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1、晚期胃癌的靶向治疗进展,靶向药物为晚期胃癌患者带来新的希望,Murad A.M,et al.Cancer 1993;72:3741.2.Vanhoefer U,et al.J Clin Oncol 2000;18:26482657.3.Ajani JA,et al.ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2009;Abstract 8.4.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2006;24:49914997.5.Dank M,et al.Ann Oncol 2008;19:14501457.6.Cunningham D,et
2、al.N.Engl.J Med 2008;358:3646.7.Kang Y.K,et al.Ann Oncol 2009;20:666673.8.Van Cutsem E,et al.J Clin Oncol 2009;27:Abstract 4509.9.Fuchs CS,et al.Lancet.2014 Jan 4;383(9911):31-9.10.ASCO 2014.Abstract#4003.,曲妥珠单抗 X/FC*(8),EOX(6),XP(7),ECX(6),ECF(6),DCF(4),EOF(6),IF(5),CF(4),FAMTX(2),BSC(1),C+S1(3),HE
3、R2 IHC 2+/FISH+和 IHC 3+,雷莫卢单抗(9),阿帕替尼(10),一线 二线 二线后,细胞毒药物治疗进入平台期,靶向治疗,已进入临床研究的胃癌靶向药物,HER2：曲妥珠单抗，帕妥珠单抗，TDM-1,拉帕替尼，抗血管生成 VEGFVEGFR：贝伐珠单抗，ramcizumab,阿帕替尼EGFR：西妥昔单抗，帕尼单抗mTOR：依维莫司C-Met：rilotumumab,onartumumab，AMG337PARP:olaparibFGFR:dovotinibPD-1/PDL-1:pembrolizumab,已完成的晚期胃癌靶向治疗：III期研究,www.clinicaltrials
4、.gov,胃癌靶向治疗的现状,迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂：单抗：失败告终 TKI:一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，,ToGA 研究：曲妥珠单抗,HER2-阳性*晚期胃癌患者(n=584),5-FU 或 卡培他滨a+顺铂(n=290),R,a由研究者的判别来选择；GEJ,胃食管连接部*通过中心实验室检测IHC(3+)和/或FISH(+),5-FU 或 卡培他滨a+顺铂+曲妥珠单抗(n=294),分层因素局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食管结合部癌可测量
5、 vs 不可测量ECOG 评分 0-1 vs 2卡培他滨 vs 5-FU,全球、多中心、随机、开放III期临床研究,Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687697,3803 位患者接受筛选1 810 HER2-阳性*(22.1%),卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w x 65-FU 800 mg/m2/day 持续静脉滴注 d1-5 q3w x 6顺铂 80 mg/m2 q3w x 6曲妥珠单抗起始剂量8 mg/kg，之后 6 mg/kg q3w 直至进展,ToGA：提高肿瘤缓解率12.8%,2.4%,32.1%,34.5%,意向治疗人群（ITT
6、）,总缓解率(ORR)=完全缓解率(CR)+部分缓解率(PR),p=0.0599,p=0.0145,F+C+曲妥珠单抗,F+C,p=0.0017,患者(%),CR,PR,ORR,12.8%,6050403020100,P=0.0599,P=0.0145,P=0.0017,Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687697,47.3%,41.8%,5.4%,113,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,36,34,32,30,28,26,24,22,20,18,16,14,12,10,8,6,4,2,0,时间(月),11.8,16.0,FC+T,FC,事件1201
7、36,HR0.65,95%CI0.51,0.83,中位OS16.011.8,事件,0.1,0.3,0.5,0.7,0.9,40,53,124,2011,170 141,142 112,12296,10075,8453,6539,5128,10,00,3920,2813,处于风险的患者数,Bang YJ,et al.Lancet 2010;376:687697,在IHC2+/FISH+或者 IHC3+患者中的 OS,胃癌抗HER-2治疗：延续佳话,辅助治疗 新辅助治疗：提高病理CR率抗HER-2治疗的扩展：新药新希望 帕妥珠单抗 TDM-1曲妥珠单抗耐药的后续治疗 阿法替尼：一缕曙光 基因分型指
