抗菌药物敏感性试验及细菌耐药性监测技术.docx

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1、抗菌药物敏感性试验及细菌耐药性监测技术抗菌药物敏感性试验及细菌耐药性监测技术 第一节 常用抗茵药物应用的注意事项 一、应用原则 抗菌药物是指具有杀菌或抑菌活性，主要供全身应用(含口服、肌注、静注、静滴等，部分也可用于局部)的各种抗生素和磺胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类、呋喃类等化学药物。抗菌药物在临床医疗中应用广泛，是人类治疗或预防感染性疾病必不可少的重要药物。抗菌药物虽可防病治病，但几乎每个品种都有一定的毒性反应，用得合理即为“药”，用得不当就是“毒”。因此如何正确地应用抗菌药物一直是众多医务工作者研究和关心的重点问题。合理应用抗菌药物的最基本原则是在全面了解患者、致病原与抗菌药物三者的基本情况

2、和相互关系的基础上，安全有效地应用抗菌药物，这就要求医务工作者必须遵守以下原则： (一)尽早确立感染性疾病的病原菌 在开始使用抗菌药物治疗前，应对各种标本(血、尿、痰、脓液和伤口渗出液、伤口引流液、胆汁、脑脊液及其他体液)进行涂片检查和培养，常规方法不易分离的病原微生物应尽量选用免疫学试验或其他诊断试验。分离和鉴定病原菌后必须做抗菌药物敏感试验(药敏试验)，必要时宜同时测定联合药敏试验，以及时选用针对性强、抗菌活性高的药物，取得抗感染疗效。 (二)必须熟悉并掌握抗菌药物的适应证、抗菌活性、药动学特性和毒理学 抗菌药物的选用应参考药物的抗菌活性、药动学特性、药效学、毒理学、药源、价格等因素综合考

3、虑。处理重度感染患者时，在病原菌检查和药敏试验结果未知晓前应根据临床诊断预测致病菌的种类，尽快开始经验治疗。药敏结果获知后，仍应结合经验治疗的效果决定是否调整用药。 (三)应按照患者的生理、病理、免疫状态等合理用药 要注意针对特殊人群选择抗菌药物的品种、剂量、疗程的特殊性。新生儿和老年人能肝肾功能不全，血浆蛋白结合药物的能力较低；多数抗菌药物的排泄较慢，故应适当调节剂量。多种青霉素类抗生素能分布到胎盘、乳汁，故对妊娠及哺乳妇女用药要慎重。 (四)注意用药方式的选用 尽量避免皮肤、黏膜等局部应用抗菌袭物，特别是青霉素类的局部应用，以免产生过敏反应。避免对病毒感染和发热原因不明的患者使用抗菌药物。

4、严格控制抗菌药物的预防用药。选用适宜的给药方案、剂量和疗程，制定合理的治疗方案。 (五)联合应用抗菌药物必须有明确的指征 临床多数感染用一种抗菌药物即可控制，联合用药会增加毒性反应和治疗费用。联合应用抗菌药物的指征有：病因不明的严重感染，单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染，长期使用导致细菌产生耐药性，联合用药使毒性较大的药量减少，存在协同作用的抗菌药物。 (六)强调综合性治疗措施的重要性 在应用抗菌药物的同时，必须尽可能使人体全身状况有所改善，应积极处理原发病灶，提高机体免疫力，纠正水、电解质和酸碱平衡失调，补充血容量、血浆或蛋白。 二、选用依据 抗菌药物都有两重性：治疗作用与不良反应。

5、如何使抗菌药物发挥最大的治疗作用同时发生最小的不良反应是研究合理应用抗菌药物的最终目的。因此临床选用合适的抗菌药物可根据以下依据： (一)患者必须具有使用抗菌药物的临床指征 感染不严重的患者，在细菌培养结果未报告前，可暂时不使用抗菌药物治疗。对于无并发症的病毒性上呼吸道感染或无并发症的流感不需抗菌药物的治疗。 (二)使用抗菌药物之前应采集适当的临床标本。并尽快进行细菌的涂片检查和培养 对采集的标本进行革兰染色有助于病原菌的确定。应该在获得血、尿、伤口渗出液等病原菌培养结果后开始使用抗菌药物。 (三)确立感染性疾病的病原诊断 根据临床检查和革兰染色确认最有可能的病原菌将有助于选择有效的抗菌药物。

6、 (四)选择合适的抗菌药物 选择合适的抗菌药物要考虑药物的抗菌活性、药动学、药效学、毒理学、价格、药源等各种因素。 (五)具有以下指征时可联合使用抗菌药物 两种抗菌药物之间存在协同作用，病因不明的严重感染、单一抗菌药物不能控制的严重感染或混合感染、长期使用导致细菌产生耐药性、联合用药使毒性较大的药量减少。 (六)对患者各方面因素的综合考虑 应按照患者的生理、病理、免疫状态、遗传因素等对患者合理使用抗菌药物。有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺陷的患者可能因服用磺胺类或氯霉素而产生溶血。肝、肾功能不全的患者应降低抗菌药物的用量。多种抗菌药物可通过胎盘屏障或经乳汁排泄，故妊娠及哺乳妇女应谨慎用药。 (七)选

