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1、.,1,肝衰竭感染的预防与处理,.,2,定义:肝功能衰竭(肝衰竭),肝细胞大量坏死出现严重肝功能损害和肝性脑病一组临床综合征,.,3,肝衰竭的分类肝衰竭诊疗指南,急性肝衰竭亚急性肝衰竭慢加急性(亚急性)肝衰竭慢性肝衰竭 中华肝脏病杂志2006年9月 中华临床感染病杂志2012年6月,.,4,模式,内科综合治疗人工肝支持系统肝移植,.,5,针对并发症进行预防和治疗,这是提高肝功能衰竭存活率的有效保证,继发感染中枢神经系统：肝性脑病、脑水肿凝血功能障碍肝肾综合征代谢紊乱,并发症,.,6,出血,颅内高压,感染,多器官全身衰竭,肝衰竭死亡原因：由于出血引起死亡的发生率 从25%下降到5%颅内高压引起死
2、亡的发生率 已下降到20.25%最常见的死亡原因是MOSF（常常由败血症激发），可以加重出血，增加颅内高 压发生机会。,.,7,肝衰竭时的感染,肝衰竭极易并发细菌感染,细菌感染往往又会进一步加重肝衰竭,使病情恶化,严重影响患者的预后.因此抗感染治疗是肝衰竭救治的重要环节之一 Lee WM.Recent developments in acute liver failure.Best Pract Res Clin Gastroenterol,2012,26:3-16,.,8,肝衰竭合并细菌感染的原因,一 肝衰竭合并细菌感染的原因1.免疫功能减退是合并感染的主要原因 肝衰竭之所以容易发生继发感染(
3、1)补体成分合成不足,趋化、调理、免疫粘附作用降低,白细胞粘附性减弱,宿主对细菌的易感性增加,.,9,肝衰竭合并细菌感染的原因,(2).血浆纤维连接纤维蛋白缺陷!,枯否细胞功能下降,防御与清除细菌能力降低Leber B,Spindelboeck W,Stadlbauer V.Infectious complications of acute and chronic liver disease.Semin Respir Crit Care Med,2012,33;80-95,.,10,肝衰竭合并细菌感染的原因,2.肠道粘膜屏障受损致肠源性感染增加:肝衰竭时,由于免疫功能下降,肠道细菌过度繁殖和易
4、位、肠道功能紊乱,加上肠粘膜屏障功能受损、肠壁通透性增高和腹水的出现,极易引起肠源性感染,临床上自发性细菌性腹膜炎(spontancous bacterial peritonitis,SBP)十分常见 Cheong HS,Kang CI,Lee JA,et al.Clinical significance and outcome of nosocomial acquisition of spontaneous bacterial peritonitis in patients with liver cirrhosis.Clin Infect Dis,2009,48:1230-1236,.,11
5、,肝衰竭合并细菌感染的原因,3.医源性感染在继发感染中占有不可忽示的地位:用于诊断和治疗的侵入性操作,广谱抗菌药物和激素的应用是医源性感染主要的外来因素.,.,12,肝衰竭合并细菌感染的原因,前者破坏了患者的正常免疫屏障,使病原微生物更容易侵入机体,后者在抑制或杀灭致病菌同时,使正常菌群失调、条件致病毒菌耐药并乘虚而入,两者在肝衰竭免疫功能下降的情况下更易导致院内感染的发生,.,13,肝衰竭合并细菌感染的原因,4.并发真菌感染往往使患者的病情进一步迅速恶化,真菌感染是肝衰竭患者典型的院内感染.其主要原因滥用抗菌药物以及糖皮质激素应用不当.一般的真菌感染(如肠道),经适当处理,大多可控制,侵袭性
