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1、授课内容,三大污染物质无菌药品生产中污染的来源无菌药品生产、过程控制中的各个方面的操作要求,“无菌”的含义？,一个不含活体的产品是无菌产品没有活性微生物的产品或者物品,GMP对无菌药品的要求原则,无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验。,微生物的基本概念,形体微小，结构简单，通常要用光学显微镜和电子显微镜才能看清楚的生物，统称为微生物（microorgan
2、ism）。微生物的五大共性：1、体积小,面积大；2、吸收多,转化快；3、生长旺,繁殖快；4、适应强,易变异；5、分布广,种类多。,微粒的基本概念,微粒（physics）是指极细小的颗粒，包括肉眼看不到的分子、原子、离子等以及它们的组合。在生产或操作过程中从各种途径进入药液的，直径在2-50微米之间，肉眼看不见、会移动、不能在体内代谢的有害不溶性微粒进入血管会导致急性、亚急性、慢性输液污染病。,热原的基本概念,热原（pyrogen）系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。制药行业所指的“热原”，主要是指细菌性热原，
3、是某些细菌的代谢产物、细菌尸体及内毒素。热原具耐热性、滤过性、水溶性、不挥发性、被吸附性。,灭菌与消毒的区别,消毒（disinfection）：是指杀死物体上病原微生物的方法，并不一定能杀死含芽孢的细菌或非病原微生物。用于消毒的药品称为消毒剂。,灭菌（sterilization）：是指杀灭物体上所有微生物及其芽孢的方法。灭菌比消毒要求高，包括杀灭细菌芽孢在内的全部病原微生物和非病原微生物。,无菌药品生产中污染的来源,无菌药品可能通过各种方式被污染。如：无效的清洁规程可能会残留产品或清洁剂在设备上。生产操作人员自身带来的污染。事实上人员可能会成为无菌区内最大的污染源。,无菌药品生产中污染的来源,
4、无菌药品生产中污染的来源,无菌药品生产中污染的来源,日常无菌保证,人员,培养基灌装,QA/QC,消毒操作,偏差与环境控制趋势,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,厂房/功能间,无菌工艺生产线,人员,培养基灌装,QA/QC,人员,培养基灌装,QA/QC,人员,培养基灌装,QA/QC,人员,培养基灌装,人员,培养基灌装,QA/QC,人员,培养基灌装,QA/QC,人员,培养基灌装,QA/QC,人员,培养基灌装,QA/QC,人员,培养基灌装,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,无菌工艺生产线,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,无菌工艺生产
5、线,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,无菌工艺生产线,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,消毒操作,无菌工艺生产线,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,日常无菌保证,消毒操作,无菌工艺生产线,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,日常无菌保证,消毒操作,无菌工艺生产线,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,工艺人流物流布局,日常无菌保证,消毒操作,无菌工艺生产线,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,日常无菌保证,消毒操作,无菌工艺生产线,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,HVAC/公用工程,工艺人流物
6、流布局,日常无菌保证,消毒操作,无菌工艺生产线,厂房/功能间,QA/QC,人员,培养基灌装,偏差与环境控制趋势,消毒操作,消毒操作,偏差与环境控制趋势,消毒操作,HVAC/公用工程,偏差与环境控制趋势,消毒操作,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,工艺人流物流布局,厂房/功能间,无菌工艺生产线,工艺人流物流布局,人员,厂房/功能间,无菌工艺生产线,工艺人流物流布局,培养基灌装,人员,厂房/功能间,无菌工艺生产线,工艺人流物流布局,QA/QC,培养基灌装,人员,厂房/功能间,无菌工艺生产线,工艺人流物流布局,QA/QC,培养基灌装,人员,厂房/功能间,无菌工艺生产线,工艺人流物流布局,QA/QC,