7、用最佳给药方案、给药途径和剂量 要按药动学参数和抗菌药物后效应制定给药方案。为减少毒性反应及发生双重感染的危险、降低治疗费用，通常应使用最低有效剂量。应尽量使用窄谱抗菌药物，以减少耐药菌的产生。 (八)防止病原菌产生耐药性 要熟悉并掌握细菌对抗菌药物存在的固有耐药性和获得性耐药的动向，不能根据细菌对抗菌药物敏感度变迁来选择抗菌药物。尽量避免长期用药导致细菌产生耐药性。 (九)确定最佳治疗期限 抗菌药物对有些疾病的最佳治疗期限已经明确，应根据已有的经验确定疾病的最佳治疗期限。 (十)制定合理化治疗方案 根据致病原、机体与抗感染药物三者相互关系制定合理的个体化治疗方案。临床遇到的感染性疾病不仅致病

8、菌的种属与耐药程度各异、感染部位不同、发病过程、感染程度、病程长短、基础病情况也各不相同，需要具体情况具体分析。对于病程久、病变部位深的感染，抗菌药物不仅用药量适当加大，还要注意其临床药理特点，选用血药峰浓度与组织浓度较高、血药浓度维持时间较久的抗菌药物，使感染部位能达到有效抗菌浓度。 三、不良反应 抗菌药物的不良反应是指当人们应用药物作为预防、诊断、治疗疾病或改变其生理功能的过程中所出现的不利于机体或有害于机体的一些药物效应。常见的抗菌药物的不良反应包括毒性反应、变态反应和二重感染。 (一)毒性反应 毒性反应是抗菌药物所引起的各种不良反应中最常见的一种，主要表现在神经系统、血液、肝、肾、胃肠

9、道、给药局部等方面。 1神经系统毒性反应 (1)中枢神经系统：青霉素类特别是青霉素的全身用药剂量过大和(或)静脉注射速度过快时，可对大脑皮质产生直接刺激作用，出现肌痉挛、惊厥、癫痫、昏迷等青霉素脑病症状，当脑脊液中的青霉素浓度超过8U/ml时，可因大脑皮质兴奋性增高而诱发癫痫发作。异烟肼、环丝氨酸等的剂量过大可使脑内谷氨酸脱羧酶的活性减低、维生素B。缺乏和了一氨基丁酸的含量减少而导致癫痫。 (2)脑神经：氨基糖苷类抗生素易损害第8对脑神经，引起前庭或耳蜗受损，表现为耳鸣、耳聋、眩晕及平衡失调。氨基糖苷类抗生素与其他耳毒性药物如强利尿药、水杨酸类、抗癌药、奎宁、万古霉素、多粘菌素类等合用时毒性反

10、应将协同加剧。对肾功能不全者应慎密观察氨基糖苷类的耳毒性，但耳、肾毒性亦可同时出现于耳、肾功能原来正常的患者。对高敏易感者及有家庭史者更应特别注意。 (3)神经肌肉接头：氨基糖苷类、多粘菌素类、林可霉素类抗生素可引起神经肌肉接头的阻滞，引起肌肉麻痹，临床表现为四肢软弱、周围血管性血压下降，以及心肌抑制症状等，严重者可因呼吸肌麻痹引起呼吸抑制甚至呼吸骤停，危及生命。 (4)周围神经：链霉素、庆大霉素、多粘菌素类抗生素等注射后可引起口唇周围及手足麻木，严重者伴头昏、面部和头皮麻木、舌颤等，可能与所含的杂质有关，或是由于药物与钙离子螯合所致。链霉素、庆大霉素、多粘菌素类、异烟肼、硝基呋喃类等可引起周

11、围神经炎，这与钙离子缺乏、维生素B6缺乏、药物直接刺激末梢神经等因素有关。 (5)精神症状：首先必须辨别精神症状是否为原发疾病或其他药物所引起。氯霉素、青霉素、氟喹诺酮类抗菌药物可引起精神错乱、抑郁等精神症状，临床表现为幻视幻听、定向力丧失、狂躁吵闹、猜疑及忧郁症。磺胺类抗菌药物可直接引起儿童脑部毒性反应，产生定向力障碍等症状。异烟肼可引起周围神经炎及成人健忘症，大剂量应用时，可导致中毒性脑病。 2血液系统毒性反应 (1)贫血：氯霉素可引起再生障碍性贫血，发病机制可能与氯霉素引起的过敏有关。氯霉素亦可引起红细胞生成抑制所致的可逆性贫血和红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶所致的溶血性贫血。-内酰

12、胺类如青霉素类、头孢菌素类抗菌药物偶尔由于附着于红细胞膜上的抗原与相应抗体，在补体的作用下引起溶血性贫血。 (2)粒细胞减少：多种药物可引起粒细胞减少，如氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、磺胺类、氨基糖苷类、四环素类等，其中以氯霉素所致者最多见。氯霉素可抑制粒细胞的蛋白质合成，使粒细胞的胞质中出现 空泡，并发生退行性改变。 (3)血小板减少：氯霉素、头孢菌素类、青霉素类、两性霉素B等抗菌药物均偶可引起血小板减少。头孢菌素类、青霉素类所致的血小板减少与免疫机制有关。 (4)凝血机制异常及诱发出血：头孢菌素类和青霉素类抗生素可抑制肠道正常菌群产生维生素K，维生素K参与凝血酶原前体中谷氨酸的