6、真菌感染 尤其是肺部的真菌感染,进展迅速,往往导致死亡Falcone M,Massetti AP,Russo A et al.Invasive aspergillosis in patients with liver diseease.Med Mycol,2011,49:406-413,.,14,感染是ALF最常见的并发症,细菌（G、G）是主要的致病菌，真菌感染的发生率大概是30%，主要是念珠菌感染。密切的监护、血/尿细菌培养、胸透，应注意静脉插管避免不必要的插管Rolando N，Philpott-Howard J，Williams R Semin Liver Dis.1996;16:389
7、-402,.,15,感染的部位,其中肺部感染占50%尿道感染占22%静脉插管引起的菌血症占12%16%为自发性细菌性腹膜炎引起的感染 Rolando,N.Philpott-Howand,J.&Willams,R.Semin.Liver Dis.16,389-402,1996,.,16,感染的处理,严重患者应进行监测隨访胸部X线摄片，及时进行血尿痰培养。约30%ALF并发感染者可无症狀，仅有发热和白细胞升高，应引起注意有部分慢性肝炎患者因发生感染，未及时处理，可使病情加重,.,17,自发性细菌性腹膜炎 的防治,.,18,自发性细菌性腹膜炎,定义：肝硬化腹水患者发生的腹水感染 称为自发性或原发性细
8、菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis SBP)其定义为没有明显腹腔内感染源伴无 菌腹水的继发感染，是肝硬化腹水最 常见的严重并发症之一,.,19,自发性腹膜炎发生率,.,20,自发性细菌性腹膜炎,致病菌：在SBP患者腹水中，培养出的细菌，绝大多数为肠道内的正常需氧菌，且 以单一菌种多见。60%-80%为需氧革兰阴性菌 大肠杆菌占40%-50%。其它细菌 有肺炎球菌、肺炎杆菌及 其它球菌，而厌氧菌感染及混合感染少见,.,21,SBP的易患因素,确切的诱发因素：1.严重的基础肝病 2.伴发胃肠道出血 3.腹水蛋白量10g/L 4.曾有过原发性腹膜炎病史,.
9、,22,SBP的易患因素,可能的诱发因素 1.尿道感染 2.置导尿管 3.置静脉导管 4.反复大量治疗性放腹水 5.腹水中游离铁升高,.,23,SBP的易患因素,可能的无关因素1.诊断性腹穿2.内镜检查3.食道静脉曲张的硬化剂注射或套 扎治疗 4.原发性肝细胞癌,.,24,临床表现,1.普通型：最常见，起病急，发热、腹痛、腹水迅速增长，腹部压痛及反跳痛，血白细胞数增多。2.休克型：常见剧烈腹痛或急性发热后不久，几小时至一天内迅速出现循环衰竭，休克后体温不升，唇指发绀，尿少 甚至尿闭，腹部压痛，血白细胞增加，血培养阳性。,.,25,临床表现,3.顽固性腹水型：腹水进行性增多，应用各种利尿剂及放
10、腹水均不能奏效，腹部体征较轻，有轻 度腹膜刺激症。4.肝昏迷型：常见发热、腹痛。出现神经精神症状，深度黄疸，肝功能严重损害继而迅速恶化 进入昏迷。,.,26,临床表现,5.无症状型：感染轻，除有轻微腹胀或偶有低热外，肝功能损害较轻微甚至正常，腹部深触诊时有轻度压痛。,.,27,腹水检查,1、常规示：混浊，或毛玻璃状，细胞计数0.3109/L，粒细胞绝对计数75/mm3（对早期诊断及轻型诊断有意义），中性粒细胞25%，腹水常规需动态观察。当PMN 0.25109/L可确诊。,.,28,腹水检查,2、细菌涂片：找细菌，超速3000转/分，离心8-10分钟沉淀，作细菌涂片，镜检有参考价值。,.,29
