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1、,宫颈癌HPV疫苗的研究进展,青岛大学附属医院 崔竹梅,临床背景,宫颈癌是常见妇科恶性肿瘤，严重威胁女性健康及生命。全球每年约9%的女性新发癌症病例为宫颈癌，其中 80%发生于发展中国家，中国每年新发病例约13万例。,宫颈癌的发病因素,人乳头瘤病毒(HPV)感染是主要原因。相关危险因素：过早性生活、性生活不洁、早生育、多产密产、吸烟、饮食因素等。,宫颈癌与HPV感染,宫颈癌研究表明：高危型HPV的持续、慢性感染与宫颈癌发生密切相关，以HPV16/18型最常见。,HPV是环状双链DNA病毒，呈无包膜的二十面体。至今已发现200余种不同亚型的HPV，约54种可能 感染生殖道黏膜，其中15种致癌型H
2、PV可在宫颈 癌患者中查到。,HPV感染,HPV分类,低危型：主要引起良性病变和非肿瘤性病变，常见为湿 疣样病变，亚型为HPV6、8、11、40、42等。高危型：主要引起宫颈癌前病变和宫颈癌。亚型为16、18、31、33、51、58等。,HPV感染特点,年龄相关：各年龄阶段均发，高发年龄为1525岁。大多为一过性：通常18个月内机体可自动清除，高危型 HPV持续感染易引起癌变。可单一亚型或多重亚型感染：在中国HPV感染主要为16、18、52、58型。,HPV致病机制,抑制p53和Rb（抑癌基因）的表达,E2 基因的断裂缺失使E6和E7基因大量表达,持续感染高危型HPV,细胞周期调控紊乱，宫颈癌
3、变发生,致癌性HPV易感染宫颈管移行带上皮,HPV DNA基因整合到宿主细胞,宫颈癌HPV疫苗,预防性疫苗（已上市）治疗性疫苗（临床前研究）,HPV疫苗的研究历史,德国楚尔豪森（Zur Hausen）最早提出HPV与宫颈癌 关系的假设于，1983年首次从宫颈癌标本中分离出HPV 16，于1984年成功克隆出 HPV16、18基因。1981年，中国学者周健与伊恩弗雷泽合作研发出VIP技 术，为HPV疫苗开发打开了通路。2006年6月8日预防性HPV疫苗经美国FDA批准上市。,楚尔豪森,2008年获得诺贝尔生理学或医学奖,周健博士与伊恩弗雷泽,左：伊恩弗雷泽 右：周健,预防性HPV疫苗的作用机制,
4、由于HPV的多样性，在体外培养困难以及潜在的致癌性 等原因，不能采用HPV减毒疫苗或死疫苗，只能为基因 工程疫苗。预防性HPV疫苗诱导机体产生抗HPV衣壳蛋白L1和L2的 中和抗体，阻止病毒感染。,HPV疫苗接种对象和年龄,WHO推荐首要目标：912岁女孩，次要目标：1326岁女性。美国免疫实施咨询委员会推荐首要目标：1112岁女孩。,主要在年轻女性感染HPV之前使用，感染后应用无明 显疗效。,上市HPV疫苗,二价疫苗：Cervaix（GSK公司）“卉妍康”四价疫苗：Cardasil（Merck公司）“加卫苗”,目前HPV疫苗在全球160余个国家上市,Cervaix“卉妍康”,分别含有HPV1
5、6、18的L1蛋白各20g。肌肉注射，6个月内分3剂注射完毕，分别为第0、1、6 个月。,Cardasil“加卫苗”,含有HPV6、11、16、18的L1蛋白，含量分别为20、40、40、20g。肌肉注射，6个月内分3剂注射完毕，分别为第0、2、6 个月。,HPV疫苗有效期,报道显示平均3.56年 GSK、MERCK两家公司均计划在接种第三剂后随访14 年，以评估疫苗的有效保护时间。,HPV疫苗的不良反应,常见不良反应：低血压、头痛、头晕、注射部位肿痛、关节痛、视力模糊等。严重不良反应：格林巴综合征（急性多发性神经根炎）、血栓栓塞、免疫系统病变、昏迷甚至死亡。,加卫苗&卉妍康,人类乳头瘤病毒引
6、起99.7%的子宫颈癌。HPV共有120多种，当中可分为低危型或高危型HPV，低危型HPV 可导致良性湿疣，高危型HPV可通过性接触传播至子宫颈，引起子 宫颈细胞变化，最终导致癌症发生。幸好绝大部分HPV感染都会被身体自行消减，不会演变成子宫颈癌。研究发现七成的子宫颈癌是由HPV16、18导致的。而现时香港卫生署批准的两种预防子宫颈癌疫苗，能有效预防与 HPV16、18有关的子宫颈癌，资料简介如下：,香港防癌会,预防子宫颈癌疫苗咨询卡,加卫苗&卉妍康,香港防癌会,预防子宫颈癌疫苗咨询卡,预防性HPV疫苗在中国的现状,二价及四价疫苗针对HPV16、18、6、11，但亚洲及中 国患者以16、18、31、33、52、58亚型感染为主，覆盖 面不够。费用：国外3剂约400美元，香港地区约3000港币，需综 合考虑国情。,预防性和治疗性HPV疫苗原理,预防性HPV疫苗的作用机制,治疗性HPV疫苗的作用机制,治疗性HPV疫苗的分类,载体疫苗：病毒载体、细菌载体疫苗 肽类疫苗 蛋白疫苗：嵌合蛋白、融合蛋白疫苗 DNA疫苗 细胞疫苗：DC疫苗、肿瘤细胞疫苗 HPV E2疫苗：E2能够抑制E6、E7,治疗性HPV疫苗的前景,在临床前研究中获得令人鼓舞的结果，目前尚缺乏大规 模临床研究 治疗性疫苗机制复杂，可能会面临疫苗安全性、免疫系 统的问题和挑战 前景令人期待,