13、羧化反应，因此，它的缺乏将导致凝血酶原的合成减少以及依赖维生素K的凝血因子的水平降低。头孢菌素类和青霉素类抗生素亦可通过与血小板膜结合，阻断ADP与特异性受体的结合，使血小板的凝聚功能发生障碍。 3肝脏毒性反应 青霉素类、头孢菌素类、磺胺类、四环素类、红霉素酯化物、呋喃唑酮、异烟肼、利福平等多种抗菌药物可引起肝脏损害。青霉素类、头孢菌素类、亚胺培南-西司他丁、大环内酯类、氟喹诺酮等药物均可引起一过性或暂时的血清转氨酶升高。四环素静脉注射量较大或长期口服时有可能引起急性或亚急性肝细胞脂肪变性，临床表现类似急性病毒性肝炎，病情进展迅速，有中等度黄疸、上消化道出血及全身出血倾向等。红霉素酯化物可引起

14、胆汁淤积性黄疸，临床表现为黄疸、瘙痒、上腹痛，可伴发热。磺胺药也有引起肝脏损害的可能，临床上出现类似肝炎的表现，肝活检示肝细胞坏死，可伴有发热、关节痛、皮疹、嗜酸性粒细胞增多等。呋喃唑酮、呋喃妥因等的肝损害可能为一种免疫反应，主要表现为胆汁淤积。 4肾脏毒性反应 氨基糖苷类、多粘菌素B、万古霉素、头孢菌素类、青霉素类、磺胺类、四环素类、利福平均有显著的肾毒性，大多为可逆性毒性反应，停药后可逐渐恢复。头孢菌素类中的头孢唑林、头孢拉定、头孢哌酮、头孢他啶及氟喹诺酮类可使血清肌酐、尿素氮升高。万古霉素、多粘菌素类、氨基糖苷类及磺胺药可引起肾小管损害。青霉素类中甲氧西林主要引起急性间质性肾炎，氨苄西林

15、、阿莫西林等偶也可引起。磺胺药的肾毒性主要由于药物在肾小管内结晶析出，引起血尿或梗阻性肾病，甚至发生少尿或急性肾衰。四环素类中的四环素和土霉素，在肾功能中、重度减退时应用，可因其抗合成代谢作用而加剧氮质血症、酸中毒等。 5胃肠道毒性反应 几乎各种抗菌药物口服后均可引起一些胃肠道症状如恶心、呕吐、上腹不适、胀气、腹泻等。化学性刺激以及肠道菌群失调是产生胃肠道反应的主要原因。广谱抗菌药物的大量应用偶可引起伪膜性肠炎，尤以林可霉素较为常见。四环素类和利福平偶可致胃溃疡。 6局部毒性反应 多种抗菌药物肌注、静注或气溶吸入后可引起一些局部反应。肌注后发生局部疼痛相当多见，可伴硬结形成。静注或静滴抗菌药物

16、后，如浓度过高或速度过快常可导致血栓性静脉炎，伴不同程度的疼痛和静脉变硬。 7其他毒性反应 其他毒性反应尚有乳齿黄染及牙釉质发育不全、灰婴综合征、颅内压升高、心脏损害、不纯制剂的发热反应、内毒素导致的休克等。 (二)变态反应 变态反应是应用抗菌药物后的常见不良反应之一，几乎每一种抗菌药均可引起一些变态反应，最多见者为皮疹，其他的有过敏性休克、血清病样反应、药物热、血管神经性水肿、嗜酸性粒细胞增多症、溶血性贫血、再生障碍性贫血、接触性皮炎等。 1过敏性休克 青霉素、氨基糖苷类、磺胺药、四环素类、林可霉素类、大环内酯类、氯霉素等可引发过敏性休克，以青霉素最为多见。过敏性休克的发生常极为迅速，约半数

17、患者的症状发生在注射后5min内，注射后30min内发生者占90，仅个别病例于数小时内或在连续用药的过程中发病。过敏性休克的临床症状可分为四组，即呼吸道阻塞症状、微循环障碍症状、中枢神经症状、皮肤过敏反应，以前两组症状较多见。 2药物热 药物热的潜伏期一般为712d，热型大多为弛张型或稽留热。多数同时伴有皮疹，皮疹的出现可先于药物热。停药后23d内大多可以退热，周围血象中嗜酸性粒细胞常有增多。 3皮疹 各型皮疹如荨麻疹、斑丘疹、红斑、麻疹样皮疹、猩红热样皮疹、天疱疮样皮疹、湿疹样皮疹、结节样红斑、多形性红斑、紫癜、剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、渗出性红斑等均有所见，荨麻疹、斑丘疹、麻疹样

18、皮疹等比较多见，以剥脱性皮炎、大疱表皮松解萎缩性皮炎、渗出性红斑的预后较差。每一抗菌药物均可引起皮疹，常见抗菌药物如青霉素、链霉素、氨苄西林、磺胺药等由于应用广，有关报道也较多。青霉素所致者以荨麻疹和麻疹样皮疹最为常见；链霉素所致者则多表现为广泛的斑丘疹；氨苄西林所致者多为斑丘疹或荨麻疹；磺胺药所致者以麻疹样皮疹较多见。在抗菌药物应用过程中所发生的皮疹虽多数可自行消退，但因少数患者的皮疹可发展为剥脱性皮炎等而危及生命，故应及时停药为妥。 4血清病样反应 多见于应用青霉素的患者，其症状与血清病基本相同，有发热、关节疼痛、荨麻疹、淋巴结肿大、腹痛、蛋白尿、嗜酸性粒细胞增多等。除并发喉头水肿或脑部的