7、消毒操作,QA/QC,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,偏差与环境控制趋势,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,偏差与环境控制趋势,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局
8、,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,偏差与环境控制趋势,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,偏差与环境控制趋势,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,偏差与环境控制趋势,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,偏差与环境控制趋势,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,偏差与环境控制趋
9、势,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,偏差与环境控制趋势,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,偏差与环境控制趋势,HVAC/公用工程,工艺人流物流布局,无菌工艺生产线,厂房/功能间,人员,培养基灌装,消毒操作,QA/QC,污染是可以控制的,大多数污染可以通过如人流和物流的合理设计，清洁工艺的适当规划和应用，综合员工培训，防护服和空气过滤等措施控制在一个可接受水平。,无菌药品生产的管理要点,防止微生物污染防止热原和细菌内毒素的污染防止产品中有异物或不溶
10、性微粒装量准确,影响无菌药品质量的主要环节,注射剂产品工艺研发、设计和转移注射剂溶液配制操作注射剂溶液除菌过滤注射剂培养基灌装湿热灭菌操作与控制干热灭菌柜和除热原操作无菌操作区域更衣注射剂包装容器灌装与密闭操作注射剂检验和取样操作,人员与无菌生产,以下健康问题禁止进入无菌区域大面积开口的损伤或烧伤（伤风发热时的）唇疱疹严重的头皮屑皮炎、湿疹晒伤（起皮）真菌/细菌感染咳嗽流鼻涕或者打喷嚏结膜炎传染病,人员与无菌生产,1.着装正确的洁净服尺寸不能混淆洁净服类别（一次性与非一次性）穿戴未破损的洁净服不能戴珠宝（包括结婚戒指）不能化妆不涂指甲油（包括假指甲）不戴手表,人员与无菌生产,2.穿戴无菌操作人
11、员的更衣可能是非常大的微生物污染风险，因为在更衣过程中保证更衣室的无菌水平也很困难，而且人体污染源在更衣过程中很有可能污染无菌服。因此，两套无菌服非常重要，外面的无菌服要求严格做到在无菌的更衣室更衣，并且确保不被人体污染。从减少微生物污染风险角度而言，建议戴手套和戴口罩在穿好内层无菌服之后进行，然后再穿上外层无菌服。,人员与无菌生产,3.姿势不能靠在表面上不能挤压工作服使身体远离产品身体站直以最小化破坏气流保持手臂在腰线或以上4.动作动作平稳、准确、平滑不能奔跑避免不必要的动作当不参与工艺操作室，操作者应站或坐,人员与无菌生产,5.讲话无不必要的谈话不能大声呼喊除非确实需要不能通过洞口、进出口
12、或气闸进行交流如果不可避免打喷嚏应远离产品6.行为不能触摸地板。当有物品跌落，如果不会产生风险的话可以在清场时去除关键区域设备离开该区域后，在重新进入生产状态时需要再灭菌或再清洁，如有需要。如有需要使用灭菌的工器具,人员与无菌生产,7.数量人员数量应该经过验证证明对无菌环境的相关指标没有影响才能确定最大的人员数量。8.非生产人员的进入实际上，无菌生产区域污染最大的人员不是操作人员，而是非生产操作人员，比如参观人员、设备维修人员、质量检验人员等。非生产人员由于没有经过专业的微生物知识、无菌更衣要求和无菌操作要求培训，在更衣过程以及无菌生产区域的操作等很有可能会给无菌生产区域带来微生物的污染。因此
13、应该严格控制非生产人员进入无菌生产区域，如果需要进入，应该经过仔细培训并有无菌生产区域人员带领和监控。,清洁与消毒,所有药品接触部分必须清洁、干燥然后消毒或灭菌在线清洁或在线灭菌状态标识避免已清洁和未清洁物品的潜在混淆所以的员工都必须时刻按照SOP定义的程序进行操作,清洁与消毒,对于一些不能经过干热灭菌、湿热灭菌的物品，如电子产品、检测仪器、消毒剂等，在进入时如果不能经过充分的灭菌或者消毒，所可能带来的微生物污染时相当大的。针对这些物品，应结合其本身特性及灭菌或消毒的要求，选择相应的灭菌和消毒工艺，来保证无菌水平。另外进入无菌区域的消毒剂最好采用除菌过滤工艺。,除菌过滤设备,采用二道除菌过滤来保证除菌效果，防止一道滤芯破裂或者泄露而导致微生物污染的潜在风险。应采用0.22m或更小孔径的除菌过滤级滤芯。滤芯的使用前后需要进行完整性检测确保其除菌效果。,地漏,洁净区地漏的处理有如下要求：a）在每天生产结束后需要进行清洁。b）生产结束后需要用消毒液液封。c）长时间不用时，要经常检查并灌消毒液保持液封。,
