，还有接下来避免出现此类事件的预防措施的制定和落实，同样在年审和自检中也有同样的举措。需要提升的是建立相关的管理规程，相关的预防措施记录单独管理，同时也存在原因不明而无法制定预防措施的情况，这需要提升工艺人员的技术水平。5.9 自检我们建立有自检规程，同时制定了自检计划，并按计划进行自检，并有自检报告，但自检水平有待提高，自检发现的问题较为单一，大多是现场执行力问题，同时由于我们建
23、立了质量管理体系，相关的规程齐全，因此没有重大问题。5.10 验证管理按照公司的验证管理制度和验证主计划进行了相关验证。所有的验证有验证方案、验证记录和验证报告。能够达到基本的确认和验证目的。由于验证方案编写人员即是验证执行人员之一，因此需要提高的是验证的技术性和验证文件编写的指导性。5.11 稳定性管理本年度持续稳定性计划有3个品种，如涉及新增加的品种也都执行了稳定性考察。本年度在原有的稳定性记录的基础上增加了稳定性试验方案，使稳定性测试的执行更具有计划性，同时对于完成的稳定性试验进行了总结报告，确定了产品质量的稳定性。6. 生产系统和包装贴签系统2011年度生产系统整体工作遵循GMP管理要
24、求进行。生产人员在上岗前、中时期、文件升版后都经过相关培训。生产前、生产中和生产后的清场工作，生产人员都严格按照SOP进行操作，并及时、准确的做好了相关记录，生产管理人员和技术质量管理人员随时对生产中关键物料的使用情况、生产关键操作步骤、生产过程控制要点进行即时检查，监控，极大程度上保障了生产过程的合规性及对偏差的发现与处理。但对于偏差的确认意识和处理能力，部分人员还有待进一步提升。 在现场管理工作中，车间设定车间管理负责人，以生产技术、操作及管理等文件为指导由车间管理负责人、工艺技术人员、现场QA人员对安全、卫生、定置管理、设备、产品质量等方面采取日常巡查、跟产、即时培训和员工奖惩等多种方式
25、综合进行管理。由于公司建立时间较短，地处山区，人员年龄结构不合理，出现过现场状况与法规制度有部分偏差的情况，但都及时进行了整改。总体来说，现场管理较完善，能够达到相关法规要求。 包装与标签系统的运行也按照相关制度执行，包材与标签的领用已建立特殊审批程序，包装工作在专用场所进行，并有详细记录。标签的填写实施双人制，有核对签字的程序。7. 物料系统在物料现场管理方面，我们按照规定每月对物料存储现场进行了两次GMP符合性自检，并接受了QA的监督检查及各种外审查验等，基本能够按照要求管理物料，但在记录的填写、标识的粘贴方面仍有一些问题存在，需对记录填写容易出错的地方重新进行培训，并在今后的工作中持续监
26、督检查，及时发现问题并予以解决。在物料文件方面，有些流程在文件中规定的不是太详细，记录的设计也存在缺陷，可执行性不强，比如：物料到货验收，虽然有物料到货验收的流程，但在记录中未能完全体现出对哪些项进行了验收。还有一些文件或记录需要根据新版GMP的要求重新修订，像成品的发货记录，新版的GMP中规定了需要对客户的地址、电话及物料的运输方式等项进行记录。在下一年度的物料管理工作中，需要对文件、记录进行系统修订。8. 设备设施系统本年度是公司正式运营生产的第11年,设备经过调试、试运行、验证后,系统整体运转良好，保证了生产使用。本年度建立了设备预防性维护体系并推进实施，执行情况正常，设备维护检修基本做
27、到了计划性，基本实现了预防维护体系第一阶段的建设目标。同时由于车间新人多，设备管理专业人员少，在设备基础管理方面还有不足，如：现场管理、设备使用操作、设备运行调控、设备记录等方面。尤其是车间设备现场管理更显薄弱，需要在日后的设备管理工作中进行提升。同时下年度设备预防维护体系进入第二阶段改良保养的推进实施。9. 实验室控制系统9.1 人员建立有化验员培训上岗考核制度，新上岗或转岗人员需经过培训考核合格后上岗；培训内容包括实际操作培训和文件培训（QC的管理规程、技术规程及SOP等），培训后进行实际操作和笔试考核；所有检验人员按计划进行年度考核（实操和笔试考核），并保证执行。通过实操考核评价化验员的
28、规范性操作，通过理论考核评价化验员对基础知识的掌握程度，指导实际操作. 9.2 检验设备新到容量仪器使用前进行校准（容量瓶、量筒、刻度吸管、大肚吸管等）新到设备需要进行验证。设备要按要求进行周期性性能确认。电子天平校准因存放时间较长，位置移动，环境变化或为获得精确测量，天平在使用前，都应进行校准操作。酸度计校准为获得精确测量，酸度计在使用前，一般都应进行校准操作。仪器使用人及时填写仪器使用记录，使用完毕后及时清理台面，关闭仪器，罩好防尘罩。仪器负责人定期对仪器进行维护保养，填写仪器维护保养记录。9.3 分析方法QC人员根据药典或国家标准进行检验方法的起草，所使用的检验方法均进行方法验证或方法转
29、移验证，以保证所用的检验方法确实能够用于药品的质量控制。在生产工艺变更、原分析方法进行修订时，进行方法验证，由QC主管根据相关变更，组织相关人员进行分析方法验证。10. 计划与措施基于本年度的系统总体情况，2012年度进行如下工作：1. 文件整合修改：由质检处牵头进行文件系统的修改，将重复规定的内容进行文件的整合，同时增加文件的可操作性，规定清楚每一步工作的人员、时间、地点、如何执行，执行的原因。2. 继续进行硬脂酸镁起始物料的分析研发，边生产边改进，进行相关的试验，解决其收率和质量问题。3. 建立纠正预防管理规程，进一步推进质量改进工作。4. 对氧化镁、硫酸镁品种进行质量风险评估和管理。5. 对我公司的空调系统进行评估，确定前期的设计是否正确无误。6. 建立空调系统和水系统的警戒线和行动线，以及时发现偏差或异常波动，确保二者符合生产需要。