19、血管神经性水肿外，血清病样反应是一种较轻的变态反应，无需特殊处理。 5血管神经性水肿 是较常见的一种变态反应，极大多数为青霉素所引起，其后果一般并不严重，但累及呼吸系统及脑部时就有危及生命的可能。过敏性休克中的呼吸道阻塞显然也是血管神经性水肿所致。四环素类、氯霉素、红霉素、链霉素等也偶可引起本病。 6嗜酸性粒细胞增多症 大多与其他变态反应如血清病样反应、药物热、皮疹、过敏性休克等同时出现，但在少数情况下也可单独发生，此时有助于过敏反应的判断。 7接触性皮炎与链霉素、青霉素等抗菌药物经常接触的人员有发生接触性皮炎的可能，一般于接触后312个月内发生。皮炎易出现于两手、手臂、眼睑、颈部等处，表现为

20、皮肤瘙痒、发红、丘疹、眼睑水肿、湿疹等，停止接触后皮炎逐渐消退。 8感光反应 可发生于应用四环素类或半合成四环素类药物过程中皮肤直接暴露于日光下的易感者。在应用青霉素类、头孢菌素类、氨基糖苷类、氯霉素、氟喹诺酮类等药物的疗程中也偶有所见。临床表现为不同程度的日光灼伤，暴露处有红、肿、热、痛，继以水疱和渗液。 (三)二重感染 二重感染也称菌群交替症，是抗菌药物应用过程中出现的新感染。在正常情况下，人体的口腔、呼吸道、肠道、生殖系统等处都有细菌寄生繁殖，这些细菌多数为条件致病菌，少数属致病菌或纯寄生菌。寄殖菌群在互相拮抗制约下维持平衡状态。当较长时间应用广谱抗菌药物后，敏感菌群受到抑制而未被抑制者

21、则乘虚而入，导致二重感染。二重感染的致病菌主要有革兰阴性杆菌、真菌、葡萄球菌属等，所引起的感染有伪膜性肠炎、菌群交替性肠炎、肺炎、念珠菌感染、败血症等。一般于用药后3周内出现，多见于长期应用广谱抗菌药物者。常见的二重感染有： 1口腔感染主要为白色念珠菌引起，相当多见。临床表现为鹅口疮。 2白色念珠菌肠炎和肛门感染 肠炎表现为水样便或黏液便，无呕吐，腹痛不明显。肛门受累及局部有灼热、疼痛、发痒等感觉，可伴肛周裂隙出血。 3伪膜性肠炎常见于胃肠道癌肿手术后，以及肠梗阻、恶性肿瘤、充血性心力衰竭、尿毒症、糖尿病、再生障碍性贫血等患者应用抗菌药物的过程中，老年患者尤易发生。除万古霉素外，几乎所有抗菌药

22、物都可引起本病，其中氨苄西林、林可霉素、克林霉素等的发生率较高。 4菌群交替性肠炎 几乎所有抗菌药物口服均可引起一些腹泻，是菌群交替所致。症状轻重不一，大多表现为每日数次的水样腹泻，偶有痢疾样症状。 5肺炎应用抗菌药物治疗原发感染后继发肺炎者相当多见，成人患者的主要致病菌是革兰阴性杆菌如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌等和真菌，其次为革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、肠球菌属等。婴儿和儿童患者则以金黄色葡萄球菌肺炎为多见，革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、产气肠杆菌、变形杆菌属等也是婴儿和儿童肺炎的重要致病菌。 6尿路感染主要由铜绿假

23、单胞菌、奇异变形杆菌、大肠埃希菌等引起。患者大多有发热、尿频、尿急等症状不一定出现。 7败血症在二重感染中占一定比例，致病菌最多见为葡萄球菌属，次为革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、无硝不动杆菌等，有时可为两种或多种细菌引起的多数菌败血症，也可发生致病菌不同的败血症。各种细菌所致的败血症，临床表现并无特殊，可伴有迁徙性病灶，脑、脑膜、肺、肾、肝、脾、脊柱等处均可被累及。 四、特殊情况下抗菌药物的选用原则 感染性疾病患者都具有不同的生理、病理情况，不同的个体接受不同的抗感染治疗时，必须按照各自体内过程的特点制定相应的给药方案，才能在特殊情况下使抗菌药物达到安全而且有效的目的。

24、本章叙述特殊生理情况下，包括孕妇、乳妇、新生儿和老年人感染，以及特殊病理情况下，即肝、肾功能减退和免疫缺陷患者感染时抗菌药物的选用原则。 (一)妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的选择 1妊娠期抗菌药物的选择 妊娠期间孕妇感染机会增多，常使用抗菌药物进行治疗。妊娠期选择抗菌药物必须考虑到药物对母体和胎儿二者的影响，所以需根据孕妇和胎儿的生理特点和药物的药理学特点用药。 妊娠期间药物在孕妇体内的吸收、分布、代谢和消除过程均有一定程度的改变，尤以分布和消除过程影响较大。孕妇血浆容量增多，血浆蛋白量减少，在使用常用剂量情况下，血药浓度较正常人低，而且妊娠期间血流增速、肾血流量、肾小球滤过率和肌酐清除率均增加