8、导精准化治疗,抗HER-2治疗应用于胃癌的新辅助化疗：II期研究,ASCO General poster session,Abs 4073.2015 ASCO-GI,General Poster Session,107,全球正在开展的抗HER-2新辅助辅助治疗研究,帕妥珠单抗vs 曲妥珠单抗,抑制不依赖配体的HER2信号传导抑制HER2ECD脱落激活ADCC,抑制配体依赖的HER2信号传导抑制HER2异源二聚化激活ADCC,Hubbard SR Cancer Cell 2005;Molina MA et al.Cancer Res 2001;Junttila TT et al.Cancer C
9、ell 2009;Scheuer W et al.Cancer Res 2009;Franklin MC et al.Cancer Cell 2004;Agus DB et al.Cancer Cell 2002,帕妥珠单抗,曲妥珠单抗,二聚化域,曲妥珠单抗-HER2复合物,帕妥珠单抗-HER2复合物,Trastuzumab emtansine(T-DM1)：,曲妥珠单抗实现DM1肿瘤靶向给药，DM1是通过抑制微管聚合导致细胞死亡的一种高效细胞毒类药物,人源化单抗 曲妥珠单抗,HER2,高效细胞毒试剂(微管蛋白失稳剂),细胞毒类药物:DM1,系统稳定性,硫醚连接体:SMCC,T-DM1,分层：
10、地区(日本 vs.北美/西欧/澳大利亚 vs.亚洲(除日本外)vs.南美/东欧)既往胃切除术 HER2 阳性(IHC 3+vs.IHC2+/ISH+),JACOB全球III期研究：帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗,主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、DOR、CBR、安全性、帕妥珠单抗药代动力学和PRO,Tabernero J,et al.2013 ASCO Abstract TPS4150.,Ongoing!,*方案选择基于药代动力学、有效性和安全性*阶段1(阶段 2)患者由作出方案选择决定之前（之后）招募的全部患者组成,2,2,随机化:阶段 1:3组;2:2:1比例阶段 2:2组;2:1比例,阶
11、段 1*,100患者方案选择药代动力学分析,T-DM13.6 mg/kg q3 wk,T-DM12.4 mg/kg/wk,Chemotherapy(Physicians Choice)Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetaxel 75 mg/m2 q3 wk,FPI,n=40,n=40,n=20,方案选择药代动力学分析,X,最初100例患者随访过程中额外增加的,T-DM13.6 mg/kg q3 wk,T-DM12.4 mg/kg/wk,Chemotherapy(Physicians Choice)Paclitaxel 80 mg/m2/wk orDocetaxel 7
12、5 mg/m2 q3 wk,n=30,n=30,n=15,化疗(研究者选择)紫杉醇 80 mg/m2/wk 或多西他赛 75 mg/m2 q3 wk,阶段 2*,最终数据,T-DM1选定的方案*,1,LPI,n=158,n=79,总样本量 n=412选定T-DM1组:228对照组:114 未选定T-DM1组:70,T-DM1治疗胃癌:GATSBY III期试验,二线治疗HER2+晚期胃癌既往接受过化疗 既往接受过抗HER2治疗PS 0-1总数n=412(阶段 1+2),1,2,Ongoing!,背景：阿法替尼是强效的EGFR,HER-2,HER-4的不可逆阻断剂 被批准用于晚EGFR基因突变的
13、期非小细胞肺癌 研究目的1：阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2转移 性食管胃癌的反应率目标目的2：通过基因组和蛋白质组学技术明确曲妥珠单抗 耐药的机制,2015 ASCO-GI,General Poster Session,59,阿法替尼治疗曲妥珠单抗难治性的HER2 转移性食管胃腺癌II期研究,研究设计,入组标准曲妥珠单抗治疗进展时HER2（IHC 3或 FISH）；阿法替尼治疗前后需获取活检标本，用于蛋白质组学、二代测序（NGS）和建立异种移植瘤（PDX）；89Zr-曲妥珠单抗 PET成像技术用于基线期和治疗后活检时。,2015 ASCO-GI,General Poster Sessi
14、on,59,疗效结果,肿瘤变化瀑布图,2015 ASCO-GI,General Poster Session,59,阿发替尼中位治疗时间：5.1（1.713）,PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果 case 1,2015 ASCO-GI,General Poster Session,59,曲妥珠单抗治疗前或治疗后均异常的基因,曲妥珠单抗耐药继发的基因异常,PR患者的CT和肿瘤NGS分析结果case 2,2015 ASCO-GI,General Poster Session,59,基线,8周阿法替尼治疗后,扩增,肿瘤NGS分析,突变,阿法替尼治疗前和治疗8周后的患者CT,结 论,阿法替尼治疗曲妥珠
15、单抗难治性的HER2转移性食管胃癌显示了一定的临床疗效。HER2基因在曲妥珠单抗耐药且阿法替尼有效的肿瘤中依旧高水平扩增；EGFR基因扩增可能与阿法替尼疗效相关。阐明曲妥珠单抗耐药机制，有助于引导耐药治疗,2015 ASCO-GI,General Poster Session,59,胃癌靶向治疗的现状,迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂：单抗：失败告终 TKI:一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，,作用于VEGF/VEGFR通路靶点的药物,Apatinib,23,AV