11、,腹水检查,3、腹水培养：传统培养方法阳性率低（42%），易漏诊。Runyon采用血培养瓶在床边作腹水穿刺后立即床边接种，(2份)阳性率提高至(92%-93%),.,30,腹水检查,4、腹水糖及腹水糖/血糖比值：当SBP发生其比值可以从1.300.20降至0.960.24。当治愈后比值升至1.090.27。因而比值对鉴别感染性腹水和无菌性腹水有一定价值。,.,31,腹水检查,5、腹水LDH：Runyon证实，发生SBP时腹水LDH明显升高，Case研究表明LDH120mU/mL为标准，LDH诊断SBP的敏感性为63%，特异性为97%,.,32,腹水检查,6、与继发性腹膜炎鉴别：当腹水PMN（白
12、细胞）10109/L者，应高度怀疑继发性腹膜炎（穿孔），及时外科会诊手术。,.,33,诊断,肝硬化、重型肝炎并发腹膜炎的标准有三项：1.出现发热、腹痛，腹部压痛、腹肌紧张及反跳痛等症状体征2.腹水检查符合急性炎症改变3.腹水培养阳性 具备以上任何两项，除外继发性、结核性及癌性腹水即可诊断,.,34,诊断,肝硬化腹水的患者出现原发性腹膜炎的症状或体征，或虽无腹腔感染的症状和体征，但临床病情恶化时，均应立即进行诊断性腹腔穿刺。腹水检查是原发性腹膜炎的诊断依据，亦是早期诊断腹水感染的关键措施。,.,35,诊断,对腹膜炎时腹水的穿刺，看法不一致Conn认为腹膜炎常为无症状感染，腹水穿刺有诊断价值，在治
13、疗上也有意义.但有人持反对意见，认为腹穿可成为腹膜炎的诱发因素.大多数学者主张对可疑患者进行腹穿以明确诊断，但在操作时应注意无菌技术，以防发生继发感染,.,36,诊断,腹水穿刺的指征1.肝硬化患者第1次出现腹水时2.因肝硬化腹水收入住院的患者3.肝硬化腹水患者出现病情加重或细菌感染的症状,.,37,诊断,腹腔穿刺要避开腹部手术疤痕，在左下腹麦氏点，第1管做细菌培养，最后1管做常规。如腹水为血性，需要校正腹水中中性粒细胞(PMN)数值，即每250个红细胞减去1个PMN(外周血中PMN与RBC的最大比例),.,38,诊断,腹水检查的内容：1.腹水涂片染色2.腹水常规细胞计数及分类3.腹水其它的化验
14、指标：白介素6、C反应蛋白、乳酸脱氢酶等4.腹水培养：建议在床边用血培养瓶作腹水 培养，接种的腹水至少要10ml,.,39,诊断,按照腹水检查结果SBP分为3种情况1.典型的SBP：腹水中中性粒细胞计数250/ml，腹水培养阳性(通常为单种细菌),.,40,诊断,2.非典型的SBP：腹水中中性粒细胞计数250/ml，腹水培养阴性.培养阴性的中性粒细胞性腹水(CNNA)应注意是否己用过抗菌药物，并排除腹腔肿瘤、结核性腹膜炎等，对 这类患者应密切追踪观察，重复腹水检查以明确诊断。,.,41,诊断,对这类患者研究认为其预后仍与一般SBP相似主张对细菌培养阴性的中性粒细胞增高性腹水，仍应予抗菌治疗,.
15、,42,诊断,3.中性粒细胞250/ml，细菌培养多为单一菌种阳性。(单菌的非中性粒细胞性细菌腹水MNB)有人认为这种情况为SBP的早期阶段，如症状存在则应予抗菌治疗，并密切观察治疗反应。如无症状者应追踪再次腹穿检查，以决定是否需要治疗,.,43,诊断,国内情况：由于腹水培养率极低，加之腹水细胞计数低于国际通用标准，使SBP出现第4种情况4.腹水白细胞500/ml(或腹水中性粒细胞 250/ml)，细菌培养阴性。这种情况判断依临床经验决定。如有感染症状和体征，即使腹水培养阴性，细胞计数低亦应给予抗菌治疗,.,44,诊断,如患者无症状，可对腹水进行追踪观察，待腹水细胞增高，或细菌培养阳性时，再进
16、行抗菌治疗,.,45,肝衰竭时的感染,由于肝衰竭患者肝脏功能本身和并发细菌感染的特殊性，决定了其抗菌药物使用的复杂性和困难性.如何合理应用抗菌药物,是当前临床上迫切需要解决的问题,.,46,治疗原则,1、选用抗菌谱广、兼顾对G+及G-菌有效抗生素选作经验性治疗，当培养报告及药敏出来后按药敏选用抗生素，一般以第三代或第四代头孢为首选,.,47,治疗原则,2、选用对肝肾毒性少或无的抗生素，以预防肝肾综合症的出现。3、确保腹水中抗菌药物浓度。4、合适的疗程，传统为有效抗生素10-14天。,.,48,治疗,药物1.青霉素：氨苄青霉素，近年来由于耐药增多，效果较差，且使用后皮疹发生率高，目前己被其它药物