25、，使抗菌药物的消除加快，也降低了血药浓度，所以妊娠期间用药剂量应略高于一般常用量。 一些抗菌药物可穿过血胎盘屏障通过母体进入胎儿体内，导致胎儿畸形或对母体和胎儿具有严重的毒性反应，在妊娠期应该禁用。属于此类药物的有四环素类、磺胺类、TMP和乙胺嘧啶、氯霉素、甲硝唑、利福平、金刚烷胺以及阿糖腺苷等。对母体和胎儿有一定毒性或影响的药物亦应避免在妊娠全过程中使用，这类药物有氨基糖苷类、万古霉素、喹诺酮类、异烟肼、氟胞嘧啶及呋喃妥因。妊娠期间应使用毒性低，对胎儿无明显影响、无致畸作用的药物，包括青霉素类、头孢菌素类、其他p一内酰胺类、大环内酯类、林可霉素和克林霉素。 妊娠期抗菌药物的应用原则为：没有任

26、何一种药物对胎儿发育是绝对安全的，只有药物对母亲的益处多于对胎儿的危险时才考虑孕期用药；用药时必须尽可能在最短时间内给以最小的有效剂量；谨慎选用药物，选择对孕妇及胎儿影响最小的药物，不用不了解的新药；尽量避免受孕早期用药，药物使用尽量口服，避免大剂量、静脉、长期用药。 2哺乳期抗菌药物的选择 乳妇用药后几乎所有的药物都能在乳汁中出现，乳妇应用抗菌药物时对乳儿的影响与下列因素有关：药物分泌至乳汁中的量、乳儿可从乳汁中摄入的量、药物是否可从胃肠道吸收和吸收量的多少。 抗菌药物自乳汁分泌的量因药物种类而异，脂溶性药物在乳汁中浓度较高，但绝大多数抗菌药物进入乳汁的量仅占乳妇用量的0.25l.5，再经乳

27、儿消化吸收，乳儿体内的血药浓度一般不致给乳儿带来危害，故不必中止哺乳。 哺乳期抗菌药物的应用原则为：应用短效药物，以减少药物积蓄机会；选用安全性大的药物；应用给药间隔时间长的药物，在睡前哺乳后服药，夜间暂停哺乳，以避免药物浓度高峰期喂养；尽量减少用药，以单剂疗法代替多剂疗法；通过调整哺乳时间以尽可能减少婴儿吸入量，避免在血浆药物浓度高峰期间喂养，应在哺乳后(次哺乳前34h)用药。 (二)新生儿患者抗菌药物的选择 新生儿时期具有与成人及年长儿不同的生理、代谢过程，并随着日龄的增长变化迅速，这种变化对抗菌药物的药理性质起着重大的影响，所以新生儿感染时的抗菌治疗需按照日龄变化而调整给药剂量和间期，不

28、能简单地将成人治疗量机械地推算用于新生儿，否则将导致治疗的失败或毒性反应的发生。 新生儿的酶系统不足或缺乏，细胞外液容积较大，血浆蛋白与药物结合能力弱，肾功能发育不全，导致血药浓度增高和血半衰期延长。新生儿网状内皮系统未发育完全，免疫功能低下，白细胞吞噬能力亦差，故容易发生感染。 鉴于这些新生儿生理学和药理学特点，新生儿抗菌药物的应用需遵循以下原则：新生儿期由于肝酶系统的不足，而且肾发育不成熟，肾排泄能力不完备，一些毒性较大的抗菌药物，如主要经肝代谢的氯霉素、磺胺药，主要自肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类、四环素类均应尽量避免应用，如确有指征应用氨基糖苷类、万古霉素、氯霉素等时，必须有

29、血药浓度监测，并个体化给药，以保证治疗安全有效。氟喹诺酮类药物不宜在新生儿中应用。新生儿应用抗菌药物时不宜肌注给药。新生儿体重和组织器官的成熟与日俱增，药动学过程不断随日龄的增长而变化，因此需按照日龄的不同而调整给药方案。 (三)老年人患者抗菌药物的选择 老年人由于生理功能的减退和组织器官萎缩，呼吸道、泌尿生殖道、消化系统、胆道均为感染的好发部位，易患感染性疾病，尤其是严重细菌性感染。在抗菌治疗中不良反应发生率亦高于青年人，因此必须根据老年人特点拟订给药方案。 抗菌药物的体内过程，包括吸收、分布、代谢、排泄和清除速度均可在老年期发生某些变化，但以对清除过程的影响为大。在大多数情况下，老年患者应

30、用抗菌药物后，药物的血药浓度增高，易增加毒性反应。 老年人患者抗菌药物的应用原则为：由于老年人免疫功能减退，人体寄殖细菌增多。因而发生感染的机会增多。感染一旦发生，发展多较迅速，病情可急剧恶化，严重者可危及生命，故应尽早、准确、合理地选用抗生素，及时控制感染。一般主张联合用药，以扩大抗菌谱范围，减少各自药物的用量。尽可能使用杀菌剂，用药时间相对延长。密切注意不良反应，注意肝肾损害，并防止二重感染。 (四)肝功能减退时抗菌药物的选择 许多抗菌药物主要在肝脏进行生物转化、解毒和清除，肝功能减退时可因肝清除率的变化、代谢功能的降低、药物和蛋白亲和力的变化以及药物自胃肠道吸收的变化等因素影响药动学。由