16、AGAST研究：贝伐珠单抗一线失守,Ohtsu A,et al.J Clin Oncol.2011;30:3968-3976.,主要研究终点：OS分层因素：地理区域氟尿嘧啶药物使用疾病状态,*若卡培他滨禁忌，可改用 5-FU卡培他滨 1000 mg/m2 bid,d1-14,q21d,使用至PD顺铂 80 mg/m2 d1,顺铂最多使用6周贝伐单抗 7.5 mg/kg d1,使用至PD,全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,AVAGAST：未达到主要研究终点OS,亚组分析(计划的):美洲 欧洲 亚洲获益PFS(6.7 vs 5.3 mos;HR:0.80;95%CI:0.68-0.9
17、3;P=0.004)ORR(46.0%vs 37.4%;P=0.03)贝伐单抗:有疗效,但地域之间有差异 肿瘤活检?生物标志物?,国际,III期,进展期胃癌,一线(n=774)；顺铂-卡培他滨(or FU)+贝伐单抗 or 安慰剂,Ohtsu A,et al.J Clin Oncol.2011;30:3968-3976.,Ramucirumab：二线取胜,REGARD研究1：多中心、随机、双盲、安慰剂对照III期研究,主要终点：OS次要终点：PFS，12周PFS率，ORR和安全性,RAINBOW研究2：全球、随机、双盲、III期研究,主要终点：OS,1.Fuchs CS,et al.2013
18、ASCO GI Abstract LBA5.2.Wilke H,et al.2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,REGARD：延长主要研究终点OS,Fuchs CS,et al.2013 ASCO GI Abstract LBA5.,RAINBOW：延长主要研究终点OS,Wilke H,et al.2014 ASCO-GI Abstract LBA7.,晚期胃癌二线治疗，OS延长近2个月，达到主要研究终点RAM联合PTX组可以看到持续的生存获益Ramucirumab是一种对胃癌和胃食管结合部癌一线治疗失败后的有效新药,28天为一个周期，持续治疗直至出现疾病进展或毒性反应不可
19、难受主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、生活质量评分（QoL）,阿帕替尼：III期研究,ASCO 2014.Abstract#4003,随机、双盲、安慰剂对照III期研究,阿帕替尼延长主要研究终点OS,阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长1.8个月,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract#4003,阿帕替尼组的mOS较安慰剂组延长2.6个月,PPS：符合方案集,阿帕替尼延长次要研究终点PFS,阿帕替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.8个月,FAS：全分析方案集,ASCO 2014.Abstract#4003,阿帕
20、替尼组的mPFS较安慰剂组延长0.9个月,PPS：符合方案集,阿帕替尼有效控制肿瘤进展,*客观缓解率（ORR）:包括CR和PR的病例*疾病控制率（DCR）:包括CR、PR和SD的病例,ASCO 2014.Abstract#4003,INTEGRATE研究：瑞戈菲尼能否最终出线？,全球、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究1分层因素一线 VS 二线地理区域,1 包括澳大利亚、新西兰、加拿大及韩国中心,Nick Pavlakis,et al.2015 ASCO GI Abs 9,主要研究终点：PFS次要研究终点：OTR(肿瘤总缓解率),2个月时的临床获益,OS,根据VEGF-A水平的PF
21、S,安全性,生活质量,目的观察瑞戈菲尼在胃癌中的有效性和安全性，以期作为后续III期临床研究的依据,疾病控制情况,*第10周前无进展证据（或非方案的抗癌治疗），且不早于第6周、根据RECIST标准评估为CR、PR或SD,预先设定的PFS参考值过于乐观（H0）因此进行更大的分析直接两组比较,2015 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4003.,INTEGRATE：延长主要研究终点PFS,中位PFS(瑞戈非尼组 vs 安慰剂组)HR：0.40(95%CI：0.28-0.59，P0.0001),Nick Pavlakis,et al.2015 ASCO GI Abs 9
22、,N=147,INTEGRATE：未显著延长次要研究终点OS,中位OS(瑞戈非尼组 vs 安慰剂组)HR：0.74(95%CI：0.51-1.08，P=0.11),Nick Pavlakis,et al.2015 ASCO GI Abs 9,胃癌靶向治疗的现状,迄今，抗HR-2治疗最为成功抗血管生成治疗稳坐二三线，无缘一线治疗C-met抑制剂：单抗：失败告终 TKI:一枝独秀？新颖的免疫靶向治疗：希望之星EGFR抑制剂:全军覆没其他的靶点有待探索：parp酶抑制剂，FGFR抑制剂，,MET与HGF,受体活化二聚化,下游信号转导,内吞与降解,配体结合域,MET locus is mapped o