17、替代。氨苄青霉素/青霉素烷砜(舒巴坦)联合制 剂，商品名为优力新，为广谱内酰胺抑制剂，克服耐药性，增加抗菌活性。剂量4-8g/d，分4次静脉滴注,.,49,治疗,药物2.头孢菌素：第二、三代抗菌谱广，肾毒性小，不良反应少，且能迅速进入腹水达到杀菌浓度，为目前治疗SBP首选。头孢呋新：每8-12h750mg，肌注或静脉给药 头孢噻肟：2-4g/d，每8h肌注或静脉给药 头孢三嗪：0.5-2g/d，1次肌注或静脉滴注,.,50,治疗,药物3.氨基糖甙类：因耐药菌上升，且对肾有毒性，目前较少应用,.,51,治疗,药物4.喹诺酮类药物：第三代如诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等，对革兰菌有很强的杀菌作用
18、氧氟沙星每12h400mg,.,52,治疗,药物其它抗菌药物：氨曲南，一种新型内酰胺抗菌药物，对院内感染的耐药革兰阴性菌有很强作用，但对革兰阳性菌及革兰阴性菌、厌氧菌无抗菌活性。甲硝唑(灭滴炎)对革兰阳性菌和阴性菌、厌氧菌均有抗菌作用，0.5-1g/d，分1-2次静脉滴注,.,53,胆道感染（细菌性）治疗,可选肝内、胆道内浓度高的抗生素，如舒普深、美平、马斯平等，主要针对G-杆菌及厌氧菌保持大便畅通，口服丁卡、杜密克从而减少肠道逆行感染,.,54,肝衰竭时感染的治疗,肝衰竭SBP及胆道感染菌以肠杆菌科为常见.药物选择上除第四代头孢菌素外、氨曲南、氟喹诺酮类敏感药物外,可选用泰能,.,55,重症
19、肝炎呼吸道感染的治疗,1、社区获得性肺炎：血WBC不高，以肺炎衣原体、支原体为主要病原菌时抗生素选用莫西沙星、左氧氟沙星等喹诺酮类抗菌药物为主。,.,56,重症肝炎呼吸道感染的治疗,阿奇霉素等大环内酯类抗生素因其对肝有毒性不宜选用,.,57,重症肝炎呼吸道感染的治疗,肺炎链球菌、流感杆菌、链球菌首选为大剂量青霉素，或万古霉素，或磷霉素肺炎克莱勃杆菌、G-菌者可选第三代头孢，或马斯平，舒普深，特治星,.,58,重症肝炎呼吸道感染的治疗,正规留取痰液培养是很重要的一环常见院内获得肺部感染的菌种有：肺炎链球菌、链球菌、肺炎克莱勃氏菌、流感杆菌、G-杆菌、金葡菌、绿脓杆菌、鲍曼不动杆菌等,.,59,重
20、症肝炎呼吸道感染的治疗,金葡菌可选用：磷霉素、万古霉素、青霉素、头孢唑啉、头孢呋辛等若为MRSA，则万古霉素、替考拉宁、斯沃可作选用,诸,.,60,重症肝炎呼吸道感染的治疗,绿脓杆菌：可选头孢他啶、氨曲南、舒普深、特治星、克倍宁等。联合二药应用鲍曼不动杆菌：若属一般菌种，可选舒普深、丁胺卡那、特治星、多粘菌素；若为耐药菌种：舒普深、多粘菌素,.,61,重症肝炎呼吸道感染的治疗,肺炎常为革兰阳性球菌、阴性杆菌或厌氧菌感染,或混合感染,选择药物以广谱抗菌药物为主,或第三、四代头孢菌素,对产生超广谱內酰胺酶的细菌选用亚胺培南耐甲氧西林金黄色葡萄球菌选择万古霉素,.,62,泌尿道感染治疗,及时作中段尿
21、培养，一般以氟喹诺酮类、头孢菌素类、氨基糖苷类抗菌为主，总疗程不少于14天,.,63,感染性腹泻治疗,多次作粪培养及霉菌培养丁胺卡那针0.2+冷开水20mL，tid，po左氧氟沙星0.2，tid，po,.,64,深部霉菌感染治疗,1、首选大呋康（氟康唑400mg/天)2、重症霉菌感染预后不良，可选用（1）卡泊芬净，第一天70mg，以后35mg/天，静滴，针对念珠菌及曲菌；（2）伏立康唑减量应用,.,65,多重耐药菌种,耐药金葡菌（MRSA）多中心药敏提示仅对下列药物敏感 万古霉素 替考拉宁 斯沃（利萘唑烷）磷霉素 利福平（肝损伤严重者禁用！）,.,66,肝衰竭抗菌药物应用的难点与争议,1.药物