31、于肝脏具有相当大的代偿能力，只有在肝功能严重受损时，药动学才会发生明显的改变。 肝功能减退患者抗菌药物的应用原则为：主要由肝脏代谢无明显毒性反应的抗菌药物，可按原剂量慎用或减量应用；主要由肝代谢或清除的有毒性的抗菌药物，应避免应用；经肝、肾两种途径清除的抗菌药物，严重肝病时应减量应用；主要经肾排泄的抗菌药物，按常规剂量应用。 (五)肾功能减退时的抗菌药物应用 许多抗菌药物经肾脏排泄，肾功能减退的患者接受抗菌治疗时，主要经肾排泄的抗菌药物及代谢产物可在体内积聚，以致发生毒性反应。肾功能减退时对抗菌药物在体内的清除过程影响最大，由于药物清除的减少使血清浓度增高，并可使药物在体内的分布过程发生改变。

32、严重肾功能减退患者药物的吸收过程也受到影响。 肾功能减退患者抗菌药物的应用原则为：主要由肝脏代谢或主要自肝胆系统排泄的抗菌药物维持原量或剂量略减；主要由肾脏代谢的无明显肾毒性或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，可根据肾功能减退情况适当调整药物剂量；主要由肾脏代谢的有明显肾毒性的药物，应减量应用，并在调整剂量时监测血药浓度以防止肾毒性的发生；四环素、呋喃类、萘啶酸等，在肾功能损害时不宜应用，可选用其他抗菌活性相似，毒性低的药物替代。 (六)免疫缺陷者感染的抗菌药物应用 正常人具有物理和化学的屏障、非特异性免疫和特异性免疫功能以防御各种病原体的入侵，任何影响和损伤这些免疫功能的因素，皆可使人易于发生感染，

33、称之为免疫缺陷者感染。免疫缺陷者虽然恶性肿瘤和自身免疫病的发病率高于正常人，但其主要表现为反复或慢性感染，其中以肺部感染最为常见，并具有病原体不典型、两次感染发作之间炎症不能彻底消退、易造成永久性组织毁损等临床特点。 免疫缺陷者感染应用抗菌药物的原则为：尽早开始经验治疗；根据病原微生物选择抗菌药物；选用的抗菌药物应具备下列条件：杀菌剂，对病原体有高度活性，在感染部位可达到有效浓度，毒性低，不易导致耐药菌出现；抗菌药物宜静脉足量给药；尽可能纠正同时存在的免疫缺陷。 第二节 常用抗菌药物的分类、作用机制及应用范围 一、青霉素类 青霉素类抗生素(penicillins)是一类重要的-内酰胺类抗生素，

34、它们可由发酵液提取或半合成而制得。各种-内酰胺类抗生素的作用机制均相似，-内酰胺类抗生素与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBP)结合而阻碍细胞壁黏肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。这一过程发生在细菌细胞的繁殖期，因此本类药物为繁殖期杀菌药。细菌细胞有细胞壁，而哺乳动物的细胞无细胞壁，因此青霉素类对人体细胞的毒性很低，有效抗菌浓度的青霉素对人体细胞几乎无任何影响。影响青霉素抗菌作用的主要因素：药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜的难易；对-内酰胺酶的稳定性；对抗菌作用靶位PBPs的亲和性。用青霉素时，主要不良反应为过敏反应，严重者可发生过敏性休克，用药前应询

35、问是否有过敏史，并做皮肤过敏试验。 青霉素类可分为： 1天然青霉素 包括青霉素G和青霉素V。 2耐青霉素酶青霉素 常用的耐酶青霉素有甲氧西林、奈夫西林、苯唑西林。 3广谱青霉素 常用广谱青霉素包括氨苄西林、阿莫西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、阿洛西林、哌拉西林。 青霉素类抗生素的抗菌活性(表61)。 表6-1 青霉素类抗生素的抗菌活性 抗生素名称 天然青霉素 青霉素G、青霉素V 耐青霉素酶青霉素 甲氧西林、奈夫西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林广谱青霉素 氨基青霉素：氨苄西林、阿莫西林等 青霉素G敏感细菌，大部分大肠埃希菌、奇异变形杆菌、流感嗜血杆菌等革兰阴性菌 羧基青霉素：替卡

36、西林、羧苄西林等 氨苄西林无效的革兰阴性菌，产-内酰胺酶克雷伯菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌、厌氧菌 脲基青霉素：美洛西林、阿洛西林、哌拉西林等 二、头孢菌素类 头孢菌素类抗生素是一族广谱半合成抗生素，其母核是由头孢菌素C裂解而获得的7-氨基头孢烷酸(7-ACA)。头孢菌素类抗生素作用机制与青霉素类相似，能与细胞壁上的各种青霉素结合蛋白(PBPs)结合，阻碍细菌细胞壁黏肽的合成，使之不能交联而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。细菌对头孢菌素类与青霉素类之间有部分交叉耐药现象。头孢菌素类具有抗菌作用强、对胃酸和-内酰胺酶稳定、临床疗效高、毒性低、过敏反应较青霉素少等优点。临床上主要用于耐药金黄

37、色葡萄球菌及一些革兰阴性杆菌引起的严重感染如肺部感染、尿路感染、败血症、脑膜炎及心内膜炎等。常见不良反应为过敏反应，偶可见过敏性休克、哮喘及速发型皮疹等。 根据抗菌谱和对革兰阴性杆菌抗菌活性的不同，按抗菌性质可将其分为四代。 抗菌活性 不产青霉素酶的革兰阳性和阴性球菌、卟啉单胞菌 产青霉素酶革兰阳性和阴性球菌 第一代头孢菌素的抗菌特点有：对革兰阳性菌的抗菌作用较第二、三代强，对包括金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、化脓性链球菌、厌氧链球菌抗菌活性强，对革兰阴性菌的作用如大肠埃希菌、克雷伯菌中度敏感，对假单胞菌、变形杆菌、沙雷菌和肠杆菌属无效。对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的-内酰胺酶所破坏。对肾