23、n chromosome 7q21-31,HGF主要由间充质细胞分泌，旁分泌、自分泌,Ann Transl Med 2015;3(6):82,MET通路基本原理,Nature Reviews Cancer 12,89103(2012),细胞生存凋亡抑制,增殖,转移 粘附,侵袭浸润,MET当与其配体HGF结合后，M二聚化，导致生长、迁移和存活信号的产生。MET在许多肿瘤中都存在扩增、突变与过表达MET通路也与贝伐珠单抗治疗CRC以及EGFR抑制剂的耐药相关,胃癌MET阳性率,PLoS ONE 8(11):e79137.,MET IHC阳性率：2682亚洲近年IHC 2/3+结果：2040MET
24、ISH阳性率：210MET蛋白阳性和基因扩增不是线性关系过表达与扩增存在较高的相关性,MET过表达为胃癌的预后不良因素,PLoS ONE 8(11):e79137.,Nature Reviews Clinical Oncology2012;9:314-26,MET靶向药物一览,RILOMET-1研究：Rilotumumab未达到主要研究终点PFS,Manish A.Shah,et al.2015 ASCO GI Abs 2,MET蛋白表达与疗效无关,2015 ASCO Oral Abstract Session,Abs 4000.,肿瘤MET FISH分析,2015 ASCO Oral Abs
25、tract Session,Abs 4000.,FISH检测MET基因扩增（RUO MET/CEN-7 IQFISH PROBE MIX ASSAY(Dako)）,血浆总HGF分析正在进行之中,Onartuzumab治疗晚期胃食管癌：无生存获益,ITT人群,MET 2+/3+人群：有获益趋势，但统计学不显著,METGastric与RILOMET-1的比较,口服高选择性MET抑制剂AMG337的I期研究,Eunice L Kwak,et al.2015 ASCO GI,Poster,abs 1,最佳肿瘤应答,肿瘤缩小者7例为MET扩增，仅两例为MET过表达,MET扩增的GEJ/胃/食管癌患者的缓
26、解情况,Eunice L Kwak,et al.2015 ASCO GI,Poster,abs 1,一例63岁男性MET扩增的GEJ患者的治疗反应,Eunice L Kwak,et al.2015 ASCO GI,Poster,abs 1,治疗周数*,*第155周时，患者仍在接受治疗，但是更近期的CT中心阅片尚不可用,Met 与其他细胞信号分子之间的交互关系,MET亦能与Plexin,integrin,CD44等分子互动 抗HGF抗体无效的可能原因,Trends in Cell Biology Vol.19 No.10,Crosstalk pathways:Wnt(metastasis,EMT
27、,CSC)Her2/Her3(recurrence,poor prognosis)EGFR(西妥昔单抗)IGFR(metastasis,angiogenesis)VEGFR(angiogenesis)TGF-beta(metastasis),Crosstalk between MET and other signaling pathways,Nature Reviews Cancer 12,89103(2012),为何单抗失败，TKI初步结果获益,历史回顾,单抗靠阻止配体受体结合及阻止受体的二聚化来抑制下游通路，但MET通路的活化同时受其他多种因素的影响TKI直接结合于MET胞内激酶活化区，抑
28、制更加直接彻底？,MET：在胃癌 Driver gene中的权重？,MET是不是胃癌的Driver gene？胃癌中存在多个RTK过表达的现象，MET的权重？TKI对MET FISH+患者取得良好ORR：MET FISH+/MET突变可能是疗效预测因素？MET作为一个重要的旁路是其他靶向药物耐药的原因之一，抗MET治疗时其他旁路激活亦导致抗MET治疗失败？,MET CNA是排他性的，但蛋白过表达不是,Gut 2012;61:673684 Gastric Cancer DOI 10.1007/s10120-014-0360-4,MET排他性扩增，阳性率3MET扩增者预后比MET过表达者更差,ME
29、T 基因的扩增对胃癌起Driver 作用，但蛋白表达阳性则不一定,在研的AntiMET TKI在胃癌中的研究,http:/www.vai.org/metclinicaltrials,HGF/SFMET inhibitors 联合治疗是热点,一半以上处于I期研究阶段实体瘤中以肺癌，脑瘤，消化道肿瘤研究为多三分之一以上联合其他靶向药物,总 结,MET过表达扩增是胃癌的预后不良因素单克隆抗体在胃癌抗MET治疗中失败，TKI却展现了一线曙光抗MET治疗失败的原因十分复杂，优势人群尚未明确。MET基因扩增？临床中应关注MET基因的过表达和FISH检测拮抗剂与其他靶向药物联合是未来发展的方向？,小结与展望,ToGA研究的成功开启了胃癌靶向治疗的新纪元。抗HER-2治疗纵横深入，可望带来更多的临床益处。抗血管生成策略拯救晚期胃癌于危难之中，Ramucirumab为二线方案；阿帕替尼获CFDA批准用于二线后进展或复发的晚期胃食管结合部腺癌。MET通路的靶向治疗仍值得期待，寻找合适的优势人群和选择合理的药物是关键对靶向药物而言，目标人群的选择非常重要。针对同一靶点也并非所有药物都能获得阳性结果。免疫靶向治疗预期是下一个激动人心的突破！,Thank you!,