22、选择的局限:肝衰竭时由于肝功能严重障碍,使抗菌药物选择一定的限制.因患者肝脏储备功能严重受损,药物代谢能力严重减退.肝脏对药物的清除速度减慢必然使药物对肝脏毒性增加,肝脏负担与损害加重,部分抗菌药物就有一定肝毒性加之肝衰竭患者肝脏合成功能障碍，血浆白蛋白水平下降,游离的抗菌药物血药浓度增加,药物的半衰期延长.使肝衰竭时抗菌药物选择上受一定限制,.,67,肝衰竭抗菌药物应用的难点与争议,2.用药时机的把握:肝衰竭本身表现复杂,病情进展迅速,合并细菌感染的表现有时并不十分明显,因此准确判断感染并适时用药较为困难.如用药过早或用药指征过宽,会造成滥用抗菌药物,引起菌群失调,耐药,招致更为复杂的院内感
23、染问题如用药过晚又因不能及时有效地控制感染而加重肝损害,使病情恶化.因此正确判断感染掌握适应证在实际工作中有时比较困难,.,68,肝衰竭抗菌药物应用的难点与争议,3预防用药的争议:鉴于肝衰竭患者继发感染发病率高而严重.有学者主张,不管有无感染迹象,均常规预防性应用抗菌药物.一些临床医生也喜欢经验性预防用药.美国肝病研究学会急性肝衰竭处理意见指出“可考虑预防性使用抗菌药物和抗真菌药物,但无证据提示会对疾病的最终结局有改善”Polson J,Lee WM,American Associaion for the Study of Live Disease.AASLD postion paper:th
24、e management of acute liver failure Hepatology,2005,41:1179-1197,.,69,肝衰竭抗菌药物应用的难点与争议,针对目前国內十分严重的滥用抗菌药物问题,不少学者并不赞同常规性的预防用药,除非在特殊的侵入性操作,使用糖皮质激素等特定情况下.,.,70,肝衰竭抗菌药物应用的难点与争议,4.联合用药问题:由于肝衰竭合并细菌感染时往往预后不良.加之病原菌有时难以明确,临床医生往往因急切希望尽快控制感染,改善预后而采用联合用药方式.如腹水感染、肺部感染的培养阳性率较低,临床上常凭经验联合应用复盖面广而全的抗菌药物,.,71,肝衰竭抗菌药物应用的
25、难点与争议,抗菌药物合并用药种类过多的弊端同样也是产生细菌耐药的问题,不少联合用药本身必要性难下定论.从严格控制抗菌药物使用,减少耐药产生的角度,有人主张除非发生败血症等严重感染.联合用药应尽量避免,.,72,肝衰竭感染的预防,1.预防感染非常重要.上世纪末以耒预防性使用喹诺酮类抗生素可预防SBP己得到公认.但适应症、使用时机、疗程等需充分体现亇体化原则并积累更多的临床经验和循证医学证据,.,73,肝衰竭感染的预防,2.长期、大量和联合使用抗菌药物的患者，应高度警惕合并真菌感染,预防性地使用抗真菌感染，既有必要,又必需评判预防用药的指征,.,74,肝衰竭感染的预防,3.原发性肝病的综合治疗仍然不可忽视,研究结果表明乙肝肝衰竭患者,有病毒复制的使用核苷类药物抗病毒,可改善病情，降低病死率.对失代偿肝硬化患者积极抗病毒治疗能使病情好转,降低Child的评分,.,75,肝衰竭感染的预防,4.纠正水和电介质紊乱的内环境紊乱是提高抗感染的重要方面.通过胃肠道补充微生态制剂以纠正肠道菌群失调己成为预防和治疗SBP的重要手段之一,.,76,肝衰竭感染的预防,5.营养支持治疗是抗感染的基础.对白蛋白下降，严重贫血者,积极补充白蛋白,少量输注新鲜全血,可提高抗感染效果，可输入包括补体、抗体等免疫成分,.,77,肝衰竭感染的预防,6.增强免疫的治疗，可能有一定帮助,.,78,谢 谢,