38、脏有一定毒性。第一代头孢菌素包括头孢噻吩(头孢菌素I)、头孢噻啶(头孢菌素II)、头孢氨苄(头孢菌素IV)、头孢唑林(头孢菌素V)、头孢拉定(头孢菌素VI)、头孢乙腈(头孢菌素)、头孢匹林(头孢菌素)、硫脒头孢菌素(头孢硫脒)、头孢羟氨苄等。 第二代头孢菌素的抗菌特点有：对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶比较稳定，故增加了它对革兰阴性菌的抗生素活性，如对大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、变形杆菌比第一代强，对某些肠杆菌属细菌、沙雷菌属、流感嗜血杆菌、奈瑟菌属和许多厌氧菌有较好的抗菌活性，对氨苄西林抗药性的流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌有很强的抗菌活性，但对假单胞菌无效。对肾脏的毒性较第一代有所降低。第二代头孢菌素

39、包括头孢克洛、头孢孟多、头孢呋辛、头孢尼西、头孢雷特、头孢替安、头孢丙烯、氯碳头孢等。 第三代头孢菌素的抗菌特点有：对-内酰胺酶有高度稳定性，并能穿透革兰阴性菌细胞外膜，故对革兰阴性肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌具有强大的抗菌活性，对厌氧菌如脆弱类杆菌亦有较强的作用。血浆半衰期较长，体内分布广，组织穿透力强，有一定量渗入脑脊液中。对肾脏基本无毒性。第3代头孢菌素包括头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、头孢他啶、头孢唑肟、头孢地秦等。第三代口服头孢菌素对革兰阴性及阳性菌具有更广谱的抗菌活性，但所有口服药对肠球菌、铜绿假单胞菌及不动杆菌无抗菌活性，包括头孢克肟、头孢泊肟、头孢步坦、头孢地尼等。 第四代头孢菌

40、素的抗菌特点有：和I型-内酰胺酶亲和力低，稳定性强，且对细胞膜的穿透性强，和PBP亲和力高，杀菌作用迅速，对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌作用强。包括头孢克定、头孢吡肟和头孢匹罗。 三、其他-内酰胺类 其他-内酰胺类抗生素包括拉氧头孢、 头霉素类如头孢西丁、碳青霉烯类如亚胺培南和美罗培南。 (一)头霉素类抗生素 头霉素(cephamycin)是自链霉菌获得的-内酰胺类抗生素，有A、B、C3型，C型最强。抗菌谱广，对革兰阴性菌作用较强，对多种-内酰胺酶稳定。头霉素化学结构与头孢菌素相仿，但其头孢烯母核的7位碳上有甲氧基。目前应用的头霉素类抗生素有头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑。其抗菌谱与抗菌活性与第二

41、代头孢菌素相同，对革兰阴性菌产生的-内酰胺酶稳定，对革兰阳性菌有较好的抗菌活性，对厌氧菌包括脆弱类杆菌亦有良好抗菌活性，适用于盆腔感染、妇科感染及腹腔等需氧与厌氧菌混合感染。 (二)氯头孢烯类抗生素 氧头孢烯类(oxacephems)抗生素具有第三代头孢菌素的特点，抗菌活性与头孢噻肟相仿，抗菌谱广，杀菌作用强，对革兰阳性和阴性菌及厌氧菌，尤其脆弱类杆菌的作用强，对-内酰胺酶极稳定，血药浓度维持较久，对产酶的金黄色葡萄球菌也具有一定的抗菌活性。 (三)碳青酶烯类抗生素 碳青霉烯类(carbapenems)是目前所使用的抗生素中有最广抗菌谱的药物，它能结合革兰阳性菌和革兰阴性菌的PBP1和PBP2

42、，导致细菌细胞的延长和溶解，并对革兰阴性菌的外膜有良好的穿透作用。碳青霉烯类抗生素抗菌活力特别强，具有快速杀菌作用，且毒性低，引起的毒性反应较小。包括对青霉素敏感和耐药的葡萄球菌、草绿色链球菌、链球菌A、B、C、G群、芽胞杆菌属、李斯特菌、耐青霉素肺炎链球菌、肠杆菌科细菌(包括对其他-内酰胺药物耐药和对氨基糖苷类耐药者)，不动杆菌、肠杆菌属、枸橼酸杆菌属、沙雷菌属和铜绿假单胞菌属、洋葱克雷伯菌、嗜麦芽寡养单胞菌、脆弱类杆菌、普氏菌属、卟啉单胞菌属、梭杆菌属、韦荣菌属、奴卡菌、分枝杆菌和放线菌均有抗菌活性。必须注意，对耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)仍显示耐药。该类抗生素有亚胺培南、美罗培南、必安培

43、南、帕尼培南。 (四)单环-内酰胺类抗生素 单环-内酰胺类(monobactams)抗生素主要有氨曲南和卡芦莫南。该类抗生素为窄谱抗生素，对革兰阴性菌外膜有良好的穿透作用，并和阴性需氧菌的PBP3结合，抑制细胞分裂，促使细菌死亡，但和阳性需氧菌的PBP3结合力差，故只作用于需氧革兰阴性菌，如脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌。对需氧革兰阴性菌具有强大杀菌作用，但对革兰阳性菌和厌氧菌几乎无作用，且大多数不动杆菌属细菌、洋葱伯克霍尔德菌、嗜麦芽寡养单胞菌对该药不敏感。单环-内酰胺类抗生素具有耐酶、低毒、对青霉素等无交叉过敏等优点，可用于青霉素过敏患者并常作为氨基糖苷类的替代品使用

44、。 四、-内酰胺酶抑制剂 与-内酰胺类抗生素联用能增强后者的抗菌活性，有克拉维酸(clavulanic acid)、舒巴坦(sulbactam)和他唑巴坦(tazobactam)。 浓度/分析效能 容积(m1)= 质量(mg) 分析效能/浓度 配制各种抗菌药物的溶剂根据药物性能选择蒸馏水、pH值为6.0，0.1mol/L磷酸盐缓冲液等。 一般原液浓度不低于1 000ug/ml或10倍于最高测试浓度，原液应储存于-60以下，保存期不超过6个月。稀释抗菌药物的制备：行2倍系列稀释，使其终浓度(ug/m1)为512、256、128、64、32、16、8、4、2、1、0、0.5、0.25、0.125等

45、。 (3)菌种接种：配制05麦氏浓度菌液，用肉汤(常量稀释法)、蒸馏水或生理盐水(微量稀释法)稀释菌液，使最终菌液浓度(每管或每孔)为5105 CFUml，稀释菌液于15min内接种完毕，35孵育1620h，当试验菌为嗜血杆菌属、链球菌属孵育时间为2024h，试验葡萄球菌和肠球菌对苯唑西林和万古霉素的药敏试验孵育时间必须满24h以上。 (4)结果判断：以在试管内或小孔内完全抑制细菌生长的最低药物浓度为MIC(ug/m1)。甲氧苄啶(甲氧苄胺嘧啶)或磺胺药物的肉汤稀释法敏感试验的终点判断，以细菌数为阳性对照的80即可作为判断细菌生长指标。微量稀释法时，常借助于比浊计判别是否有细菌生长。 2琼脂稀

46、释法 琼脂稀释法是将药物混匀于琼脂培养基中，配制含不同浓度药物平板，使用多头接种器接种细菌，经孵育后观察细菌生长情况，以抑制细菌生长的琼脂平板所含药物浓度测得MIC。 (1)培养基：M-H琼脂为一般菌药敏试验的最佳培养基，调整pH值在7.27.4(25)，过高或过低的pH值会影响药物效能。 (2)含药琼脂制备：将已稀释的抗菌药物按1：9(配制的药物溶液：琼脂培养基)加入，加热溶解琼脂，在4550水浴平衡融化MH琼脂中，充分混合倾入平皿，琼脂厚度为34mm。室温凝固后的平皿装入密闭塑料袋中，置28，储存日期为5d，对易降解药物如含头孢克洛，在使用48h之内制备平板，使用前应在室温中平稳放于孵育箱

47、或层流罩中30min以使琼脂表面干燥。 (3)细菌接种：将0.5麦氏比浊度菌液稀释10倍，以多头接种器吸取(为12ul)接种于琼脂表面，稀释的菌液于l5min内接种完毕，接种后置35孵育1620h(MRS、VRE孵育时间需满24h)，奈瑟菌属、链球菌属细菌置于5C02、幽门螺杆菌置微需氧环境中孵育。 (4)结果判断：将平板置于暗色、无反光表面上判断试验终点，以抑制细菌生长的药物稀释度为终点浓度(含甲氧苄啶平板上可见少许散在细菌生长)。试验菌的结果报告可用MIC(ug/mg)或用敏感(S)、中介(I)和耐药(R)报告。 (三)E试验 E试验(Epsilometer test)是一结合稀释法和扩散

48、法原理对细菌药敏试验直接定量的技术。 1试验原理 E试条是一条5mm50mm的无孔试剂载体，一面固定有一系列预先制备的，浓度呈连续指数增长稀释抗生素，另一面有读数和判别的刻度。抗生素的梯度可覆盖有20个MIC对倍稀释浓度的宽度范围，其斜率和浓度范围对判断有临床意义的MIC范围和分界点值具有较好的关联。 将E试条放在细菌接种过的琼脂平板上，经孵育过夜，围绕试条明显可见椭圆形抑菌圈，圈的边缘与试条交点的刻度浓度即为抗生素抑制细菌的特定浓度，又称抑制浓度(IC)，它与MIC呈高度相关(图62)。 2细茵接种和加样使用厚度为4mmM-H琼脂平板，用0.5麦氏浓度的对数期菌液涂布，待琼脂平板完全干燥，用E试验加样器或镊子将试条放在已接种细菌的平板表面，试条全长应与琼脂平板紧密接触，试条MIC刻度面朝上，浓度最大处靠平板边缘。采用CLSl/NCCLS AST执行标准推荐孵育条件。 图6-2 E试验示意图 3结果判断和报告 读取椭圆环与E试验试条的交界点IC值。E试验IC值与CLSl/NCCLS的稀释法MIC参考值高度相关，二者直接相对应，CLSl/NCCLS MIC折点值适用于E试验。但在判